لماذا لا تقدم الاختبارات الجينية للسرطان إجابات أوضح؟

وفي السنوات التي مرت منذ ذلك الحين، توصل الباحثون إلى إدراك أن معظم أنواع السرطان ترجع بشكل رئيسي إلى جينات معيبة. ولهذا السبب، أصبح التحليل الجيني للأورام السرطانية إجراءً قياسيًا في العديد من الأمراض الخبيثة، مثل سرطان الثدي وسرطان الرئة وسرطان القولون، حيث أن المعلومات التي يتم الحصول عليها يمكن أن تساعد في طريق العلاج. لقد جمع الأطباء مجموعة متواضعة من الأدوية التي يمكنها تحييد بعض الطفرات الأكثر شيوعًا.

ومع ذلك، فقد أصبح العديد من المرضى يعرفون أن مرض السرطان لديهم ناتج عن طفرات لا يوجد علاج لها. وفي الواقع، فإن الدور الذي تلعبه العديد من هذه التغيرات الجينية في تطور السرطان غير مفهوم. كشفت التحليلات المعقدة للحمض النووي التي تم إجراؤها في مجموعة واسعة من أنواع السرطان عن مجموعة غنية من الطفرات. ومع ذلك، فإن القليل جدًا من هذه المعلومات الموسوعية يساعد الأطباء على اتخاذ قرارات العلاج. حتى الآن، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على 29 اختبارًا فقط لطفرات معينة يمكن أن تؤثر بشكل مباشر على العلاج.

وتبذل العديد من المشاريع البحثية الضخمة الآن جهودًا كبيرة لتحديد الطفرات الإضافية التي يمكن استخدامها كأهداف للأدوية، وجمع المعلومات التي ستسمح للأطباء بتخصيص المرضى للعلاجات الأكثر ملاءمة بشكل أفضل. في أوائل عام 2016، أعلن الرئيس باراك أوباما المشروع الوطني لأبحاث السرطانعلى غرار مشروع إرسال إنسان إلى القمر بتمويل مليار دولار سيشمل مثل هذه الدراسات الجينية. لكن المهمة واسعة ومعقدة لدرجة أنه يبدو أن الفجوة بين المعرفة الوراثية وسلامة المريض من المتوقع أن تتسع لفترة من الزمن، قبل أن تصبح الثورة الموعودة علاجا واقعيا لمعظم مرضى السرطان. ويقول: "نحن في فترة انتقالية". ستيفن تشانوك، مدير قسم علم أوبئة السرطان وعلم الوراثة في المعهد الوطني الأمريكي للسرطان.

السائقين مقابل الركاب

يمكن تصنيف التغيرات الجينية التي تؤدي في النهاية إلى تطور السرطان إلى مجموعتين رئيسيتين. الأول، الطفرات التي تنشأ في الخلايا صفوف الجرثومة ويتم توريثها من الوالدين. الثاني، الطفرات الجسدية والتي تظهر خلال حياة الإنسان نتيجة التقدم في العمر أو تدخين السجائر أو غيرها من المؤثرات البيئية. على الرغم من أن التغيرات الوراثية في الحمض النووي غالبا ما تؤدي إلى أورام خبيثة عنيفة، بما في ذلك بعض أنواع السرطان التي تظهر في مرحلة الطفولة، إلا أن مثل هذه الطفرات في الخطوط الجرثومية عادة ما تكون نادرة. الغالبية العظمى من السرطانات البشرية تنتج عن طفرات جسدية.

معظم الطفرات الجسدية غير ضارة. حتى أن الجسم نفسه يصحح الكثير منها في عمليات مراقبة جودة الخلايا. لكن بعضها يتمكن من التسبب في أضرار جسيمة لأنه يتسبب في تكاثر الخلايا بشكل لا يمكن السيطرة عليه. تحتوي العديد من الجينات على كود لإنشاء البروتينات التي تقوم بمعظم العمل الكيميائي في الخلايا. في حالة السرطان، تميل الطفرات الضارة إلى تغيير الطريقة التي تعمل بها بروتينات معينة بإحدى طريقتين: إما أنها تشجع بشكل فعال الانقسام المفرط للخلايا، أو أنها تفشل في دورها المقصود المتمثل في تثبيط انقسام الخلايا.

ويقارن الباحثون هذه الاضطرابات الجينية بالسائقين والركاب. تعتبر الاضطرابات المتعلقة بتكاثر الخلايا السرطانية وبقائها طفرات رائدة (دوافع)، في حين تعتبر التغيرات الأخرى طفرات مصاحبة (ركاب) لأنها لا تبدو مهمة لتطور السرطان وتكتفي فقط بـ "اللحاق بالركب". عليه". لا أحد يعرف عدد طفرات الرصاص المطلوبة لتحفيز كل نوع من أنواع السرطان المختلفة. توصلت إحدى الدراسات إلى أن تطور السرطان المتوسط ​​يتطلب طفرتين رئيسيتين على الأقل وثمانية على الأكثر. وقد وجدت دراسات أخرى أن السرطان غالبا ما يكون له 20 طفرة رائدة.

