لماذا الخلايا السرطانية شديدة المقاومة؟

اكتشف علماء المعهد عددا من البروتينات التي قد تمكن مستقبلا من السيطرة على تطور الأورام السرطانية

عندما تعود شخصيات الرسوم المتحركة إلى الحياة بشكل متكرر بعد سلسلة من الوفيات الغريبة، فإننا نتعامل مع الأمر بروح الدعابة. ولكن عندما تتمكن الأورام السرطانية من العودة إلى الحياة بعد علاجات مكثفة ومدمرة، فإن الأمر لم يعد مضحكا على الإطلاق. لا يزال العلماء لا يفهمون كيف تتمكن بعض الخلايا السرطانية من النجاة من العلاج الكيميائي والإشعاعي. وتتسبب هذه الخلايا المقاومة، في كثير من الحالات، في تكرار المرض وموت المريض، وبالتالي فإن مثل هذا الفهم ضروري لمكافحة السرطان.

ويعتقد البروفيسور مناحيم روبنشتاين والدكتور أوفير مئير، من قسم الوراثة الجزيئية في معهد وايزمان للعلوم، أن عضية خلوية معينة - الشبكة الإندوبلازمية - متورطة في الأمر. هذه عضية تؤدي العديد من الوظائف المهمة في الخلية - مثل إنتاج وإفراز البروتينات والتخلص من السموم. ولكن، تمامًا مثل البشر الذين يتعرضون للإجهاد، تواجه الشبكة الإندوبلازمية أحيانًا حالات إجهاد. يمكن أن يكون سبب ذلك نقص العناصر الغذائية والأكسجين، أو ارتفاع مستوى السموم عن الطبيعي. وعندما تكون حالة التوتر مؤقتة ومعتدلة، فإن الشبكة الإندوبلازمية تتعامل معها عن طريق "إجازة قصيرة" من التزاماتها، تتوقف خلالها عن إنتاج البروتينات. وعندما تستمر حالة الضيق لفترة أطول - كما يحدث في العلاجات المضادة للسرطان - فإن الشبكة الإندوبلازمية لا تعرف كيفية التعامل معها، وتموت الخلية.

لماذا إذن لا تموت بعض الخلايا السرطانية - وخاصة تلك التي تنتمي إلى أنواع السرطان سريعة النمو؟ تتطور هذه الأورام بسرعة عالية بحيث لا يستطيع نظام الأوعية الدموية مواكبتها. ونتيجة لذلك، تعاني الخلايا السرطانية من نقص الأكسجين والمواد المغذية، ومن تراكم السموم - وكلها من المفترض أن تؤدي إلى انقباض الشبكة الإندوبلازمية، وبالتالي تؤدي إلى موت الخلية السرطانية. ومع ذلك، فإن الخلايا السرطانية قادرة على البقاء على قيد الحياة. حتى عندما تتعرض الخلية السرطانية لهجوم شامل من العلاجات المضادة للسرطان - والتي يعمل معظمها عن طريق خلق أو زيادة انقباض الشبكة الإندوبلازمية - فإنها لا تزال قادرة على البقاء.

البروفيسور روبنشتاين: "في الواقع، وردت تقارير تفيد بأن حالة الضغط في الشبكة الإندوبلازمية تعزز في الواقع تطور الورم - وهو ما يتعارض تمامًا مع ما كان متوقعًا". لماذا يحدث هذا؟ تم تلقي تلميح لحل محتمل لهذا اللغز عندما لاحظ العلماء أن بروتينًا معينًا، والذي يتشكل نتيجة للضغط المستمر في الشبكة الإندوبلازمية، موجود بمستويات عالية بشكل خاص في أنواع مختلفة من السرطان - مثل سرطان الثدي والأمعاء. والبنكرياس والعديد من أنواع السرطان النادرة. كما أصبح من الواضح أن البروتين يظهر في ثلاثة أنواع محتملة: LAP* وLAP وLIP، إلا أن الدور الذي يلعبه البروتينان LAP وLIP في تحديد مصير الخلية في حالة التوتر، وارتباطهما بالسرطان، قد برز. حتى الآن بقي لغزا.

لمحاولة حل اللغز، قام البروفيسور روبنشتاين والدكتور مئير بتغيير مستويات بروتينات الإجهاد LAP و LIP في مجموعات من الخلايا، وقاموا بتعريض الخلايا لحالات إجهاد الشبكة الإندوبلازمية. واكتشفوا أن الخلايا التي تحتوي على مستويات عالية من بروتين LAP أظهرت قدرة أفضل على التعامل مع الأزمة، وأن معدل الوفيات فيها كان أقل. على العكس من ذلك، أدت المستويات العالية من بروتين LIP في الواقع إلى زيادة معدل الوفيات، من خلال منع النشاط الوقائي لـ LAP.

لمعرفة ما إذا كانت هذه البروتينات تلعب دورًا في السرطان، قام العلماء بقياس معدل تطور سرطان الجلد في الفئران، تحت مستويات مختلفة من LAP و LIP. "في غضون خمسة أيام فقط، كان حجم الأورام في الفئران التي تحتوي على مستويات عالية من LAP أكبر بأربع مرات. يقول البروفيسور روبنشتاين: إن المستويات العالية من LIP أدت إلى ظاهرة معاكسة، حيث كانت الأورام أصغر بأربع مرات.

تقدم نتائج البحث، التي نُشرت مؤخرًا في المجلة العلمية الإلكترونية PloS One، دليلاً على أن البروتين الوقائي LAP يزود الخلايا السرطانية بمقاومة إجهاد الشبكة الإندوبلازمية، مما يساعدها على البقاء ويعزز نمو الورم. ويدعم هذا الاستنتاج النتائج الإضافية التي اكتشفها العلماء حول الدور الدقيق الذي يلعبه LAP و LIP في تحديد مصير الخلية بعد الإجهاد الذي تتعرض له الشبكة الإندوبلازمية بسبب عوامل أخرى. وبعد هذه النتائج، تمكن البروفيسور روبنشتاين والدكتور مئير من تحديد عدد من البروتينات التي تسيطر عليها LAP. هذه البروتينات هي التي تقوم بالحماية غير المرغوب فيها ضد الخلايا السرطانية. ويقوم العلماء هذه الأيام بالتحقيق في طرق نشاطها، على أمل إيجاد طرق لتأخيرها. البروفيسور روبنشتاين: "إذا نجحنا في إيجاد طريقة لمنع البروتينات التي يتحكم فيها LAP، وبالتالي تعزيز موت الخلايا، فقد نتمكن من القضاء على المقاومة التي لا تقهر للخلايا السرطانية - وبالتالي ربما نطور خلايا جديدة وأكثر فعالية". علاجات ضد السرطان."

تم إجراء البحث بالتعاون مع إفرات ديفاش، ود. دانييلا نوفيك، ودانيت فينكلشتاين، وسارة باراك، وزملائي الباحثين في ذلك الوقت، د. أرييل فيرمان، ود. سيرغي بويانوفر.