باستخدام أساليب متقدمة للتسلسل الجيني على مستوى الخلية الواحدة، يكشف علماء معهد وايزمان للعلوم عن آلية جزيئية جديدة لعمل الكيتامين - ويظهرون أن دمجه مع دواء آخر قد يؤدي إلى تحسين الأداء وتقليل الآثار الجانبية
قراء المجلة الوقت لقد تم إخبارك في يوليو 2017 في قصة الغلاف عن "أمل جديد للاكتئاب": جرعة منخفضة من الكيتامين، وهو مخدر معروف يستخدم في غرف العمليات - وأيضا في النوادي كمخدر لأسباب تغيير العقل - تم تحديده في سلسلة من الدراسات على أنه "عقار سحري" لأولئك الذين يعانون من ميول انتحارية أفكار. وبعد ذلك بعامين، في مارس 2019، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على أول علاج للاكتئاب يعتمد على الكيتامين - وهو رذاذ الأنف من جونسون آند جونسون.
وعلى الرغم من أن هذا يعد أهم تطور في مجال علاج الاكتئاب منذ عقود، إلا أن الدواء معتمد حاليًا لمرضى الاكتئاب المقاوم الذين لا يستجيبون للعلاجات الأخرى. وأسباب ذلك، من بين أسباب أخرى، هي حقيقة أن هذا دواء جديد لم يتم بعد فهم آليات عمله بشكل كافٍ والخوف من الآثار الجانبية المحتملة. في دراسة جديدة نشرت اليوم في المجلة العلمية الخلايا العصبيةكشف علماء معهد وايزمان للعلوم عن تفاصيل جديدة، على مستوى الخلية الواحدة، حول طريقة عمل الكيتامين، ويشيرون إلى الاتجاهات المحتملة لعلاج آمن وفعال للاكتئاب.
إن نسبة المصابين بالاكتئاب السريري تتزايد باستمرار في البلدان المتقدمة، بما في ذلك إسرائيل؛ عامين من الوباء الدولي لم يساعد في تحسين الإحصائيات. وعلى الرغم من الأرقام المثيرة للقلق والتكلفة الاقتصادية والأضرار التي لحقت بحياة الإنسان، إلا أنه لم يحدث طفرة كبيرة في مجال علاج الاكتئاب منذ عقود طويلة؛ بالتأكيد ليس منذ أن تمت الموافقة على استخدام أشهر مضادات الاكتئاب في عام 1987: بروزاك. في السنوات الأخيرة، تزايدت علامات الاستفهام حول فعالية العلاجات الحالية للاكتئاب، والتي لا يستجيب لها ثلث المرضى على الإطلاق.
هناك عيب آخر ملحوظ في العلاجات الحالية وهو الوقت الطويل الذي تستغرقه حتى يكون لها تأثير - من أربعة إلى ثمانية أسابيع؛ بالنسبة للمرضى الذين لديهم ميول انتحارية، فإن مثل هذه الهدية هي مسألة حياة أو موت. ولهذا السبب على وجه التحديد، يعتبر إدخال العلاجات القائمة على الكيتامين بمثابة إنجاز كبير: فتأثيرها المضاد للاكتئاب سريع للغاية - بضع ساعات فقط. علاوة على ذلك، يستمر التأثير المضاد للاكتئاب حتى بعد إزالة الدواء نفسه من الجسم. بمعنى آخر، يمكن القول أن استجابة الجسم للكيتامين، أكثر من الكيتامين نفسه، هي المسؤولة عن التأثير المضاد للاكتئاب. ولكن ما هو ذلك الرد؟ لم تكن هناك إجابة واضحة لهذا السؤال حتى الآن، ومن المحتمل أنهم ببساطة لم يبحثوا عنه بالطريقة الصحيحة.
ودرست الدراسات السابقة، التي حاولت كسر آلية عمل الكيتامين، تأثير الدواء على التعبير الجيني في الدماغ، ولكن ليس على مستوى الخلايا الفردية ولكن على مستوى الأنسجة. عند اختبار التعبير الجيني في عينة الأنسجة التي تتضمن خلايا من أنواع مختلفة، يتم مسح الاختلافات المحتملة بين الخلايا وقد يتم فحص التأثيرات المهمة.
تسمح التطورات التكنولوجية في السنوات الأخيرة للعلماء بقياس التعبير الجيني في الأنسجة على مستوى الخلية الواحدة، وبالتالي تمييز الاختلافات بين الخلايا في نفس الأنسجة بدقة غير مسبوقة. في هذه الدراسة قام فريق بحثي في مختبر البروفيسور د. ألون تشين - مختبر أبحاث مشترك لمعهد وايزمان للعلوم ومعهد ماكس بلانك - بقيادة باحث ما بعد الدكتوراه، الدكتور خوان بابلو لوبيز، استخدم هذه الأساليب لرسم خريطة شاملة للتعبير الجيني في آلاف الخلايا العصبية في الفئران التي تلقت جرعة من الكيتامين .