النجاحات المبكرة

على الرغم من الصعوبات في العثور على الطفرات الجينية المهمة لتطور سرطان معين، بدأ الباحثون في إحراز تقدم في تحديد موقع الطفرات الفريدة للسرطان في أواخر التسعينيات. ومن بين العلاجات الأولى كانت الأدوية: إيماتينيب ميسيلات (اسمها التجاري جليباك)، مما يؤثر على طفرة القائد المشترك لـ سرطان الدم النخاعي المزمنو وتراستوزوماب (اسمها التجاريهيرسبتين) الذي يعمل على طفرة في جين HER2 المسؤول عن حوالي ربع حالات سرطان الثدي. وسرعان ما ظهرت علاجات أكثر تكيفًا.

في السنوات الثلاث الماضية، تم اختبار مرضى سرطان الرئة بشكل روتيني بحثًا عن اضطرابات في الجين الذي يحمل علامة ALK. في حوالي 7% من هؤلاء المرضى، يؤدي الخطأ الجيني الذي يسبب اندماج جين ALK مع جين آخر إلى إنشاء بروتين غير طبيعي يؤدي إلى تطور السرطان. تعتبر الأدوية التي تمنع البروتين الطافر أكثر فعالية من العلاج الكيميائي القياسي في إبطاء تطور المرض. لا يفيد الدواء المرضى الذين لديهم جينات ALK طبيعية.

كما ساعدت الاختبارات الجينية الروتينية المرضى الذين يعانون من هذا النوع من سرطان الجلد سرطان الجلد. يعاني حوالي نصف مرضى سرطان الجلد من طفرة في جين BRAF المتورط في انتشار السرطان من موقع الورم إلى أجزاء أخرى من الجسم. وفي عام 2011، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على أول دواء يثبط نشاط بروتين BRAF المتحور. وفي دراسة جديدة، وجد أن ما يقرب من 80 مريضًا مصابين بسرطان الجلد النقيلي والذين استجابوا للدواء الجديد عاشوا في المتوسط ​​عامين بعد العلاج، وهي فترة زمنية أطول بكثير من متوسط ​​الحياة النموذجي للمرضى الذين يعانون من سرطان الجلد والذي يبلغ 5.3 أشهر. الانبثاث المتقدمة. وفي بعض الأحيان، تسمح الطفرة الفريدة للطبيب بتجنب وصف أدوية معينة. على سبيل المثال، أنواع معينة من سرطان القولون، والتي تنتج عن طفرات في جين KRAS أو جين NRAS، لا تستجيب عادةً لأدوية معينة.

لكن العديد من العقبات تمنع تحقيق المزيد من التقدم. ولا يكفي العثور على خلل جيني في الورم السرطاني. يجب أن يكون الضعف مرتبطًا بشكل مباشر بنمو السرطان وبقائه على قيد الحياة. كما يجب تطوير اختبار موثوق للكشف عن الطفرة وإيجاد علاج يمكنه الاستفادة من هذه الطفرة. وتبين أنه من الصعب جدًا تلبية هذه المتطلبات. لا يكفي العثور على الطفرات المسببة للسرطان. ويحتاج الباحثون أيضًا إلى معرفة الطفرات التي تميل إلى العمل في مراحل لاحقة. ومع تطور الورم تظهر فيه طفرات جديدة. وفي كل مرحلة من هذه المرحلة، يتعين على المرء أن يفرق مرة أخرى بين الطفرات الرائدة والطفرات المصاحبة لها. وبعد ذلك، إذا توقف أحد الأدوية عن العمل، يمكن للاختبار الجيني اللاحق توجيه الأطباء إلى الخيار التالي.

إن صنع أدوية من شأنها أن تمنع الطفرات الرائدة ليس بالمهمة السهلة أيضًا. صحيح أن العديد من البروتينات المضطربة، والتي تنشأ نتيجة لرمز خاطئ للطفرات الجسدية، تقع على سطح الخلايا السرطانية وتكون في متناول الأدوية. لكن البعض الآخر مدفون في أعماق الخلايا. وللوصول إليها، يجب أن تكون الأدوية مصنوعة من جزيئات صغيرة بما يكفي للتسلل إلى الخلية، ولكنها عادة ما تكون صغيرة جدًا وغير قادرة على الارتباط بالبروتينات المستهدفة. لقد تركت هذه المشكلة الصعبة معظم الطفرات الحاملة الشائعة، مثل p53 وRAS وMYC، خارج ساحة المعركة.

بالإضافة إلى ذلك، فإن الأدوية التي تمكنت من الوصول إلى الطفرات الجسدية غالبًا ما أدت فقط إلى إطالة فترة البقاء على قيد الحياة إلى الحد الأدنى. وحتى إذا نجح دواء واحد يستهدف طفرة دافعة معينة في تقليص الورم، ولكنه يترك وراءه حتى خلية مقاومة واحدة، فإنه يمكن أن يتكاثر بسرعة ويخلق أورامًا جديدة إضافية لا تستجيب للدواء. ولذلك فمن الممكن أن علاج أنواع معينة من السرطان يتطلب علاج عدة أدوية معًا، كما يحدث في علاج فيروس نقص المناعة البشرية. ومع ذلك، فإن كل دواء إضافي يحمل في طياته تكلفته الخاصة وآثاره الجانبية الفريدة. ولذلك يجب على الباحثين فهم الاستراتيجيات المثلى في كل علاج.

