دواء - الزهايمر : تأخير تراجع الشاشة

قد يكون التدخل قبل ظهور الأعراض هو المفتاح لوقف السبب الرئيسي للهذيان أو إبطائه

بقلم غاري ستيكس

في هذا الكتاب مائة عام من الوحدة تحفة فنية سحرية واقعية للمؤلف الكولومبي غابرييل جارسيا ماركيز، يأخذ المؤلف القارئ إلى قرية الغابة الأسطورية كوندو، حيث يعاني السكان، في أحد أكثر المشاهد المقتبسة، من مرض يفقدهم ذاكرتهم تمامًا . ويمحو المرض "أسماء الأشياء ومعناها وأخيرا هوية الأشخاص". وتستمر الأعراض حتى يصل غجري مسافر ومعه مشروب "ذو لون ناعم" يعيد حياتهم.

في مدينة ميديلين في كولومبيا، كنوع من المعادل الواقعي لماكوندو، ربما سيحصل عدة مئات من سكان المدينة والمناطق المحيطة بها على فرصة للمساعدة في البحث عن نسخة فعلية من جرعة الغجر. في ميديلين ومناطق زراعة البن المحيطة بها تعيش أكبر مجموعة من الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر الوراثي. يصاب النساء والرجال من 25 عائلة ممتدة، يبلغ عدد أفرادها 5,000 فرد، بمرض الزهايمر في بداية ظهوره، عادة قبل سن الخمسين، إذا كانوا يحملون نسخة معيبة من جين معين.

يمثل مرض الزهايمر المبكر، والذي يتم وراثته كصفة وراثية سائدة من أحد الوالدين، أقل من 27% من 2006 مليون حالة مرض الزهايمر المسجلة في جميع أنحاء العالم في عام 65، ولكن يبدو أن التغيرات المميزة في الدماغ هي نفس تلك التي تحدث في الدماغ. وهو المرض الأكثر شيوعاً، والذي لا تظهر أعراضه إلا بعد سن XNUMX عاماً.

وقد جذبت القدرة على توقع ظهور المرض في عائلات من ميديلين انتباه العلماء وشركات الأدوية، الذين يدرسون إمكانية اختبار الأدوية من خلال إعطائها للمرضى قبل أن تظهر عليهم العلامات الأولى للمرض.

في السنوات الأخيرة، فشلت العديد من الأدوية المحتملة لعلاج مرض الزهايمر الخفيف إلى المتوسط، لذلك توصل الباحثون إلى استنتاج مفاده أن أمراض المرض - تراكم البروتينات التالفة وفقدان الخلايا أو الدوائر في الدماغ - تبدأ قبل وقت طويل من اكتشاف ضعف الذاكرة. وبعد هذا الفهم الذي أكدته التقنيات الجديدة التي تكتشف المرض قبل سنوات من ظهور أول أعراضه، اتفق الجميع على ضرورة البدء بالعلاج حتى في السنوات التي يتقدم فيها المرض دون أي علامات خارجية، عندما تكون ذاكرة المريض ساكنة. طبيعي تماما.

ولذلك، فإن جزءًا كبيرًا من أبحاث مرض الزهايمر مخصص حاليًا لوقف المرض قبل ظهور الأعراض - ليس فقط من خلال الأدوية، ولكن أيضًا من خلال نمط الحياة الصحيح، والذي سيكون أكثر أمانًا وأرخص من تعاطي المخدرات لمدة 10 إلى 20 عامًا.

بدايه مبكره

تعد عائلات مرضى الزهايمر الكولومبيين في طليعة أبحاث الوقاية. فرانسيسكو لوبيرا - طبيب الأعصاب الذي التقى بهذه العائلات لأول مرة منذ 28 عامًا، والتي اكتشف لاحقًا أنها حاملة لطفرة بايسا (paisa هو لقب لسكان المنطقة) - اتصل بمئات أفراد العائلات الذين لم يصابوا بالمرض بعد اختبار استعدادهم للمشاركة في تجربة الأدوية التي من شأنها القضاء على أو وقف تراكم شظايا البروتين السامة من نوع الببتيدات أميلويد بيتا، التي تلحق الضرر بخلايا الدماغ أثناء المرض. يقول لوبيرا: "إن المعرفة التي ستساهم بها هذه العائلات قد تلقي الكثير من الضوء على علاج مرض الزهايمر والوقاية منه في بدايته المبكرة والمتأخرة".

وكجزء من جهد مكثف يسمى "مبادرة الوقاية من مرض الزهايمر" (API)، من المقرر أن تبدأ تجربة في عام 2011 مع أفراد من الأسر يحملون الطفرة: سيبدأ الأشخاص الأصحاء الذين تبلغ أعمارهم حوالي 40 عامًا في تلقي العلاج المضاد للأميلويد (أ). الدواء أو اللقاح) الذي ثبت بالفعل أنه آمن بين مرضى الزهايمر. والهدف من ذلك هو إرسال سيكلوترون - معجل جسيمات صغير - إلى المنطقة التي ستستخدمها العديد من المستشفيات في ميديلين لإعداد أدوات التتبع الإشعاعية لاختبارات التصوير التي ستكشف ما إذا كان الدواء يمنع تراكم الأميلويد.

وستفحص التجربة ما إذا كان توفير العلاج لحاملي الجين المعيب قبل سبع سنوات من متوسط ​​العمر الذي يتم فيه تشخيص مرضهم يمكن أن يؤخر أو يوقف المسار الصامت والحاسم للمرض. بالإضافة إلى فحص علاجات محددة، يريد مخططو تجربة كولومبيا معرفة ما إذا كان تتبع المؤشرات الحيوية الخاصة بمرض الزهايمر سيجعل من الممكن معرفة ما إذا كان العلاج التجريبي مفيدًا أم لا. (العلامة البيولوجية هي مؤشر قابل للقياس، مثل تركيز بروتين معين، يتغير مع تطور المرض أو تراجعه). إن وجود مجموعة موثوقة من هذه العلامات سوف يسمح للباحثين في مجال الأدوية والأطباء المعالجين بتقييم مدى نجاح العلاج. العلاج سريع إلى حد ما، ولن تكون هناك حاجة لانتظار ظهور الأعراض المرئية. وتخطط API لإجراء سلسلة مماثلة من التجارب في الولايات المتحدة بين مجموعة من حاملي نسختين من الجين المتحور، APOE4. يزيد هذا الجين من احتمالية الإصابة بمرض الزهايمر، لكنه لا يتنبأ على وجه اليقين بأن المرض سيتفشى بالفعل.

إذا نجح API، فسوف يمهد الطريق للعديد من تجارب الوقاية من مرض الزهايمر بناءً على المؤشرات الحيوية. إن إثبات أن الدواء يمنع المرض يستغرق وقتا أطول بكثير ويكلف أموالا أكثر بكثير من إثبات أنه يشفي المرضى بالفعل. تقول ماريا كاريو، مديرة العلاقات العلمية والطبية في جمعية الزهايمر: "لن تستثمر شركة الأدوية في تجربة وقائية طويلة الأمد لمادة غير مثبتة قد يتبين أنها غير فعالة".

ومع وجود مجموعة من المؤشرات الحيوية في متناول اليد، يمكن لشركة الأدوية اختبار ما إذا كان الدواء يغير مستويات الأميلويد أو أي مؤشر حيوي آخر، تمامًا كما يختبر الأطباء مستويات الكوليسترول كمقياس لتأثير الستاتين في الوقاية من أمراض القلب. "يجب علينا تعزيز العلاج قبل ظهور الأعراض. يقول إريك إم ريمان، مدير معهد بانر لمرض الزهايمر في فينيكس، والذي بدأ مبادرة API مع زميله بيير إن تاريوت: "بخلاف ذلك، قد نخسر جيلًا كاملاً".

تطرح التجارب السريرية لاختبار الوقاية من المرض العديد من الصعوبات: فمن الصعب الموازنة بين الآثار الجانبية الحتمية للدواء والفائدة المحتملة لشخص لم تظهر عليه الأعراض بعد. علاوة على ذلك، لا يستطيع أحد أن يتنبأ بما إذا كان الدواء المفيد في المراحل المبكرة من مرض الزهايمر سوف يفيد أيضاً الأشخاص الذين ليس لديهم الطفرة المحددة التي تسبب البداية المبكرة للمرض. ولكن الحاجة الملحة لإيجاد علاجات جديدة ــ وإغراء الدواء الذي يدر مليارات الدولارات ــ كانت الدافع وراء تطوير استراتيجيات الوقاية. وفي يناير 2010، عُقد اجتماع API في الولايات المتحدة الأمريكية، وحضره 19 ممثلًا عن شركات الأدوية والتكنولوجيا الحيوية من الولايات المتحدة الأمريكية وأوروبا. ودارت المناقشة حول إمكانية إنشاء تحالف غير تنافسي بين الأوساط الأكاديمية والصناعة، والذي يتكون من التعاون في الدراسات السريرية والنقل الحر للنتائج التجريبية.

هناك علاجات لمرض الزهايمر، لكنها لا تبطئ تطور المرض بشكل كبير. إن العلاج الذي سيحدث تغييراً حقيقياً في المرض سيكون مطلوباً بشدة. ويتوقع الإحصائيون أنه بحلول منتصف هذا القرن ستزداد حالات الإصابة بمرض الزهايمر في العالم أربعة أضعاف وسيصل عدد المرضى بالمرض إلى 107 ملايين. فالعلاج الذي يؤخر ظهور المرض، ولو لمدة خمس سنوات، من شأنه أن يخفض عدد الوفيات الناجمة عنه إلى النصف.

