البروفيسور إيمانويل هانسكي من الجامعة العبرية، يرأس فريق بحث مشترك تم إجراؤه في سنغافورة وإسرائيل. نشر الفريق دراسة في مجلة Cell Reports المرموقة: "توفر هذه الدراسة فهمًا دقيقًا للتفاعلات بين بكتيريا Streptococcus type A والمضيف، وتحسن القدرة على تصميم علاجات فعالة ضدها، مثل الببتيدات المهندسة التي تفرزها البكتيريا". لا يمكن أن ينفصل."
تسبب مجموعة البكتيريا العقدية A مجموعة متنوعة من الأمراض لدى البشر، بدءًا من الالتهابات السطحية في الحلق والجلد وحتى الأمراض الغازية التي تهدد الحياة، مثل التهاب اللفافة الناخر (NF) الذي تلقت البكتيريا بسببه لقب "البكتيريا المفترسة". في العقود الأخيرة، كانت هناك زيادة في حالات الالتهاب. تتراوح معدلات الوفيات بسبب هذا المرض بين 25-45% حتى عندما يكون علاج المريض فوريًا ويتضمن إعطاء المضادات الحيوية عن طريق الوريد والاستئصال الجراحي للأنسجة المصابة والدعم في العناية المركزة. ويعاني حوالي 18 مليون شخص في جميع أنحاء العالم من أمراض خطيرة تسببها البكتيريا، مع حدوث حوالي 1.78 مليون حالة جديدة كل عام. بالإضافة إلى ذلك، يصاب مئات الملايين من الأشخاص بعدوى حادة نتيجة التعرض لبكتيريا العقدية A كل عام. ويشكل هذا المعدل المرتفع للمراضة عبئا ثقيلا على النظام الصحي. وعلى الرغم من الأبحاث المكثفة على مر السنين، لا يوجد لقاح فعال ضد الأمراض التي تسببها البكتيريا، وبالتالي هناك حاجة ملحة لإيجاد أساليب جديدة لعلاج فعال ومفيد.
الببتيدات المضادة للميكروبات هي بروتينات صغيرة تتشكل استجابة للعدوى بالبكتيريا والفيروسات والفطريات. وهذه الاستجابة جزء لا يتجزأ من جهاز المناعة الفطري، وتوجد في الكائنات البسيطة مثل الرخويات والذباب، ومن خلال النباتات وحتى الإنسان نفسه. LL-37 هو ببتيد مضاد للميكروبات يتم إنتاجه في البشر بواسطة خلايا مختلفة، بما في ذلك خلايا الدم البيضاء استجابة لغزو الجلد والأنسجة الرخوة بواسطة المكورات العقدية. يسمى نظيره في الماوس CRAMP. أظهرت دراسة مؤثرة نشرت في مجلة الطبيعة العلمية منذ عشرين عاما أنه عندما يتم حقن المكورات العقدية في الفئران المعدلة وراثيا التي تعاني من نقص التشنج العضلي التشنجي، فإنها تصاب بمرض أكثر خطورة مقارنة بالفئران العادية التي تنتج التشنج العضلي التشنجي. وخلصت الدراسة إلى أن الاختلاف في شدة المرض يرجع إلى قدرة الـ CRAMP و LL-37 على قتل البكتيريا مباشرة.
تحدي الحكمة التقليدية
"هناك سببان قادانا إلى محاولة تحدي هذا المفهوم المقبول"، يقول البروفيسور الفخري إيمانويل هانسكي، الذي نشر مؤخرًا مقالًا علميًا حول هذا الموضوع في المجلة العلمية Cell Reports، التي يحررها باحثون إسرائيليون وسنغافوريون من مختبر البروفيسور هانسكي. "الأول هو أن نشاط القتل يتطلب تركيزات عالية نسبيًا من LL-37 أو CRAMP والتي يبدو أنها غير موجودة في الجسم حتى أثناء الإصابة بالبكتيريا العقدية A. والسبب الثاني هو أن البكتيريا قادرة على استشعار LL-37 بتركيزات أقل بكثير من التركيز المميت وتتفاعل مع زيادة في التعبير عن العديد من عوامل الضراوة للبكتيريا، مما يجعلها غازية ومهددة للحياة."