العديد من الطفرات الجسدية نادرة جدًا، وهي مشكلة تؤدي أيضًا إلى إبطاء الانتقال من المختبر إلى العيادة. وتظهر بعض الطفرات في أقل من 1% من المرضى المصابين بنوع معين من السرطان. هناك حاجة إلى تجربة سريرية لتقييم ما إذا كان الدواء يمكنه استهداف تلك الطفرة، لكن مهمة العثور على عدد كافٍ من المرضى الراغبين والقادرين على المشاركة في مثل هذه الدراسة قد تستغرق وقتًا طويلاً.

اتجاهات جديدة

وتحفز كل هذه التحديات تطوير أساليب بحثية جديدة، وتصميم الأدوية، وإنشاء البنية التحتية اللازمة لتسريع التوسع في الطب الجيني الدقيق. هذه الأساليب تجلب تصورا جديدا في الاعتبار. تقليديا، تم تعريف السرطان من خلال الموقع الذي ظهر فيه لأول مرة في الجسم، على سبيل المثال، في الثدي أو الرئة. ولكن اتضح أن بعض الطفرات المعروفة بأنها تؤدي إلى نوع معين من النمو الخبيث في جزء واحد من الجسم، تكون أحيانًا متورطة في سرطانات تحدث عادة في أماكن أخرى من الجسم.

إن تعريف السرطان ليس فقط وفقا لموقعه في الجسم، ولكن أيضا وفقا لجيناته، يمهد الطريق لعلاج متحرر من قيود الماضي. هناك احتمال أن الدواء المقبول في علاج نوع معين من السرطان يمكن أن يعمل أيضًا في علاج سرطان آخر ناتج عن نفس الاضطراب الوراثي. عندما المخدرات تراستوزوماب (هيرسيبتين) ولاباتينيب، والتي تمت الموافقة عليها لعلاج سرطان الثدي الذي يحمل طفرة في جين HER2، تم إعطاؤها لمجموعة من المرضى الذين يعانون من سرطان القولون في مرحلة متأخرة، على سبيل المثال، بقي نصفهم تقريبًا على قيد الحياة لمدة عام كامل، وهي فترة تعتبر طويلة بشكل غير عادي. وعلى الرغم من أن مثل هذه الروابط لا تزال نادرة وأولية، إلا أنها تشير إلى أنه قد يكون الوقت قد حان لإعادة النظر في التعريفات القياسية للسرطان.

أطلق المعهد الوطني للسرطان (NCI) أحد مشاريع التعاون الجديدة، MATCH، أغسطس 2015. ومن المتوقع أن تشمل هذه الدراسة 840 متطوعًا، وهي مصممة لتوفير البيانات التي يحتاجها الأطباء لوصف الأدوية لعدد أكبر من المرضى بناءً على وراثة الأورام. ستقوم الدراسة بتسلسل الحمض النووي لأكثر من 5,000 عينة سرطانية للعثور على الاضطرابات التي قد تكون مناسبة للأدوية التي تستهدف الجينات. عندما بدأت التجربة، تلقى المرضى المؤهلون واحدة من عشر مجموعات من الأدوية التي تستهدف الجينات؛ وقد ارتفع عدد المجموعات الآن إلى 24. وفي الوقت نفسه، خصصت جمعية السرطان الأمريكية مبلغًا أوليًا قدره مليوني دولار لمشروع يسمى GENIEوالتي ستقوم بجمع ملفات الحمض النووي للسرطان والنتائج الطبية للعلاجات لآلاف المرضى في سبعة مراكز رئيسية لعلاج السرطان في الولايات المتحدة وأوروبا. ينبغي أن توفر قاعدة البيانات هذه المعلومات التي سيستخدمها الباحثون لأغراض عديدة، بما في ذلك تحديد الطفرات الإضافية التي يمكن استخدامها كهدف للأدوية المستهدفة وإيجاد علامات يمكن أن تساعد في تشخيص السرطان وتصنيف المرحلة التي وصل إليها.

تبشر هذه المشاريع وغيرها بالخير للتحسينات المستقبلية في العلاج المصمم وراثيا لمرضى السرطان. ومع ذلك، فإن الشكوك تطاردهم اليوم حول طول الوقت الذي سيستغرقونه لقيادة تغييرات ذات معنى. كما أن الدفع نحو الأدوية المستهدفة قد يضعف إذا حولت شركات الأدوية جهودها نحو أساليب واعدة أخرى، مثل العلاج المناعي. في الوقت الحالي، لا تزال الفجوة بين الوعود بالطب الشخصي والواقع واسعة بشكل محبط.