داخل رأسك

حتى ما يقرب من خمس سنوات مضت، كانت تجربة الوقاية من مرض الزهايمر بناءً على العلامات البيولوجية مقبولة باعتبارها خيالًا محضًا. ولكن بفضل طرق التصوير والتقنيات الأخرى اليوم، أصبح من الممكن تتبع العلامات البيولوجية والكشف عن طبيعة عملية المرض. منذ عام 2004، تعمل "مبادرة التصوير العصبي لمرض الزهايمر" (ADNI) في الولايات المتحدة، حيث تتعاون شركات الأدوية والأكاديميون والمعاهد الوطنية للصحة (NIH). ما بدأ كتطور لطرق تحسين تقييم فعالية الأدوية بين الأشخاص الذين أصيبوا بالمرض بالفعل، سرعان ما توسع ليشمل فحص الأحداث خلال الفترة التي سبقت التشخيص الفعلي.

جاء أحد التقارير المثيرة للاهتمام عن التقدم المحرز في هذا المجال في 21 يناير 2010: وصف كليفورد ر. جاك، رئيس مجموعة ADNI التي تبحث في المؤشرات الحيوية التي يمكن مراقبتها باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI)، نموذجًا محتملاً لمسار المرض ونتائجه. وربطها بالمؤشرات الحيوية التي ظهرت لديهم القدرة على تتبع هذه الحالة المرضية. قدم جاك عمله، والذي ظهر أيضًا في مجلة تقنية، في ندوة عبر الإنترنت لـ Alzforum أمام أكثر من 100 مشارك، بما في ذلك العديد من الباحثين الرائدين في هذا المجال. تعد الندوة، التي كان أحد مؤسسيها جون كينوشيتا، المحرر السابق في مجلة ساينتفيك أمريكان، مكانًا لتبادل الأفكار، ومستودعًا للمعلومات البحثية، ومصدرًا للمقالات المتعمقة حول أبحاث مرض الزهايمر.

وفي الندوة، أشار جاك إلى أن قياسات العلامات البيولوجية تشير إلى أن العملية تبدأ قبل سنوات من ظهور الأعراض التي يتم من خلالها تشخيص المرض. خلال هذه الفترة الزمنية (تقدر بنحو 5 إلى 20 سنة)، يبدأ نوع معين من الببتيد الأميلويد بالتراكم خارج خلايا الدماغ، ويؤدي إلى إتلاف المشابك العصبية، وهي نقاط الالتقاء بين الخلايا العصبية. يرتبط جزيء التتبع المشع، مثل PIB (مركب التصوير بيتسبرغ-B)، بالأميلويد الموجود في دماغ الشخص المعني، ومن ثم يمكن اكتشاف موقعه في الصور باستخدام التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني، PET. وبهذا الأسلوب أصبح من الواضح أن عملية التراكم تتباطأ قبل ظهور الأعراض المميزة.

ثم، قبل التشخيص أيضًا، تم فصل مجموعة من البروتينات تسمى تاو، والتي تساعد في حالتها الطبيعية على توفير الدعم الهيكلي للخلايا العصبية، من الهياكل العظمية للخلية. تتشابك البروتينات وتتكتل وتسبب الفوضى داخل الخلايا. يتم الكشف عن عقيدات تاو عن طريق اختبار عينة من السائل الشوكي. يمكن لهذا الاختبار أيضًا الكشف عن انخفاض مستويات أميلويد بيتا، والذي يحدث عندما تترك الببتيدات السائل وتشكل لويحات في الدماغ. عندما تجد انخفاضًا في مستويات أميلويد بيتا وزيادة في تاو في السائل النخاعي، فهذا يعني على الأرجح أن عملية المرض قد بدأت بالفعل.

ما بين سنة إلى أربع سنوات قبل تشخيص المرض، تبدأ مرحلة تسمى "الضعف الإدراكي المعتدل". تتراوح الأعراض التي تميز هذه المرحلة من نوبات فقدان الذاكرة إلى ضعف اتخاذ القرار. قد يكون الضعف الإدراكي الخفيف نتيجة لأسباب أخرى، وليس مرض الزهايمر. على أية حال، يعاني المرضى الذين يتقدمون نحو الخرف الناتج عن مرض الزهايمر من ضعف إدراكي معتدل عندما تتلف الخلايا العصبية في مناطق معينة من الدماغ أو تموت - وتتسارع العملية بمرور الوقت. (إذا كانت مشاكل الذاكرة هي العرض الرئيسي، فعادةً ما يتقدم المريض نحو مرض الزهايمر). ومن الممكن في هذه المرحلة المتابعة بطريقة تصوير تسمى التصوير بالرنين المغناطيسي الحجمي، والتي تقيس معدل انكماش الدماغ بسبب موت الخلايا العصبية. . سلسلة الأحداث، بما في ذلك تراكم الأميلويد المبكر، تعطل عملية التمثيل الغذائي للخلية. يمكن المراقبة في هذه المرحلة باستخدام اختبار PET خاص - فلوروديوكسي جلوكوز-PET (FDG-PET) - الذي يقيم الحالة الأيضية للخلايا العصبية.

هل تتحسن حالة المريض؟

إن استناد التجارب السريرية لاختبار الوقاية من المرض على العلامات البيولوجية يشكل تحديات صعبة لكل من شركات الأدوية والمشرعين ويشكل عائقًا أمام اختراق API وجهود الوقاية الأخرى. من أجل الموافقة على استخدام دواء لمرض الزهايمر، سيكون من الضروري إظهار أن الفائدة المعرفية التي يجلبها للمريض (في الذاكرة أو اللغة أو مقياس مماثل) أكبر من فائدة الدواء الوهمي (الدواء الوهمي).