يتم تحديد شدة المرض الذي تسببه المكورات العقدية A من خلال مستوى تعبير ونشاط عوامل الفوعة البكتيرية من ناحية، ومن ناحية أخرى من خلال قوة استجابة الجهاز المناعي الفطري الذي يحاول تحييد التأثيرات المدمرة للبكتيريا. عوامل العنف أحد أهم عوامل عنف البكتيريا هو البروتياز، وهو إنزيم يقسم البروتينات والببتيدات. "لقد أظهرنا سابقًا أن نفس البروتياز موجود على سطح البكتيريا وهو محدد للغاية. فهو يشق ويحيد نشاط جزيء إنترلوكين 8 (IL-8) فقط. يتم إنشاء IL-8 في البشر أثناء العدوى وتتمثل مهمته في تجنيد خلايا الدم البيضاء في موقع الإصابة وتنشيطها. عندما تصل هذه الخلايا إلى العدوى، فإنها تبتلع البكتيريا الموجودة في الأنسجة المصابة وتقتلها. ولذلك فإن نشاط البروتياز البكتيري هو في الواقع وسيلة للبكتيريا لمنع إزالتها من الأنسجة عن طريق خلايا الدم البيضاء، وبالتالي فإن هذه القدرة تسمح للبكتيريا بغزو الأنسجة الرخوة والتسبب في مرض خطير يهدد الحياة. ويوضح البروفيسور هانسكي أيضًا أن LL-37 يتمتع أيضًا بقدرة مماثلة على تجنيد خلايا الدم البيضاء في الجهاز المناعي في موقع الإصابة.
الببتيدات المهندسة
في مقال البروفيسور هانسكي في Cell Reports، يبدو لأول مرة أن البروتياز البكتيري يقسم الببتيد LL-37 إلى جزأين من 8 و29 حمضًا أمينيًا. لا يزال الببتيد المشقوق يحتفظ بنشاطه القاتل ويزيد أيضًا من التعبير عن عوامل فوعة البكتيريا، بما في ذلك البروتياز نفسه. ومع ذلك، فإن القطع يمنع قدرة LL-37 على تجنيد خلايا الدم البيضاء في موقع الإصابة ويزيل قدرة LL-37 على إطالة عمر خلايا الدم هذه. بالإضافة إلى ذلك، فإن الانقسام يلغي قدرة التراكيز المنخفضة من LL-37 على تنشيط مستقبلين يتم التعبير عنهما في خلايا مختلفة وتتمثل وظيفتهما الرئيسية في تنظيم شدة الاستجابة المناعية ومعدل إصلاح الأنسجة التالفة: مستقبل البيورين 7 ( P2X7R) ومستقبل عامل نمو البشرة EGFR).
من أجل "العمل" على البكتيريا، قام الباحثون باستبدال الأحماض الأمينية في موقع انقسام LL-37، مما أدى إلى إنشاء نظيرين من LL-37 غير مشقوقين بواسطة البروتياز، لكنهما لا يزالان يحتفظان بجميع الوظائف الأخرى لـ LL-37. "عندما قمنا بحقن البكتيريا تحت جلد الفئران المعدلة وراثيا التي تعاني من نقص الـ CRAMP والفئران الطبيعية التي تعبر عن الـ CRAMP وعالجناها بتركيز منخفض من نظائر LL-37 غير القابلة للانقسام، وجدنا أنه تم القضاء على البكتيريا بواسطة الجهاز المناعي للفأر و الفئران تعافت من المرض. تم إلغاء التأثير العلاجي للنظائر عندما حقننا الفئران بمضادات مستقبلات P2X7R أو EGFR. تثبت هذه التجربة لأول مرة وهذا خلافًا للفكرة الشائعة القائلة بأن LL-37 يقتل البكتيريا التي تخترق الأنسجة الرخوة وبالتالي يساعد الجهاز المناعي على التغلب على المرض، في الواقع فإن تنشيط P2X7R وEGFR بتركيزات منخفضة من LL-37 هو الآلية الحاسمة للحماية ضد المكورات العقدية. التهابات في الأنسجة الرخوة. يوفر هذا البحث فهمًا دقيقًا للتفاعلات بين البكتيريا والمضيف ويحسن القدرة على تصميم علاجات فعالة ضد البكتيريا، مثل الببتيدات المهندسة التي لا تستطيع البكتيريا أن تقسمها. ويخلص الباحث إلى أن العلاجات المبتكرة مهمة بشكل خاص ضد الأمراض التي تهدد الحياة والتي ليس لها استجابة علاجية جيدة.
المزيد عن الموضوع على موقع العلوم:
