كيف نربط الذكريات ببعضها البعض وننشئ ارتباطات

تعتمد الذاكرة الموحدة أيضًا على عوامل أخرى. لقد اعتمد بقائنا عبر العصور على قدرتنا على تذكر ليس فقط المعلومات الصحيحة - على سبيل المثال أسد أو ثعبان - ولكن أيضًا السياق. هل واجهنا الحيوان أثناء مواجهة مفاجئة في منطقة معزولة من السافانا الأفريقية أو كجزء من زيارة ممتعة لحديقة حيوان سان دييغو؟

ومن أجل تجنب الأنواع الأخرى من الحيوانات المفترسة في حياتنا اليومية، نحتاج أيضًا إلى ربط الذكريات بمرور الوقت: لمعرفة ما إذا كان الأمر يستحق القيام باستثمار يبدو جذابًا، من الضروري أن نأخذ في الاعتبار مصدر التوصية، على سبيل المثال عدالة الموصيين. وعدم القدرة على الربط بين الأمرين يمكن أن يؤدي إلى نتائج كارثية.

بدأ علم الأعصاب في التعامل مع كيفية ربط الدماغ للذكريات عبر المكان والزمان. حتى الآن، ركزت معظم الأبحاث على كيفية اكتساب الذكريات الفردية وتخزينها واسترجاعها. ومع ذلك، فإن معظم الذكريات لا توجد ككيانات فردية. وبدلاً من ذلك، تؤدي إحدى الذكريات إلى ذكرى أخرى، بحيث يتم إنشاء سلسلة متشابكة من الذكريات التي تساعدنا على تصور العالم من حولنا واكتساب فهم أفضل له.

لقد بدأت الآليات الأساسية التي يستخدمها الدماغ لإنتاج هذه الذكريات المرتبطة في الظهور، بعد 20 عامًا من البحث في مختبري ومختبرات أخرى. إن فهم العمليات الفسيولوجية المرتبطة بتشابك الذكريات الفردية لن يوفر فقط نظرة ثاقبة حول كيفية عمل الدماغ، ولكنه سيساعدنا أيضًا على منع مشاكل الذاكرة التي تضعف قدرتنا على إنشاء الذكريات وربطها معًا.

حادث ناجح

عندما بدأنا بحثنا حول ربط الذكريات معًا في أواخر التسعينيات، لم تكن لدينا الأدوات والمعرفة الأساسية اللازمة لمعالجة هذا الموضوع. تم اتخاذ خطوة أولى أساسية في فهم نسيج الذكريات عندما اكتشفنا مفهوم تخصيص الذاكرة، أي حقيقة أن الدماغ يستخدم قواعد محددة لتعيين أجزاء من المعلومات المكتسبة لمجموعات معينة من الخلايا العصبية (الخلايا العصبية) في مناطق الدماغ. تشارك في تكوين الذاكرة.

لعب الحظ دورًا رئيسيًا في اكتشاف تخصيص الذكريات. بدأ الأمر كله بمحادثة بيني وبين مايكل ديفيس، وهو صديق وزميل يعمل الآن في جامعة إيموري، خلال زيارة لجامعة ييل في عام 1998. شاركني ديفيس نتائج الدراسات التي قام فيها مختبره بتغيير ما يسمى بالجين CREB لتقوية الذكريات العاطفية لدى الفئران - على سبيل المثال الارتباط بين صوت معين والصدمة الكهربائية. في الماضي، أظهر مختبري، الموجود الآن في جامعة كاليفورنيا، ومختبرات أخرى، أن جين CREB ضروري لتكوين ذكريات طويلة الأمد. ويؤدي جين CREB هذا الدور عن طريق تشفير البروتين الذي يتحكم في التعبير عن الجينات الأخرى اللازمة لتكوين الذكريات. أثناء التعلم، بعض المشابك العصبية (الهياكل الخلوية التي تستخدمها الخلايا العصبية للتواصل مع بعضها البعض) يتم بناؤها أو تقويتها، حتى تتمكن من تشجيع الاتصالات بين الخلايا. يعمل بروتين CREB كمهندس جزيئي لهذه العملية. وبدون مساعدته، سيتم نسيان معظم تجاربنا.