إذا تم اتباع علامة بيولوجية في دراسة وقائية وليس الأعراض، فيجب على الباحثين التأكد من أن القياسات تظهر احتمالات إصابة الشخص بالجنون. على سبيل المثال، لا يزال الباحثون لا يعرفون ما إذا كان تغيير مستويات أميلويد بيتا سوف يمنع الخرف في نهاية المطاف، على الرغم من وجود مجموعة كبيرة من الأدلة التي تظهر أن أميلويد بيتا يساهم في تطور المرض.

في الواقع، في تجربة مبكرة لعلاج الأميلويد، انخفضت مستويات الببتيد لدى بعض المرضى، ولكن لم تكن هناك أي علامة تقريبًا على تحسن في الإدراك. يقول راسل كاتز، مدير وحدة منتجات الأعصاب في إدارة الغذاء والدواء الأمريكية: "نحن قلقون من أنه قد يكون لدينا دواء يؤثر على العلامة كما نتوقع، لكنه لا يؤثر على الصورة السريرية للمرضى". "وبعبارة أخرى، يستمر مرضهم في التطور، ولا يوجد تحسن في حالتهم". يقول كاتز إنه من أجل دمج المؤشرات الحيوية في التجارب السريرية، من الأفضل أولاً إظهار أن خفض مستوى الأميلويد أو أي مؤشر حيوي آخر مفيد للأشخاص الذين يعانون من ضعف إدراكي معتدل أو الذين تم تشخيص إصابتهم بمرض الزهايمر، وبعد ذلك فقط حاول استخدامه المؤشرات الحيوية لعلاج الأشخاص الذين ليس لديهم أعراض. يقول كاتز: "إن أفضل طريقة للوصول إلى الهدف، في رأيي، هي البدء بالمرضى الذين لديهم أعراض، وربما المرضى في المراحل المبكرة جدًا، ثم العمل بشكل عكسي".

لكن الباحثين الذين يجرون تجارب الوقاية في جامعة كولومبيا يقولون بثقة إنهم قادرون بالفعل على اكتشاف التغيرات الطفيفة في الذاكرة باستخدام المؤشرات الحيوية، ويمكن لكاتز الاسترخاء. يستشهد ريمان بعمل مجموعته الذي يقترح طريقة أخرى لتهدئة مخاوف المشرعين. وفي الاختبارات النفسية التي أجريت في نفس الدراسة، أظهر حاملو النسخة الجينيةAPOE4 انخفاض طفيف في تصنيف الذاكرة قبل سنوات عديدة من ظهور أي عجز إدراكي. يقول ريمان إن مثل هذا المستوى من الحساسية يعني أن الجمع بين الاختبار المعرفي وقياس العلامة البيولوجية في تجربة وقائية قد يكون كافيًا للإشارة إلى ما إذا كان الانخفاض في مستويات الأميلويد يشير إلى فرصة أفضل لعدم الوصول إلى الخرف. في الوقت الحالي، لا يزال كاتس غير مقتنع: "ما هو الدليل على أن هؤلاء المرضى، على الرغم من حالتهم المعرفية السيئة، سيستمرون بالفعل ويصابون بمرض الزهايمر؟" هو يقول.

تقوم العديد من الشركات بالفعل بالتحقيق في استخدام المؤشرات الحيوية. تأخذ شركة بريستول مايرز سكويب عينات من السائل النخاعي للمرضى الذين يعانون من ضعف إدراكي طفيف لمحاولة التنبؤ بمن سيصاب بمرض الزهايمر. أولئك الذين وجد أن لديهم مستوى منخفض من أميلويد بيتا ومستوى مرتفع من تاو سيكونون مناسبين للمشاركة في تجربة دواء يمنع إنزيم جاما سيكريتيز، الذي يشارك في إنتاج ببتيد أميلويد بيتا. يقول فلاد كوريك، المدير الطبي لقسم الأبحاث السريرية العالمية في جامعة بريستول مايرز سكويب: "إذا لم يكن لديك العلامة الحيوية المرتبطة بالفيزيولوجيا المرضية لمرض الزهايمر، فأنت لست مؤهلاً للعلاج في دراستنا". إن القدرة على التركيز فقط على المرضى الذين لديهم فرصة كبيرة للإصابة بمرض الزهايمر سوف تساعد في تقييم ما إذا كان الدواء مفيدا بالفعل - وهو التقييم الذي كان من الممكن أن يكون أقل وضوحا لو تم تضمين المشاركين الذين لديهم فرصة منخفضة للإصابة بالمرض في الدراسة. ويضيف كوريك: "في المستقبل، قد تبدأ أبحاث الأدوية في وقت مبكر، في مرحلة ما قبل ظهور الأعراض".

