الألم الذي لا ينتهي / ستيفاني ساذرلاند

الألم المزمن بجميع أشكاله – الحرق، الألم المطول، الطعن – قد يحبط أي محاولة لعلاجه. إن الرؤى الجديدة حول أسباب الألم تجلب أفكارًا جديدة لمكافحته.

"توقف عند محل البقالة، وليس برجر كنج"، أوعزت جيما بوند لزوجها عبر هاتفها الخلوي بينما كانت مسرعة لشراء مكعبات الثلج ذات ليلة في عام 2012. "مكعبات الثلج الخاصة بهم تذوب بسرعة كبيرة." كانت بوند، البالغة من العمر 38 عامًا في ذلك الوقت وحامل في شهرها التاسع، بحاجة إلى عبوات ثلج كبيرة للحفاظ على الماء في الحوض حيث كانت تغمس قدميها المتورمتين والحمراء والمؤلمتين بأقصى قدر ممكن من البرودة. لقد تعلمت تغطية قدميها بأكياس القمامة حتى لا يؤذي الثلج بشرتها. قبل بضعة أشهر، كانت بوند امرأة شابة تتمتع بصحة جيدة تعمل في مكتب شركة تقوم بتركيب الألواح الشمسية، وتعيش حياة طبيعية إلى حد ما. وهي الآن بالكاد تستطيع التخلص من الراحة التي يوفرها لها ماء الحمام البارد، باستثناء الاستحمام، "الذي كان بمثابة تعذيب حقيقي".
عانى بوند، الذي يعيش في سانتا روزا، كاليفورنيا، من مرض يسمى erythromelalgia، أو EM باختصار، وهو مصطلح يعني "ألم الأطراف الحمراء" باللغة اليونانية. يسبب المرض ألمًا حارقًا ومؤلمًا في راحتي اليدين أو القدمين، وتصبح حساسة للغاية حتى لدرجات الحرارة الفاترة ولأدنى ضغط. بالنسبة لأغلب من يعانين من المشكلة، تظهر دون أي تفسير (لا يُعرف ارتباطها بالحمل). على الرغم من أن مرض EM هو مرض نادر، يؤثر على ما يقرب من 13 من أصل مليون شخص، إلا أن الألم المزمن بأشكاله المتعددة شائع بشكل مدهش وتكون أصوله غامضة للغاية في بعض الأحيان.

ويقدر عدد الأميركيين الذين يعانون من الآلام المزمنة بنحو 100 مليون، وعادة ما تظهر على شكل آلام في الظهر أو الصداع أو آلام المفاصل. بشكل عام، يؤثر الألم المزمن في الولايات المتحدة على عدد أكبر من الأشخاص مقارنة بمرض السكري والسرطان وأمراض القلب مجتمعة، كما أنه يكلف أكثر: وفقًا لتحليل البيانات الذي تم إجراؤه في عام 2012، تبلغ تكلفة العلاج الطبي وأيام العمل الضائعة حوالي 635 مليار دولار. دولار. وثمن المعاناة لا يحصى: فالأشخاص الذين يواجهون مصاعب شديدة معرضون بشدة لخطر الإعاقة، والاكتئاب، واضطرابات النوم، وإدمان المخدرات والكحول، والانتحار. تقول ليندا بورتر، المستشارة في مجال سياسة إدارة الألم في المعهد الوطني للاضطرابات العصبية والسكتة الدماغية، ورئيسة مكتب سياسة إدارة الألم في معاهد الصحة الوطنية الأمريكية (NIH)، إن الألم المزمن "يشكل مشكلة عامة كبيرة". مشكلة صحية غير معترف بها ولا يتم علاجها بشكل كاف."