ما أدهشني هو أن مجموعة ديفيس كانت قادرة على تحسين الذاكرة، على الرغم من أن مختبره زاد مستويات CREB في جزء صغير فقط من مجموعات الخلايا العصبية فياللوزةوهي نفس المنطقة من الدماغ الضرورية للذكريات العاطفية. وكان السؤال الذي رافقني لعدة أشهر بعد زيارتي لجامعة ييل هو: كيف حدث أن الذاكرة لم تتشكل إلا في عدد صغير من الخلايا حيث يمكنها الاستفادة من المستويات العالية من CREB؟ هل يمكن أن يكون CREB لا ينسق تكوين الذاكرة فحسب، بل يساعد أيضًا في ضمان أن الخلايا التي تحتوي على CREB من المرجح أن تشارك في تكوين الذاكرة؟ في دراستنا للـ CREB، ركزنا على دوره في مناطق معينة من الدماغ التي عرفنا أنها مرتبطة بالذاكرة: اللوزة الدماغية واللوزة الدماغية.قرن آمونوالذي يحتوي على خريطة داخلية لبيئتنا.

يتضمن العلم العثور على الأسئلة الصحيحة بقدر ما يتضمن العثور على الإجابات. ما ساعدني التحدث مع ديفيس على إدراكه هو أن علماء الأحياء العصبية يعرفون القليل جدًا، إن وجدوا، عن القواعد التي يتم من خلالها تخصيص ذاكرة معينة للخلايا العصبية في كل منطقة من مناطق الدماغ التي تعالج الذكريات وتخزنها. ولهذا السبب قررنا التحقق من المشكلة بعناية أكبر.

جاء إنجازنا الأول بعد أن قمنا بتعيين عالمة الأحياء العصبية شينا أ. جوسلين، التي كانت تدرس بروتين CREB في مختبر ديفيس. في سلسلة من التجارب على الحيوانات التي أجرتها في مختبري ثم مع زملائها في مختبرها في جامعة تورنتو، استخدمت جوسلين فيروسًا لحقن نسخ إضافية من CREB في خلايا عصبية معينة في اللوزة الدماغية للفأر. وأظهرت أن هذه الخلايا العصبية كانت أكثر عرضة بأربع مرات لتخزين الذكريات المخيفة من الخلايا العصبية المجاورة.

وفي عام 2007، وبعد ما يقرب من عقد من الجهود، نشر مختبري، بالتعاون مع مجموعة جوسلين، دليلاً على أن الذكريات العاطفية لا يتم تخصيصها عشوائيًا للخلايا العصبية في اللوزة الدماغية، ولكن الخلايا المخصصة لتخزين هذه الذكريات تحتوي على المزيد من بروتين CREB. وأظهرت تجارب أخرى أن بروتين CREB له دور مماثل في مناطق أخرى من الدماغ، بما في ذلك الحصين والقشرة الدماغية، وهي الطبقة الخارجية من الدماغ.

تشغيل وإيقاف الذكريات

ولتأكيد دور CREB في تخصيص الذاكرة، لجأنا إلى طرق مبتكرة غيرت وجه أبحاث الذاكرة في السنوات الأخيرة. تتيح هذه الأساليب المختبرية تشغيل الخلايا العصبية أو إيقافها، وفي الواقع تحفيز الذاكرة أو إسكاتها.

على سبيل المثال، قام يو تشو، الذي كان حينها في مختبري، بهندسة مجموعة صغيرة من الخلايا العصبية اللوزية للفئران وراثيًا بحيث تحتوي على مستويات أعلى من CREB، كما عبَّرت أيضًا عن بروتين آخر تم هندسته وراثيًا في مختبر إدوارد كالاواي في معهد سالك للدراسات البيولوجية. (لا هويا في كاليفورنيا). سمح لنا بروتين Callaway البارد بإسكات الخلايا العصبية CREB حسب الرغبة. عندما تم إيقاف الخلايا العصبية ذات المستويات الأعلى من CREB وبقيت الخلايا العصبية ذات المستويات المنخفضة من البروتين نشطة، تم قمع الذكريات العاطفية، وهي نتيجة توفر دليلاً على أن الخلايا العصبية ذات المستويات الأعلى من CREB من المرجح أن تشارك في عملية التمثيل الغذائي. تشكيل الذكريات.