ورشة عمل معرفية

وكانت عائلات مرضى الزهايمر الكولومبيين في قلب مبادرة API أيضًا مصدر إلهام لنهج وقائي مبتكر آخر. قام عالم الأعصاب كينيث س. كوسيك، الذي عمل مع العائلات الكولومبية لما يقرب من 20 عامًا وساعد في تحديد طفرة الحوت، بتأسيس مركز في عام 2009 أطلق عليه اسم "ورشة عمل معرفية" في حي سكني في سانتا باربرا، كاليفورنيا. كان كوسيك هو من نظم اجتماعًا مهمًا في ميديلين لتعريف لوبرا والعائلات الكولومبية بـ API.

تعد The Cognitive Workshop - واسمها الرسمي مركز اللياقة البدنية والعلاجات المعرفية المبتكرة (CFIT) - ملاذًا آمنًا لأولئك الذين يعانون من مشاكل خفيفة في الذاكرة والتي تتطور أحيانًا إلى مرض الزهايمر الكامل وأولئك الذين يخشون دون سبب معروف. يأتي هؤلاء الأشخاص إلى المؤسسة الأنيقة لتلقي النصائح، بناءً على أحدث الأدلة، بشأن التغييرات التي يمكنهم إجراؤها في حياتهم لدرء ظل الجنون المهدد أو التعامل معه بشكل أفضل إذا وصل.

تبنى كوسيك فكرة CFIT من مركز آخر، هو Casa Neurociencias، وهي عيادة خارجية متواضعة بجوار المستشفى المركزي في ميديلين، حيث أمضى ساعات طويلة في العمل جنبًا إلى جنب مع لوبرا. كان مرضى الزهايمر الذين يعانون من طفرة بايزا، يرافقهم غالبًا العشرات من أفراد الأسرة، يأتون من القرية في رحلة طويلة بالحافلة لقضاء اليوم في المساحة المفتوحة للعيادة، حيث يسهل على الطاقم الطبي وأفراد الأسرة الوصول إلى بعضهم البعض . يقول كوسيك: "من المثير للاهتمام أنه في النظام الطبي غير المتطور، كانت الرعاية الشخصية والخدمات المساعدة متاحة بشكل أكبر".

ويقارن كوسيك الأجواء العلاجية هناك بالكفاءة السريرية لكلية الطب بجامعة هارفارد، حيث شارك في تأسيس عيادة لاضطرابات الذاكرة قبل أن ينتقل إلى جامعة كاليفورنيا في سانتا باربرا في عام 2004. يقول: "لقد شعرت بالإحباط لأن الناس قد يأتون إلى العيادة ونقول لهم: نعم، يبدو الأمر وكأنه مرض الزهايمر، ثم نرحب بهم، وهذا كل شيء". "كنا نراهم مرة كل ستة أشهر، ولكن لم يكن بوسعنا أن نفعل الكثير سوى توثيق تدهور حالتهم".

يجمع CFIT بين الأجواء غير الرسمية لـ Casa Neurociencias وتوصيات نمط الحياة الصحي، والتي يعتمد الكثير منها على مجموعة متطورة من المعرفة العلمية الناشئة عن الدراسات الجديدة أو الوبائية أو الحيوانية، مما يشير إلى أن الأنشطة المختلفة قد تساعد في الإدراك. يتابع علماء الأوبئة مجموعة مختارة لتحديد ما إذا كانت التمارين الرياضية أو النظام الغذائي أو العديد من الأنشطة الأخرى قد تقلل من فرصة الإصابة بأمراض مثل مرض الزهايمر، على الرغم من أن هناك حاجة إلى أنواع أكثر تنظيماً من الدراسات لاستخلاص استنتاجات قاطعة.

بعد التقييم الجسدي والنفسي، يتلقى العميل (كلمة "مريض" لا تستخدم أبدًا) سلسلة من التوصيات الشخصية، بما في ذلك، على سبيل المثال، اتباع نظام غذائي متوسطي (دهون صحية واستهلاك كبير للخضروات والفواكه)، وممارسة التمارين الرياضية ممارسة الرياضة ولعب الألعاب الذهنية عبر الإنترنت. يستضيف المركز بعض الأنشطة التي لم يتم قبولها بعد في أماكن مثل العيادة التذكارية التابعة لجامعة هارفارد. في الواقع الجديد، حيث يريد المرضى المزيد من السيطرة على الرعاية الطبية التي يتلقونها، تساعد تونيا كايلاند، عالمة النفس المعرفي، الناس على التنقل في مجموعة المعلومات الطبية المتشابكة على الإنترنت. إنها تعرض متصفح ويب على جدار غرفة الاجتماعات المظلمة، وتستعرض مع العميل، صفحة تلو الأخرى، التجارب السريرية أو الأبحاث الجديدة حول الكركم أو أي مكمل غذائي آخر قد يحمي خلايا الدماغ، وتشرح أهمية الأدلة المتعلقة بمركب واحد مقابل مركب واحد. آخر.

