كل الفرق

كيف يرتبط اثنان من بروتينات الغلاف الفيروسي المتطابقة تقريبًا بمستقبلات مختلفة موجودة في خلايا مختلفة في جسم الإنسان؟

يموت حوالي ثلاثة ملايين شخص كل عام نتيجة الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية المسبب لمرض الإيدز. تواجه الجهود المبذولة في محاولة تطوير لقاح ضد الفيروس عدوًا متطورًا بشكل خاص، يرتدي ويغير ويصنع العديد من الأقنعة، بسرعة كبيرة، حتى عندما يكون موجودًا بالفعل داخل جسم الإنسان. في الواقع، هناك نوعان من السلالات الرئيسية لفيروس نقص المناعة البشرية، والتي تنقسم إلى مجموعات ومجموعات فرعية. كما يخضع الفيروس لتغيرات جينية سريعة ومتعددة، مما يسمح له بالهروب من جهاز المناعة. بالإضافة إلى ذلك، فإن التغييرات التي تحدث في الفيروس الموجود في جسم حامل واحد أكثر من جميع التغييرات التي حدثت في فيروس الأنفلونزا منذ اكتشافه لأول مرة.

الحالتان الرئيسيتان لـ 1-HIV (السلالة المسؤولة عن 90٪ من حالات الإيدز) تسمى R5 وX4. وهي تختلف عن بعضها البعض إلى حد كبير، سواء في نوع خلايا الجهاز المناعي التي تهاجمها، أو في مراحل المرض التي تسببها. يرتبط فيروس R5 بالجزيئات (المستقبلات الثانوية) الموجودة على أغشية خلايا الجهاز المناعي التي تسمى البلاعم. وبذلك يؤدي إلى إضعاف الجهاز المناعي بأكمله، في المرحلة "الخاملة" من المتلازمة (المرحلة الحاملة). في المقابل، يرتبط X4 بالمستقبلات الثانوية الموجودة على أغشية الخلايا التائية، مما يسبب الموت السريع لهذه الخلايا. بعد ذلك، تندلع المرحلة القاتلة من المتلازمة، حيث يحدث الانهيار الكامل لجهاز المناعة. وعلى الرغم من الاختلاف الوظيفي الكبير بين هاتين النسختين الفيروسيتين، إلا أن الاختلاف بينهما يمكن أن يكون بسبب تغير في واحد أو اثنين فقط من الأحماض الأمينية في منطقة معينة من بروتين غلاف الفيروس. ولهذا السبب فإن التغيرات الجينية المتكررة التي تحدث في الفيروس يمكن أن تتسبب في تحوله من الشكل R5 إلى الشكل X4. بمعنى آخر، فإن الطفرات التي تحدث في الفيروس، أثناء وجوده داخل جسم الإنسان، تؤثر بشكل كبير على تطور المرض، وتسمح للفيروس بتنويع استراتيجيات هجومه.

كيف يرتبط اثنان من بروتينات الغلاف الفيروسي المتطابقة تقريبًا بمستقبلات مختلفة موجودة في خلايا مختلفة في جسم الإنسان؟ لماذا يؤثر التغير في حمض أميني واحد بشكل كبير على آليات هجوم الفيروس؟ واستخدم البروفيسور جاكوب إنجليستر وطالبا البحث إسنات روزين وميشال شارون، من قسم البيولوجيا الهيكلية في معهد وايزمان للعلوم، الرنين المغناطيسي النووي (NMR) لفحص الفرق بين متغيرات الفيروس عن كثب. ويرجع هذا الاختلاف إلى التغيرات في البنية المكانية ثلاثية الأبعاد لجزء معين في بروتينات الغلاف. يحدد هذا القسم، المسمى V3، نوع ظهور الفيروس، ويشارك في ارتباطه بالمستقبل الثانوي الموجود على الخلايا المستهدفة - وهي خطوة أساسية في إصابة الخلايا بالفيروس (يسبب الارتباط بالمستقبل الثانوي CXCR-4 عدوى الخلايا التائية، في حين أن الارتباط بمستقبل 5-CCR يسبب عدوى البلاعم).