كنا نعلم أن المستويات الأعلى من CREB يمكنها تحديد الخلايا التي تعتز بذاكرة معينة، لكننا لم نعرف كيف حدث ذلك. اكتشف روبرت مالينكا من جامعة ستانفورد وزملاؤه أن زيادة كمية الـ CREB في بعض الخلايا العصبية تجعل تنشيطها أسهل. هل يمكن أن تكون هذه الزيادة في النشاط هي سبب اختيار الخلايا العصبية ذات المستويات الأعلى من CREB لتخزين الذكريات؟

للإجابة على هذا السؤال، صمم تشو الخلايا العصبية في اللوزة الدماغية لإنتاج المزيد من بروتين CREB. وباستخدام أقطاب كهربائية دقيقة، اختبرت مدى سهولة تنشيط هذه الخلايا العصبية. وأكدت النتائج أن الخلايا العصبية المهندسة يتم تنشيطها بسهولة أكبر مقارنة بالخلايا العصبية غير المعدلة. يشير المستوى العالي من النشاط (أي زيادة فرصة استقبال ونقل الإشارات الكهربائية التي تحمل المعلومات بين الخلايا العصبية) إلى أن الخلايا أكثر تكيفًا لبدء سلسلة العمليات الأساسية لتعزيز الذاكرة.

ولاختبار الفكرة، قام تشو أيضًا بفحص الوصلات المشبكية للخلايا العصبية ذات المستويات العالية من CREB. تشير مجموعة كبيرة من الأدلة إلى أن تقوية الروابط العصبية أمر ضروري لتكوين الذكريات. وبعد أن تم تدريب الفئران على أداء مهمة تثير ذكريات عاطفية، اختبرت قوة الوصلات المتشابكة بين الخلايا العصبية في اللوزة الدماغية التي تحتوي على مستويات عالية من CREB، لمعرفة ما إذا كانت لديها اتصالات أقوى مقارنة بالخلايا التي لم يتم تصميمها هندسيًا لتحفيز الذكريات العاطفية. التعبير عن المزيد من كريب. وللقيام بذلك، قامت بتحفيز نقاط الاشتباك العصبي في هذه الخلايا بتيار كهربائي صغير وسجلت الاستجابات بمساعدة أقطاب كهربائية صغيرة تم إدخالها في الخلايا. وكما هو متوقع، فإن الخلايا العصبية في اللوزة الدماغية، التي تحتوي على مستويات أعلى من CREB، كانت لديها نقاط اشتباك عصبي أقوى من الخلايا الأخرى، وهي نتيجة تتفق مع الاقتراح القائل بأنها أكثر عرضة لتخزين الذكريات العاطفية.

في دراسة حديثة، أظهر مختبر جوسلين أنه يمكن تخزين ذكرى حدث مخيف في مجموعة محددة مسبقًا من الخلايا العصبية في اللوزة الدماغية عن طريق هندستها للتعبير عن نوع معين من القنوات الأيونية التي تزيد من مستوى نشاط الخلايا العصبية. تخلق القنوات الأيونية ثقوبًا على سطح الخلايا، والقنوات التي اختارتها جوسلين تسمح للخلايا بالعمل بسهولة أكبر. وبالمثل، أفاد مختبر عالم الأحياء العصبية ألبرت لي في مجمع أبحاث جينيليا التابع لمعهد هوارد هيوز الطبي في أشبورن بولاية فرجينيا، أن زيادة مستوى نشاط الخلايا العصبية بشكل مصطنع في منطقة معينة من الحصين، بينما كانت الحيوانات تركض حول مسار الجري، جعل الخلايا العصبية أكثر عرضة للاستجابة للموقع الذي توجد فيه الحيوانات على المسار. تتوافق هذه النتيجة مع النتائج التي توصلنا إليها والتي تفيد بأن مستوى النشاط يلعب دورًا أساسيًا في اختيار الخلايا التي ستقوم بتخزين ذاكرة معينة.