يقوم CFIT أيضًا بتنسيق اختبارات وجود المتغير الجيني APOE4. يتم إجراء الاختبار، الذي يثير الجدل، بعد تقديم المشورة للعميل بشأن الآثار المترتبة على معرفة النتيجة: إذا كانت النتيجة إيجابية، فقد يحمل الأشقاء والذرية أيضًا الجين ويكونون في خطر كبير. تعارض العديد من المجموعات الطبية الاختبار لأن معرفة الحالة الجينية لا تجعل من الممكن التحديد بشكل لا لبس فيه ما إذا كان الشخص سيصاب بمرض الزهايمر، ولأنه لا توجد علاجات مفيدة حقًا.

وينفي كوسيك، الذي كان أحد مؤلفي إحدى المقالات الأولى عن بروتين تاو، أن يكون طبيب "منتجع صحي" يروج لأفكار مشكوك فيها. لا يزال مختبره في جامعة كاليفورنيا في سانتا باربرا يبحث في بروتين تاو وغيره من البيولوجيا الأساسية الباطنية. تعتزم CFIT سد الفجوة حتى تتمكن API أو مبادرة أخرى من اكتشاف الأدوية أو غيرها من الوسائل ذات الفعالية المؤكدة. ويقول كوسيك: "الحلول التي لدينا هنا ليست أفضل الحلول، لكننا لا نعرف متى سيصل الدواء الذي سيعالج المرض بنفس الطريقة التي يعالج بها البنسلين العدوى". أعتقد أنه من غير المسؤول إخبار الناس أن هذا سيحدث خلال خمس أو عشر سنوات، لأنني لا أعتقد أننا نعرف ذلك".

وفي السنوات المقبلة، سيتم اختبار نهج CFIT في الوقاية في تجارب سريرية صارمة ترعاها الدولة والتي ستكشف ما إذا كان النظام الغذائي وممارسة الرياضة من الممكن أن يؤخرا المرض بالفعل، أو ما إذا كانت الأدلة الوبائية مجرد تقدير إحصائي. تقول ريسا سبيرلينج، أستاذة علم الأعصاب في كلية الطب بجامعة هارفارد: "أحد الأسئلة الرئيسية حول نمط الحياة، هو ما إذا كان التدخل يؤثر على الأشخاص الذين لا تزال أدمغتهم طبيعية والأشخاص الذين تظهر أدمغتهم بالفعل تغيرات الزهايمر بشكل مختلف. قد تؤدي بعض التدخلات إلى تقليل المخاطر، ولكن إذا كنت في طريقك بالفعل إلى هناك - إذا كان لديك الجينات وكان رأسك مليئًا بالفعل بالأميلويد - فقد لا تكون ناجحة جدًا في إبطاء تطور المرض، لذلك من المهم اختبار هذه الأفكار باستخدام المؤشرات الحيوية لمعرفة ما إذا كانت مفيدة حقًا.

في النهاية، قد يحدد التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني أو البزل القطني ما إذا كان الزيتون وجبن الماعز ونصف ساعة يوميًا على جهاز المشي سيساعد في الحفاظ على الإدراك، أم أنها مجرد زهرة غراب. إذا أثبتت هذه المؤشرات الحيوية فائدتها، فقد تندمج الدراسات البيولوجية والسلوكية لتشكل العلم الحقيقي للوقاية من مرض الزهايمر.

___________________________________________________________

المفاهيم الرئيسية

تستمر حالات الإصابة بمرض الزهايمر في الزيادة مع تقدم السكان في العمر، ولكن لم يتم العثور على علاجات فعالة حتى الآن.

الأدوية التي فشلت قد تكون فعالة إذا تم إعطاؤها في مرحلة مبكرة.

إن الأساليب الجديدة لمراقبة المرض قبل ظهور الأعراض ستسمح باختبار الأدوية في مرحلة قد تكون فيها أكثر فعالية.

الزهايمر بالأرقام

الفيضان المتوقع

ومع شيخوخة السكان في الولايات المتحدة والعالم، من المتوقع أن يرتفع عدد مرضى الزهايمر الجدد لأن معدل الإصابة بالمرض يزداد مع التقدم في السن. ووفقا للتقديرات، يوجد اليوم أكثر من 39 مليون شخص فوق سن 65 عاما في الولايات المتحدة، وبحلول عام 2050 من المتوقع أن يصل العدد إلى 89 مليونا، أي أكثر من الضعف.

شيخوخة السكان…

يعيش ملايين الأشخاص الذين تبلغ أعمارهم 65 عامًا أو أكثر في الولايات المتحدة الأمريكية.

2050

اليوم هو عام 2010

1900

والعمر هو العامل الرئيسي للإصابة بالزهايمر..

خطر إصابة الرجال والنساء بمرض الزهايمر في عمر معين خلال السنوات العشر القادمة.

...وبالتالي فإن عدد مرضى الزهايمر في تزايد

سيزداد عدد الأشخاص الذين تم تشخيص إصابتهم بمرض الزهايمر بنحو 50٪ خلال العشرين عامًا القادمة.

2000: 4.7 مليون

2010: 5.3 مليون

2030: 7.9 مليون

100 عام من البحث

1906: وصف الطبيب النفسي الألماني ألويس الزهايمر لأول مرة (استنادًا إلى تشريح جثة الدماغ) اللويحات البروتينية والتشابكات في الخلايا العصبية التي تميز المرض.