الألم موجود لسبب ما. إنه بمثابة نظام إنذار داخلي يحذرنا من الأذى الذي قد يلحق بالجسم، مما يجبرنا على سحب أيدينا بسرعة من الأيدي الساخنة قبل أن تحترق بشدة، أو التوقف عن الدوس على ساق مكسورة. لكن في بعض الأحيان يستمر الألم لفترة طويلة بعد زوال التهديد. على الرغم من أن الآلام المزمنة يمكن أن تظهر دون أي تفسير، إلا أنها بشكل عام يمكن تقسيمها إلى فئتين: الآلام الالتهابية، مثل الآلام الناجمة عن التهاب المفاصل الروماتويدي على سبيل المثال؛ وألم الاعتلال العصبي الذي ينتج عادة عن تلف الأعصاب بسبب الإصابة أو المرض أو بعض الأضرار الأخرى.

من المعروف أن الألم المزمن يصعب علاجه، وألم الاعتلال العصبي صعب بشكل خاص، ويرجع ذلك جزئيًا إلى أن الأدوية المضادة للالتهابات مثل الإيبوبروفين (أحد أقارب أوبتالجين) أو النابروكسين ليس لها أي تأثير تقريبًا عليها. المورفين والمواد الأفيونية الأخرى هي الحل النهائي للألم الشديد قصير المدى. لكن استخدامها ينطوي على آثار جانبية، تبدأ بمشاكل خفيفة مثل الإمساك والنعاس، وتنتهي باكتئاب الجهاز التنفسي المميت. يتطور لدى الأشخاص الذين يستخدمون هذه الأدوية بمرور الوقت قدرة على التحمل ويحتاجون إلى جرعات متزايدة منها، مما يزيد من المخاطر. يعد الإدمان وتعاطي المخدرات من الآثار الجانبية الخطيرة المرتبطة باستخدام المواد الأفيونية. يموت عدد أكبر من الأمريكيين بسبب جرعات زائدة من مسكنات الألم الموصوفة طبيًا مقارنة بجرعات زائدة من الكوكايين والهيروين مجتمعين. تشمل الأدوية الأخرى المستخدمة حاليًا لعلاج الألم المزمن العوامل المستخدمة في الأصل لعلاج التشنجات والاكتئاب، كما أن لها حدودًا أيضًا. على الرغم من المخاطر المتوقعة على طفلها الذي لم يولد بعد، أعطيت بوند مزيجًا من المواد الأفيونية ومضادات الاختلاج ومضادات الاكتئاب لمساعدتها على النوم وتخفيف شعورها بالضيق اليائس.

وعلى الرغم من كل الجهود العديدة، لا يستطيع العلم تقديم أدوية أكثر أمانا وفعالية، ولكن الوضع بدأ يتغير. وقد فتحت الاكتشافات الأخيرة قنوات جديدة لتطوير الأدوية. يقول بورتر: "يحقق الباحثون الآن تقدمًا مثيرًا للإعجاب من خلال التركيز على المسارات الجزيئية التي تشير إلى الألم". "هناك سبب للأمل."
سباق المراحل

لفهم هذه المحاولات الجديدة لعلاج الألم المزمن، من المستحسن معرفة كيفية حدوث الألم. يبدأ الألم كمحفز تلتقطه الخلايا العصبية الحساسة للألم وتسمى مستقبلات الألم، والتي تنتشر مستشعراتها على سطح الجسم في طبقات الجلد. المحفزات التي تعرض الجسم للخطر، مثل درجات الحرارة المرتفعة أو المنخفضة للغاية، أو القوة الميكانيكية القوية أو المواد الكيميائية الخطرة، تسبب إثارة هذه النهايات العصبية. ترسل النهايات العصبية إشارات إلى أجسام الخلايا الخاصة بمستقبلات الألم الموجودة في تركيزات الخلايا العصبية التي تسمى العقد. وتقع العقد في جذور الأعصاب الخارجة من الحبل الشوكي، عند نقاط خروجها من العمود الفقري. تنقل مستقبلات الألم رسالة التهديد إلى الخلايا العصبية الموجودة في الحبل الشوكي. وهذا بدوره يحفز الشبكة العصبية المتفرعة المرتبطة بتوليد الألم في الدماغ، والتي تشمل أيضًا المناطق المشاركة في التفكير والشعور (حقيقة تفسر لماذا يمكن للأدوية الوهمية والإلهاء أن تخفف الألم في بعض الأحيان).