وأخيرًا، استفادت مجموعتنا، وكذلك مجموعة جوسلين، من التكنولوجيا الرائدة التي تسمى علم البصريات الوراثي، والتي تستخدم الضوء لتنشيط الخلايا العصبية أو تثبيطها. استخدمنا هذه التقنية لتنشيط خلايا عصبية محددة ذات مستويات أعلى من CREB. بدأ توماس روجرسون وبيلجي جايابراكش، اللذان كانا في مختبري في ذلك الوقت، في هندسة الخلايا العصبية في اللوزة الدماغية لإنتاج المزيد من CREB بالإضافة إلى ChR2، وهي قناة أيونية يتم تنشيطها بواسطة الضوء الأزرق. ثم أظهرنا أنه يمكن جعل الفئران تتذكر ذكرى مخيفة باستخدام الضوء لتنشيط الخلايا العصبية في اللوزة الدماغية التي تحتوي على كمية أكبر من البروتين CREB، ولكن ليس الخلايا العصبية ذات المستويات المنخفضة من البروتين، وهو دليل على أن الذاكرة كانت مخزنة في تلك الخلايا العصبية.

إجراء اتصالات

في عام 2009، طُلب مني أن أكتب ورقة بحثية حول بحثنا حول الذاكرة، وانتهزت الفرصة لتقديم أفكارنا حول إنشاء ارتباطات للذكريات مع مرور الوقت. إن قدرة CREB على تحديد الخلايا التي ستنتج ذاكرة معينة، وبعبارة أخرى تعيين الذكريات، قادتني إلى الافتراض بأن هذه العملية قد تكون خطوة أساسية في قدرتنا على ربط ذكريات منفصلة. يطلق مختبري على هذه الفرضية اسم فرضية "تخصيص السياقات". نظرًا لأن تخصيص الذاكرة يحدث في مجموعات فرعية من الخلايا العصبية التي تحتوي على مستويات أعلى من CREB ويتم تنشيطها بسهولة أكبر، فإن هذه العملية تزيد من احتمال قيام هذه الخلايا العصبية بتخزين ذاكرة إضافية. عندما يكون لدى ذاكرتين العديد من الخلايا العصبية المشتركة، فإنهما في الواقع مرتبطان معًا.

ونتيجة لذلك، فإن تنشيط هذه الخلايا العصبية أثناء استرجاع ذكرى ما يؤدي إلى استرجاع أخرى. كانت النقطة الأساسية في هذه الفكرة هي توقع أن ذاكرتين تشكلتا في وقت قريب، وكلاهما في نفس اليوم، من المرجح أن تكونا مرتبطتين ببعضهما البعض أكثر مما لو كانت مفصولة بفترات زمنية أطول. وعندما تكون الفترات الزمنية أطول بكثير من يوم واحد، فإن الذاكرة الثانية لم تعد تتأثر بزيادة مستوى النشاط الذي تسببه الذاكرة الأولى، وبالتالي يتم دمجها في مجموعة مختلفة من الخلايا العصبية. إن الحد الزمني لإجراء اتصالات بين الذكريات أمر منطقي لأن هناك فرصة أكبر لوجود اتصال بين الأحداث التي تحدث خلال فترة يوم واحد مقارنة بين الأحداث التي تحدث خلال فترة أسبوع، على سبيل المثال.

لقد شكلت كتابة المقال وتوضيح هذه الأفكار تحديًا أكبر بالنسبة لي لمحاولة اختبارها. إن فرضية تخصيص السياق بسيطة للغاية، ولكن لم يكن من الواضح على الإطلاق كيفية اختبار صحتها. كان علي أن أنتظر الوقت المناسب. تغير هذا الوضع عندما انضم دينيس ج. كاي وجاستن شوبي، وكلاهما كانا يعملان في مختبري، إلى البحث. فكر كاي بفكرة ذكية. وبالتعاون مع شواب، قامت بتعريض الفئران لخليتين خلال نفس اليوم خلال فترة خمس ساعات، على أمل أن يتم ربط الذكريات من الخليتين معًا. ثم قامت بصدمهم بالكهرباء الخفيفة في القدم في الزنزانة الأخرى. وكما هو متوقع، عندما وضعت الفئران في الغرفة التي تلقت فيها الصدمة الكهربائية، تجمدت، ربما لأنهم تذكروا المكان الذي تلقوا فيه الصدمة الكهربائية. تتجمد الفئران كرد فعل طبيعي للخوف، لأن معظم الحيوانات المفترسة ماهرة في اكتشاف الفريسة عندما تتحرك.