الخمسين سنة القادمة: يعتبر فقدان الذاكرة والأعراض الأخرى شيخوخة ناتجة عن الشيخوخة الطبيعية.

1960-1970: تم إثبات وجود صلة بين التدهور المعرفي وعدد طبقات وتشابكات الخلايا العصبية في الدماغ.

1980-1990: بدأ الباحثون في اكتشاف الكيمياء الحيوية الأساسية لتكوين الطبقات والتشابكات.

1990-2000: اكتشاف الأسباب الوراثية للمرض. يتم طرح الأدوية الأولى التي تعمل على تحسين الأعراض في السوق.

2000-2010: التصوير والبزل القطني يسمحان للعلماء بمتابعة مسار المرض. تفشل بعض الأدوية المستخدمة في علاج المرض في التجارب السريرية، ويستنتج الكثيرون أن العلاج يجب أن يبدأ في مرحلة مبكرة.

الأدوية اليوم

القليل من الراحة، ولكن ليس بما فيه الكفاية

واليوم، تعالج الأدوية الأعراض المعرفية فقط، وليس عملية المرض التي تسببها، وهي فعالة لفترة محدودة - من بضعة أشهر إلى بضع سنوات.

نوع الدواء:

مثبطات الأسيتيل كولينستراز (أمثلة: سونيبيزيل، جالانتامين)

ماذا تفعل هي؟

يمنع عمل إنزيم الأسيتيل كولينستراز وبالتالي يزيد من مستوى الأسيتيل كولين في الدماغ. يحسن الأسيتيل كولين الزائد الإدراك والمزاج والسلوك، وبالتالي يتحسن الأداء اليومي.

نوع الدواء:

مضادات مستقبلات NMDA

(دواء واحد: ميمانتين)

ماذا تفعل هي؟

يساعد على تخفيف النشاط الزائد من خلال جزيء الإشارة، الغلوتامات، والذي قد يؤدي إلى موت الخلايا العصبية. لا يتدخل الدواء في تكوين آفات الخلايا التي تعزز المرض.

التقدم نحو الوقاية

أدوات جديدة تكشف عن علامات مبكرة مخفية

تبدأ العملية الكامنة وراء مرض الزهايمر قبل سنوات من ظهور الأعراض التي تسمح بالتشخيص. يمكن للباحثين الآن متابعته بأدوات تراقب المؤشرات الحيوية المرتبطة بمرض الزهايمر، مثل تصوير الدماغ والبزل القطني: علامات التغيرات البيولوجية (مثل زيادة مستويات البروتينات السامة) التي تحدث دائمًا أثناء سير المرض. ويأمل الباحثون أنه في يوم من الأيام، ستمكن اختبارات العلامات البيولوجية من اكتشاف المرض في مراحل مبكرة، والعلاج في هذه المراحل سيمنع الجنون أو يبطئه.

تراكم الأميلويد

5-20 سنة قبل تشخيص مرض الزهايمر

في مرحلة مبكرة، تتراكم قطع من البروتين تسمى أميلويد بيتا في مراكز الدماغ والتي تخلق ذكريات جديدة. يتسبب تراكم الأميلويد، وهو علامة بيولوجية يتم اكتشافها من خلال وجود اللويحات، في تلف المشابك العصبية التي تربط الخلايا العصبية (التفاصيل). يمنع الأميلويد الإشارات الكيميائية (الناقلات العصبية) من الوصول إلى المستقبلات الموجودة على الخلايا العصبية المستقبلة. يمكن رؤية التراكم في أشكال مختلفة من تصوير الدماغ، مثل التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET)، الذي يحدد المركب المشع - مركب التصوير بيتسبرغ-B (PIB) - الذي يرتبط على وجه التحديد بالأميلويد. يمكن أيضًا استخدام الوخز بالإبر القطني لمراقبة علامة الأميلويد.

تراكم تاو

1-5 سنوات قبل التشخيص

قبل أن تبرر الأعراض تشخيص مرض الزهايمر، تبدأ بروتينات تاو داخل الخلايا العصبية في التصرف بشكل جامح. في الحالة الطبيعية، يساعد تاو في الحفاظ على بنية الأنابيب الصغيرة (الأنابيب الدقيقة)، وهو أمر ضروري للعمل الطبيعي للخلايا العصبية. ولكن الآن تبدأ مجموعات الفوسفات في التراكم على بروتينات تاو (بيرت)، ويتم فصلها عن الأنابيب الدقيقة. تتفكك الأنابيب الدقيقة وتتجمع بروتينات تاو وتشكل كتلًا ملفوفة تعطل وظيفة الخلية. ويمكن اكتشاف العملية في عينة السائل الشوكي.