التفاعل المتسلسل الجزيئي
بالفعل في التسعينيات، تم اكتشاف أنه على عكس الأدوية القديمة التي تعمل بشكل رئيسي على الخلايا العصبية المتأثرة بالناقل العصبي السيروتونين، يؤثر الكيتامين على الخلايا العصبية لنظام الغلوتامات - وهو ناقل عصبي مركزي آخر. ومع ذلك، نظرًا لأن التأثير المضاد للاكتئاب يظل لفترة طويلة بعد إزالة الدواء من الجسم، فلا يمكن أن تُعزى آلية العمل فقط إلى قدرة الكيتامين المباشرة على منع أحد أنواع مستقبلات الخلايا العصبية الغلوتامات.
يوضح الدكتور لوبيز: "أردنا أن نفهم التفاعل المتسلسل الجزيئي الذي يحدث بعد تناول الكيتامين، مع إدراك أن هذا التفاعل هو الذي يولد التأثير طويل المدى". ولتحقيق هذه الغاية، ركز الباحثون على الحصين الأمامي، وهي منطقة معروفة من الدراسات السابقة بأنها موقع مهم عندما يتعلق الأمر بتأثيرات الكيتامين المضادة للاكتئاب.
عندما قام الباحثون برسم خريطة للتعبير الجيني للخلايا في هذا النسيج لدى الفئران، اكتشفوا اختلافات في التعبير الجيني بين مجموعات فرعية من الخلايا العصبية والتي لم يلاحظها العلماء حتى الآن. أهم توقيع جيني تم اكتشافه فيها كان في مجموعة فرعية من الخلايا التي أظهرت زيادة في التعبير Kcnq2; يقوم هذا الجين بتشفير قنوات البوتاسيوم، أي القنوات الموجودة على غشاء الخلية والتي تنفتح نتيجة تغير الجهد الكهربائي وتسمح بمرور أيونات البوتاسيوم. تلعب هذه القنوات دورًا مركزيًا في الخلايا العصبية، ومن المعروف أنها تشارك في الحفاظ على توازن الأعصاب والحد من فرط نشاط الخلايا. ومن خلال سلسلة من التجارب على الفئران - على المستوى الجزيئي والخلوي ومن خلال الاختبارات السلوكية والدوائية والوظيفية والكهربية - أظهر العلماء أن هذه البصمة الجينية متورطة بالفعل في التأثير المضاد للاكتئاب للكيتامين.
وبعد النتائج، حاول العلماء التحقق مما سيحدث لتأثير الكيتامين إذا أضافوا عقارًا آخر، وهو ريتيجابين، المعروف بتنشيط قنوات البوتاسيوم في الدماغ، والذي يُعطى حاليًا لمرضى الصرع. ووجد الباحثون أن مزيج الأدوية يعزز بشكل كبير تأثير الكيتامين المضاد للاكتئاب. يقول الدكتور لوبيز: "كانت جرعة واحدة من الريتيجابين كافية لتعزيز وإطالة تأثير الكيتامين المضاد للاكتئاب لدى الفئران". "علاوة على ذلك، أدى الجمع بين الأدوية إلى تأثير مماثل حتى في الجرعات المنخفضة من الكيتامين وقد يجعل من الممكن تقليل الآثار الجانبية غير المرغوب فيها." وبما أن كلا العقارين تمت الموافقة عليهما بالفعل من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، فإن الطريق ممهد لاختبار تأثير مزيجهما على البشر في التجارب السريرية.
يعاني مئات الملايين من الأشخاص حول العالم من الاكتئاب، كما ينتحر مئات الآلاف كل عام. حتى بعد عقود من البحث، فإن هذا الاضطراب الذي يهدد الحياة ليس مفهومًا جيدًا. يوضح البروفيسور تشين، الذي كشف فريقه البحثي عن آلية جديدة لعمل الكيتامين: "إن تعميق فهم الآليات التي تعمل بها مضادات الاكتئاب هو إحدى الطرق لفهم الاكتئاب بشكل أفضل - وكذلك تحسين العلاجات الحالية". الدواء الواعد في مجال علاج الاكتئاب اليوم. ومع ذلك، على الرغم من الوعد الكبير، فإن استخدام الكيتامين محدود بسبب عدم وجود بيانات كافية. ومن الممكن أن تساعد النتائج الجديدة في توسيع نطاق استخدام العلاجات القائمة على الكيتامين - سواء بمفردها أو بالاشتراك مع أدوية أخرى - وبالتالي تحقيق الأمل الجديد لأولئك الذين يعانون من الاكتئاب بشكل كامل.