كان التنبؤ الرئيسي لفرضيتنا هو أن الذكريات المنفصلة التي تتشكل على فترات زمنية متقاربة يتم تخزينها في نفس منطقة الدماغ في مجموعات متداخلة من الخلايا العصبية.

تم الحصول على النتيجة المهمة عندما وضع كاي وشواب الفئران في الغرفة المحايدة. وافترضنا أنه إذا ارتبطت الذكريات من الخليتين ببعضها البعض، فإن الفئران الموجودة في الفضاء المحايد ستتذكر الصدمة الكهربائية في الخلية الأخرى وبالتالي تتجمد تحسبا، وهذا ما حدث بالفعل. وافترضنا أيضًا أن احتمال ربط الذكريات سينخفض ​​إذا تم فصلها بسبعة أيام. وفي الواقع، فإن إعادة تعريض الحيوانات للغرفة المحايدة بعد فترة زمنية أطول لم تذكرها بغرفة الصدمات الكهربائية ولم تتجمد. بشكل عام، عندما كانت الفترات الزمنية أطول بكثير من يوم واحد، لم تكن الذكريات مرتبطة ببعضها البعض.

كانت هذه النتائج السلوكية مثيرة، لكنها لم تختبر التنبؤ الرئيسي للفرضية، وهو أن الذكريات المنفصلة التي تشكلت في فترات زمنية متقاربة يتم تخزينها في نفس منطقة الدماغ في مجموعة متداخلة من الخلايا العصبية. ويربط هذا التداخل الجسدي بين ذاكرتين، بحيث أن تذكر إحداهما يستدعي الأخرى أيضًا.

رؤية الذكريات

لاختبار فرضية تخصيص السياق حقًا، من الضروري رؤية الذكريات في الدماغ أثناء تشكلها. هناك بالفعل طرق لتصوير الخلايا العصبية في الفئران الحية، ولكنها جميعها تنطوي على تثبيت رأس الفأر أمام مجهر كبير، وهو ما لا يسمح بإجراء التجارب السلوكية اللازمة لاختبار الفرضية.

إنه لأمر مدهش بالنسبة لي عدد المرات التي تم فيها تطوير الطريقة الصحيحة خلال مسيرتي المهنية عندما كنا في أمس الحاجة إليها. صادفني محاضرة في جامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس، ألقاها مارك شنيتزر من جامعة ستانفورد، الذي وصف مجهرًا صغيرًا ابتكره مختبره للتو، ويمكن من خلاله ملاحظة نشاط الخلايا العصبية في الفئران التي تتحرك بحرية. ويمكن ارتداء هذا المجهر، الذي يزن من 2 إلى 3 جرامات، مثل القبعة على رأس الحيوان. هذا الجهاز هو ما نحتاجه لتتبع الخلايا العصبية التي يتم تنشيطها بواسطة ذاكرة معينة. لقد سمح لنا بتحديد ما إذا كانت نفس الخلايا العصبية قد تم تنشيطها بعد عدة ساعات أثناء تكوين ذاكرة أخرى، وهو التنبؤ الرئيسي لفرضية تخصيص السياق.

لقد كنا متحمسين جدًا لهذا الاختراع الرائع لدرجة أننا قررنا بناء نسختنا الخاصة من المجهر. لقد تعاونا مع مختبري بيمان جولشاني وبلجيت كيك، وكلاهما في جامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس (UCLA)، وقمنا معًا بتعيين زميل ما بعد الدكتوراه الموهوب، دانييل أهاروني، الذي طور ما أطلقنا عليه اسم المنظار المصغر لجامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس. وكما هو الحال مع مجاهر شنيتزر، كانت مجاهرنا الصغيرة مجهزة بعدسات يمكن زرعها بجوار خلايا الدماغ التي أردنا تتبعها. ويتم تركيب الجهاز على قاعدة متصلة بجمجمة الحيوان، ويعمل على تثبيتها أثناء مهام التدريب واختبار الذاكرة. وكما استعرنا طرقًا من باحثين آخرين، كنا سعداء بمشاركة طرقنا. نحن من المؤيدين المتحمسين لحركة المصادر المفتوحة في العلوم، كما أن برامجنا وبرامجنا الخاصة بمنظار UCLA الصغير متاحة لمجموعات أخرى حول العالم.

ولملاحظة نشاط الخلايا العصبية من خلال المنظار المصغر، استخدمت كاي وزميلها تريستان شومان طريقة تصوير تقوم بهندسة الخلايا العصبية وراثيا في الحيوان بحيث تصبح في حالة تأهب عندما ترتفع مستويات الكالسيوم في الخلية. ويشار إلى هذه الطريقة باسم تصوير الكالسيوم المشفر وراثيا. قررنا التركيز على منطقة CA1 في الحصين بسبب دورها في التعلم وذاكرة المكان، مثل الخلايا التي استخدمناها في تجاربنا السلوكية. تم وضع الفئران التي ترتدي قبعات المنظار الصغير في كلتا الخليتين. أردنا أن نعرف ما إذا كانت الفترات الزمنية بين التعرض للخلايا المختلفة تؤثر على اختيار الخلايا العصبية التي يتم تنشيطها.

النتائج فاقت توقعاتنا! في الواقع، أظهر المنظار المصغر والتجارب السلوكية أنه عندما ربطت الفئران ذكريات الخليتين، فإن العديد من الخلايا العصبية في CA1 التي تم تنشيطها عندما كانت الحيوانات في الخلية الأولى تم تنشيطها أيضًا عندما كانت في الخلية الثانية. إذا كان الفاصل الزمني بين الزيارات حوالي خمس ساعات، شكلت الفئران ذاكرتين مع كمية مماثلة من الخلايا العصبية. ولكن عندما زادت الفترة الزمنية إلى سبعة أيام، اختفى نمط النشاط المتداخل.

لقد سررنا جدًا بهذه النتيجة لأنها أكدت فرضية أساسية لفرضية تخصيص السياق: ترتبط الذكريات معًا عندما يتم تخزينها في مجموعات متداخلة من الخلايا العصبية. إذا قمت بإعادة تنشيط مجموعة الخلايا العصبية لإحدى الذاكرتين، فسيؤدي ذلك أيضًا إلى تنشيط المجموعة الأخرى وتسهيل استدعاء الذاكرة الثانية.

وضع علامات على الذكريات

وللتحقق بشكل أكبر من نتائج المجهر، لجأ كاي إلى طريقة أخرى طورها عالم الأحياء العصبية مارك مايفورد، الذي يعمل الآن في جامعة كاليفورنيا، سان دييغو. تم استخدام طريقة مايفورد، المعروفة باسم نظام TetTag (اختصار لوضع علامات التتراسيكلين)، في هذه التجربة. عندما تتشكل الذاكرة أثناء زيارة فأر معدل وراثيا للخلية، يقوم نظام TetTag بتحديد الخلايا العصبية النشطة بعلامة فلورسنت تظل سليمة لأسابيع.

في تشريح الحيوانات بعد الوفاة، من الممكن مقارنة الخلايا العصبية التي تم تنشيطها مؤخرًا، والتي تتميز بالجينات التي تم التعبير عنها مباشرة بعد تكوين الذاكرة، وبين الخلايا العصبية التي تتميز بالوسم طويل المدى. لا تحدد هذه الحركة الخلايا العصبية التي يتم تنشيطها بواسطة حدث واحد فحسب، بل تحدد أيضًا الخلايا العصبية التي يتم تنشيطها بواسطة حدثين: عندما يتوهج كلا النوعين من التسميات.

باستخدام نفس الإعداد التجريبي كما كان من قبل، أظهرت كاي ومجموعتها أنه خلال فترة قصيرة مدتها خمس ساعات، كان التداخل بين الخلايا العصبية التي تشفر كل من الذكريات المزدوجة أكبر بكثير مما كان متوقعا عن طريق الصدفة. وفي فترة السبعة أيام، لم يرتفع التداخل بين التجربتين عن مستوى الصدفة.

قدمت التجارب الإضافية التي أجرتها مجموعة جوسلين بيترونوتو دليلًا إضافيًا على صحة فرضية تخصيص الذاكرة لدينا. لم تقم مجموعتها بإجراء نسخة مختلفة من تجربة وضع العلامات على الخلايا العصبية فحسب، بل اكتشف العلماء أيضًا أدلة سلوكية مستقلة لربط الذكريات. افترض باحثو تورونتو أنه إذا كان هناك تداخل بين مجموعات الخلايا العصبية التي ترمز لذكريتين، فإن الزيادة في مستوى CREB الناتجة عن الذاكرة الأولى ستؤدي أيضًا إلى تقوية الذاكرة الثانية. لكن بدلًا من تعريض الفئران لمواقع مختلفة، كما في دراستنا، قامت مجموعة جوسلين بتدريب الحيوانات على التعرف على صوتين مختلفين من بعضهما البعض. التدريب على التعرف على الصوت الأول يقوي ذاكرة الصوت الثاني إذا حدث كلا التدريبين في غضون ست ساعات، ولكن ليس بعد ستة إلى 24 ساعة.

ومؤخرًا، قام كارو إينوكوتشي وزملاؤه في جامعة توياما في اليابان بتطوير البحث خطوة أخرى إلى الأمام. استخدموا علم البصريات الوراثي لإسكات مجموعة الخلايا التي كانت مشتركة بين ذاكرتين عاطفيتين مختلفتين وتركوا الخلايا الأخرى سليمة، بما في ذلك الخلايا التي كانت فريدة لكل من الذاكرتين. وأظهر الباحثون أنه من خلال إسكات الخلايا المشتركة، تمكنوا من إتلاف الرابط بين الذاكرتين دون التأثير على القدرة على تذكر كل ذكرى على حدة. قدمت هذه التجربة الرائعة دليلا مباشرا على أن الخلايا العصبية المشتركة بين الذاكرتين ضرورية للربط بينهما. كما أدى ذلك إلى زيادة عدد المختبرات التي تقدم أدلة مستقلة لفرضيتنا الخاصة بتخصيص الذاكرة الصغيرة.

تحسين الذاكرة في الشيخوخة

وفي هذه المرحلة قررنا فحص الرابط بين الذكريات لدى الفئران الأكبر سنا. بالمقارنة مع الفئران الصغيرة، فإن الفئران الكبيرة في السن لديها مستويات أقل من CREB في الدماغ، بما في ذلك الخلايا العصبية في منطقة CA1 في الحصين، وبالتالي مستوى أقل من النشاط. ولذلك، اعتقدنا أن الفئران المسنة ستواجه صعوبات في ربط الذكريات. وكررت كاي وزملاؤها العديد من التجارب نفسها، ولكن هذه المرة على الحيوانات القديمة. النتائج فاجأتنا. يعرف العلماء ذوو الخبرة أن الفرضيات ليست سوى أدوات. ولا نتوقع أن تكون صحيحة بالضرورة. تساعدنا حالات الفشل الحتمية على إعادة تشكيل أفكارنا على طول الطريق. لكن هذه المرة تبين أن تفسيرنا صحيح.

ما زلت أتذكر كيف اقتحم كاي مكتبي وهو يعاني من ضيق في التنفس. أخبرتني أن الفئران الأكبر سنا، رغم أنها تذكرت كل خلية على حدة، واجهت صعوبة في ربط الذكريات، حتى عندما تعرضت لها لمدة خمس ساعات، وهي فترة زمنية لم تسبب أي صعوبة للفئران الأصغر سنا. بالمقارنة مع الفئران الشابة، كشفت الصور المصغرة للحيوانات الأكبر سنا عن عدم وجود تداخل بين الذكريات المخزنة.

إن فهم كيفية تشابك الذكريات قد يساعد في تطوير علاجات لمشاكل الذاكرة التي تميز العديد من الأمراض النفسية.

كنا متحمسين ولكن أيضًا متشككين، لذلك قمنا بتكرار التجارب على الفور. وفي المرة الثانية، كانت النتائج أكثر إقناعا. لم تتمكن الخلايا العصبية في الفئران المسنة ذات مستويات CREB المنخفضة من ربط الذكريات بسهولة مثل الفئران الصغيرة.