انكماش الدماغ

1-3 سنوات قبل التشخيص

ومع تقدم المرض، تبدأ الخلايا العصبية في الموت، ويشعر المرضى وعائلاتهم بضعف في الذاكرة والوظائف المعرفية الأخرى. يؤدي موت الخلايا إلى انكماش الدماغ في المناطق المرتبطة بالذاكرة (في الحصين) ووظائف الدماغ العليا (القشرة)، ويمكن مراقبة ذلك باستخدام نوع من التصوير بالرنين المغناطيسي الذي يقيس حجم الدماغ. يتسارع الانحطاط ويصل في النهاية إلى مناطق عديدة من الدماغ.

حالة العلاج

لماذا العلاجات ليست مفيدة

إن أي دواء يؤخر أو يوقف مرض الزهايمر بشكل كبير سيحقق نجاحًا فوريًا، وقد تتجاوز مبيعاته مبيعات بروزاك أو ليبيتور. لا توجد مثل هذه الأدوية في السوق لأن الباحثين ما زالوا يحاولون معرفة كيفية تغيير الآلية التي يسبب بها المرض الهذيان.

مثال على ذلك هو الأدوية التي تمنع تراكم لويحات الأميلويد: يبدو أن العديد من الأدوية المرشحة، والتي هي في مراحل تجريبية مختلفة، قادرة على تثبيط تراكم الأميلويد أو تسريع عملية التخلص منه. ومع ذلك، فإن بعض أدوية الأميلويد التي تم اختبارها في التجارب السريرية قد فشلت بالفعل. يتساءل بعض الباحثين عما إذا كنا حتى الآن لم نولي الاعتبار الواجب للتداخل مع العمليات الأخرى التي تساهم في المرض. ومن بين ما يقرب من 100 مادة مختلفة قيد التطوير حاليًا، يوجد العديد من الأدوية المرشحة التي تعمل ضد بروتينات تاو التي تدمر الخلايا العصبية. تم تصميم بعضها لتقليل الالتهاب، أو تسريع وظيفة الميتوكوندريا، أو زيادة مستوى الأنسولين في الدماغ، أو حماية الخلايا العصبية بطرق أخرى. وكان الفشل الكبير الأخير هو Dimebon، وهي مادة لم تعمل في الواقع ضد الأميلويد. قد يكون من الضروري الجمع بين عدة مواد لإبطاء أو إيقاف مرض الزهايمر، كما يحدث في تطوير الأدوية ضد السرطان والإيدز.

الأدوية في البحوث

ماذا يفعلون

مثبطات الإنزيم المنتجة للأميلويد بيتا

تقطع إنزيمات معينة البروتينات الكبيرة وتطلق أجزاء من الأميلويد بيتا. تقوم المثبطات بحظر هذه الإنزيمات أو تغيير طريقة عملها.

مكونات اللقاح أو الأجسام المضادة التي تعمل على إزالة لويحات أميلويد بيتا

تعمل المكونات على تنشيط الجسم لإنتاج الأجسام المضادة التي ترتبط بالأميلويدات وتزيلها من الدماغ. لسوء الحظ، تسببت المكونات والأجسام المضادة في آثار جانبية بدرجات متفاوتة من الشدة لدى بعض الأشخاص في التجارب السريرية.

حاصرات تراكم اميلويد بيتا

المواد التي تمنع شظايا الأميلويد من التكتل معًا قد تمنع تلف الخلايا العصبية.

عوامل مكافحة تاو

وعلى الرغم من أن عدد هذه العوامل أقل من عدد تلك الموجهة ضد مسار الأميلويد، إلا أنها تعمل بعدة طرق، مثل منع إنتاج الشكل السام من بروتين تاو وتثبيط تشابكه في الروابط.

المواد المنشطة للأعصاب

تحاول عدة طرق مختلفة تحفيز إنتاج الدماغ للمواد الكيميائية الطبيعية التي تعمل على تحسين صحة الأعصاب. وفي أحد المستحضرات، يتم إدخال جين في الدماغ يبدأ في إنتاج مادة وقائية.

استيراد من كولومبيا

قام طبيب الأعصاب فرانسيسكو لوبيرا بوضع معيار لعلاج مجموعة كبيرة من الأسر المصابة بالشكل الوراثي لمرض الزهايمر في عيادة في ميديلين، كولومبيا. وقد ألهم هذا النهج العلاجي الذي يركز على المجتمع، والذي أسسه لوبيرا وزملاؤه، "ورشة العمل المعرفية" في سانتا باربرا، حيث يشارك العملاء في برامج التمارين البدنية وغيرها من الأنشطة المصممة للحد من خطر الإصابة بالخرف.

والمزيد حول هذا الموضوع

مشروع الزهايمر: الزخم في العلوم. استنادا إلى الفيلم الوثائقي HBO. جون هوفمان وسوزان فرومكي، مع سوزان ك.جولانت. كتب الشؤون العامة، نيويورك، 2009.

حل مرض الزهايمر: كيف تفشل الرعاية اليوم الملايين وكيف يمكننا أن نفعل ما هو أفضل. كينيث س. كوسيك وإلين كليج. كتب بروميثيوس، 2010.

مناقشة مع العديد من الباحثين البارزين أدارها غابرييل ستروبل في 21 يناير 2010 حول المؤشرات الحيوية لرصد الأمراض