أنشأ العلماء صناعيًا تسلسل الأحماض الأمينية التي تشكل الجزء V3 من نسختين من بروتين الغلاف الفيروسي، وقاموا بفحص البنية التي تتشكل عندما ترتبط الإصدارات المختلفة بجسمين مضادين مختلفين (تم الحصول على الجسم المضاد الأول من لقاح الفئران مع البروتين المغلف لفيروس X4 ويحيد فقط سلالة خاصة من X4، والثاني تم الحصول عليه من حامل فيروس نقص المناعة البشرية-1 ويحيد مجموعة واسعة من سلالات R5 وX4). وافترض الباحثون أنه عندما يرتبط جزء من بروتين الغلاف الفيروسي بجسم مضاد، فإنه يتخذ شكله المكاني الطبيعي، وهو الشكل الموجود في الفيروس الحر ويسمح له بالارتباط بمستقبلات الخلايا البشرية المختلفة. للوهلة الأولى، بدا أنه عند الارتباط بالجسم المضاد، تشكل نسختان من الجزء V3 من بروتين الغلاف الفيروسي نمطًا مكانيًا يشبه حدوة الحصان. إلا أن الفحص الدقيق كشف عن وجود اختلافات بين النسختين: ترتيب الأحماض الأمينية على جانب واحد من حدوة الحصان هو نفسه في كلا النسختين، بينما على الجانب الآخر هناك تحول في الأحماض الأمينية في بروتين الغلاف لبروتين مغلف. الفيروس من الإصدار X4 مقارنة بموقع الأحماض الأمينية المقابلة في الفيروس من الإصدار R5. ونتيجة للتحول في موضع الأحماض الأمينية، يتغير أيضًا موضع الروابط الهيدروجينية بين الأحماض الأمينية على جانبي حدوة الحصان. تغيير آخر: السلاسل الجانبية للأحماض الأمينية الموجودة على أحد جوانب حدوة الحصان في البروتين المغلف لنسخة X4 من الفيروس تتجه في الاتجاه المعاكس مقارنة باتجاهها في نسخة R5 من الفيروس. وهذا يخلق، في الواقع، اختلافات كبيرة في شكل بروتين الغلاف الفيروسي وفي التنظيم المكاني للمخلفات التي تشكل موقع الارتباط الخاص به. هذه الاختلافات هي السبب وراء ارتباط الفيروسات ذات الأشكال المختلفة بمستقبلات ثانوية مختلفة تظهر على أغشية الخلايا المختلفة، وبالتالي تهاجم الجهاز المناعي بطرق مختلفة. ولكن ما هي العلاقة الدقيقة بين التغيرات في التسلسل الكيميائي لبروتين الغلاف الفيروسي والتغيرات في بنيته؟ ولماذا يؤثر استبدال حمض أميني واحد على بنية البروتين بشكل كبير؟

للعثور على إجابة لهذه الأسئلة، قام العلماء بتكوين صورة أكثر دقة للبنية المكانية للقطعة في بروتين الغلاف الفيروسي، المسؤول عن ارتباط الفيروس بالمستقبل الموجود على الخلايا البشرية. وتضمنت هذه الصورة الهيكلية، لأول مرة، الحمض الأميني المسؤول عن الاختلافات بين R5 وX4. هكذا اتضح، أنه في الفيروس من نسخة R5، يكون هذا الحمض الأميني مشحونًا بشحنة كهربائية سالبة، بينما مقابله، على الجانب الآخر من حدوة الحصان، يوجد حمض أميني موجب الشحنة. تعمل الرابطة الكهربائية المتكونة بين الحمضين على تثبيت البنية على شكل حدوة حصان. من ناحية أخرى، في فيروس النسخة X4، ونتيجة لحدوث طفرة، يتم استبدال الحمض الأميني سالب الشحنة بحمض موجب الشحنة، مما يسبب تنافرًا كهربائيًا بين جانبي الحافر. ونتيجة للتنافر، تنزاح الأحماض الأمينية بالنسبة لبعضها البعض، وتدور سلاسلها الجانبية التي تحمل الشحنة الكهربائية حول محورها وتبتعد عن بعضها البعض. طفرة أخرى تشارك في انتقال الفيروس من النسخة R5 إلى النسخة X4، تخلق سلسلة من ثلاثة أحماض أمينية موجبة الشحنة. ينشئ هذا التسلسل اتصالات مع الأحماض الأمينية من نوع معين، والتي تكون على الجانب الآخر من حدوة الحصان، قطريًا. وفي جميع الحالات، يتم الحصول في النهاية على بنية مستقرة، ولكنها مختلفة عن تلك التي تميز البروتين المغلف للفيروس في النسخة R5. وقد نشرت هذه النتائج مؤخرا في المجلة العلمية "سجلات الأكاديمية الأمريكية للعلوم" PNAS.