شجعتنا النتائج على توسيع نطاق بحثنا. هل يمكننا زيادة مستوى نشاط مجموعة فرعية من الخلايا العصبية في CA1 بشكل مصطنع تمامًا كما تستكشف الفئران الأكبر سنًا كلا الخليتين، وبالتالي التأكد من أن بعض الخلايا العصبية CA1 التي تم تنشيطها في خلية واحدة سيتم تنشيطها أيضًا عندما تتحرك الحيوانات في الخلية الأخرى ؟

ولتحقيق ذلك، استفدنا من طريقة متقدمة تُعرف باسم DREADD والتي تتضمن الهندسة الوراثية للمستقبلات الموجودة على سطح الخلية، وتسمح بالتحكم في مستوى نشاط الخلية. يتيح لنا تنشيط مستقبلات DREADD تنشيط نفس المجموعة الفرعية من الخلايا العصبية CA1 بينما تستكشف الحيوانات الخليتين، وبالتالي ربط ذكريات المركبين.

ويجب أن أعترف بأن فكرة هذه التجربة تبدو بعيدة المنال. هناك أسباب عديدة وراء فشلها. أولاً، تتضمن ذكريات الأماكن تنشيط ملايين الخلايا العصبية المنتشرة عبر عدد كبير من مناطق الدماغ المترابطة، وليس فقط في منطقة CA1. يمكن أن يؤثر التقدم في السن على ربط الذاكرة في معظم هذه المناطق، إن لم يكن كلها. وبالتالي، حتى لو نجحنا في زيادة مستوى نشاط مجموعة فرعية من الخلايا العصبية في CA1، فقد لا تكون الخلايا الصحيحة. علاوة على ذلك، قد لا نكون قادرين على تحفيز المستوى الصحيح من النشاط.

لكن التجربة كانت ناجحة. إن مفتاح نجاح مثل هذه التجارب ذات فرص النجاح المنخفضة هو الموازنة بين استثمار الوقت والمال مع العائد المحتمل. ومع ذلك، في هذه الحالة أستطيع أن أقول بثقة أن الحظ كان إلى جانبنا. من خلال إعادة إنتاج الزيادة في مستوى النشاط في مجموعة فرعية محددة من الخلايا العصبية في CA1 لدى الفئران في منتصف العمر، تمكنا من تعيين ذاكرتين للعديد من الخلايا نفسها في CA1 وبالتالي استعادة القدرة على ربط الذكريات في CAXNUMX. الفئران الأكبر سنا.

كما أظهرت الدراسات التي أجريت في مختبرات أخرى على كل من القوارض والبشر كيف يمكن نسج ذاكرة في أخرى. أظهر عالم الأحياء العصبية هوارد إيشنباوم من جامعة بوسطن أن الفئران قادرة على ربط الذكريات التي لها محتوى مشترك. وقد أظهرت عالمة الأحياء العصبية أليسون بريستون من جامعة تكساس في أوستن وزملاؤها أنه عندما يكون للذكريات محتوى مشترك، فإن الناس يربطونها بسهولة أكبر. إن تذكر أحدهما سيؤدي على الأرجح إلى تذكر الآخر.

بدأت الأدوات المتنامية المتاحة لنا لقياس النشاط العصبي والتحكم فيه في كشف الآليات التي تستخدمها أدمغتنا لتنظيم المعلومات. تحاول مجموعتنا الآن توسيع هذا البحث بطرق جديدة. بالتعاون مع عالمة الأحياء العصبية الحسابية بينيوتا فيورزي، من معهد البيولوجيا الجزيئية والتكنولوجيا الحيوية في معهد هيلاس للأبحاث والتكنولوجيا في اليونان، نعمل على تطوير محاكاة حاسوبية لكيفية ارتباط الذكريات ببعضها البعض. نحن نحاول أيضًا فك رموز الآليات التي تتحكم في الفترات الزمنية اللازمة لتمكين ربط الذكريات في هياكل الدماغ المختلفة.

حتى الآن، العديد من التجارب واسعة النطاق التي أجريت في مختبرات مختلفة توفر دعما قويا لفرضية تخصيص الذاكرة. نأمل أن يساعدنا فهم كيفية تشابك الذكريات في تطوير علاجات لمشاكل الذاكرة الشائعة في مجموعة متنوعة من الحالات النفسية، بدءًا من التدهور المعرفي المرتبط بالعمر والفصام، إلى الاكتئاب والمرض ثنائي القطب. وبصرف النظر عن الآثار السريرية، فإن الدراسات التي وصفناها تعكس حقبة جديدة ومثيرة في أبحاث الذاكرة، حيث لم تعد التجارب التي نجريها مقيدة بالطرق المتاحة لنا ولكن بقوة خيالنا.