مثل جميع الإشارات العصبية، تنتقل إشارات الألم بسرعة من أحد طرفي العصب إلى الطرف الآخر باستخدام نبضة كهربائية تسمى جهد الفعل. يتم إنشاء إمكانات الفعل بسبب تدفق الأيونات، ذرات الصوديوم والبوتاسيوم المشحونة، عبر غشاء الخلية العصبية. تمر الأيونات عبر ثقوب صغيرة في الغشاء تسمى القنوات الأيونية. هذه القنوات هي في الواقع جزيئات بروتينية مغروسة في غشاء الخلية العصبية وتغير شكلها من الحالة المفتوحة إلى الحالة المغلقة تحت تأثير تراكيز الأيونات في بيئتها. تكتشف القنوات الأيونية الخاصة الموجودة في نهايات مستقبلات الألم التهديدات المختلفة مثل الحرارة الشديدة أو المواد المتسربة من الخلايا التالفة القريبة. عندما تفتح القنوات، تتدفق الأيونات الموجبة إلى داخل الخلية وتسبب تغيرًا طفيفًا في الجهد الكهربائي على جانبي الغشاء. يؤدي تغيير الجهد هذا بدوره إلى تنشيط قنوات أيونية إضافية حساسة للغاية لتغيرات الجهد. عندما تفتح هذه القنوات الأيونية بأعداد تتجاوز عتبة معينة، فإن تدفق الأيونات الناتج يؤدي إلى إطلاق جهد فعل يتسارع بسرعة على طول الخلية العصبية. تصل إمكانات الفعل إلى ذروتها عندما تتسبب في إطلاق ناقل عصبي في الحبل الشوكي، وهو رسول كيميائي ينقل المعلومات إلى خلية عصبية قريبة.
تركز معظم المعلومات التي تم تعلمها عن الألم في العشرين عامًا الماضية على القنوات الأيونية: كيفية اكتشاف الإشارات مثل الحرارة أو تلف الأنسجة؛ وأي منها ضروري لإنشاء إشارة الألم، مقارنة بالآخرين الذين يلعبون أدوارًا ثانوية؛ والسؤال الأكثر إلحاحا، ما هي القنوات التي يجب العمل عليها لإسكات إشارات الألم بشكل آمن.
لقد أدرك الباحثون وشركات الأدوية منذ زمن طويل أن سد قنوات الصوديوم في النهايات العصبية يخفف الألم؛ على سبيل المثال، تعمل أدوية التخدير قصيرة المدى ليدوكائين ونوفوكائين على سد قنوات الصوديوم ليس فقط للألم الباهت، بل لجميع الأحاسيس في الأماكن التي يتم حقنها فيها. تم التعرف على تسع قنوات صوديوم ذات بوابات جهدية في البشر والثدييات الأخرى، كل واحدة منها تفتح استجابة لاختلافات طفيفة في الجهد. وحجبها كلها سيؤدي إلى نتيجة مدمرة، حيث أن قنوات الصوديوم موجودة في جميع الخلايا العصبية في الجسم، بما في ذلك الدماغ والقلب. وقد يتداخل الانسداد الشامل لجميع هذه الأوعية مع مرور الإشارات المسؤولة عن ضربات القلب والتنفس والحركة. ولهذا السبب ظل العلماء يبحثون عن حل بديل لسنوات: قنوات الصوديوم الموجودة فقط في الخلايا الحساسة للألم.
في أواخر التسعينيات، اقترب الباحثون من تحقيق هذا الهدف بعد اكتشاف ثلاث قنوات كالسيوم ذات بوابات جهدية موجودة فقط في الجهاز العصبي المحيطي (أي لا الدماغ ولا الحبل الشوكي)، حيث تنشأ إشارات الألم بشكل طبيعي. الثلاثة، المسماة NaV90 وNaV1.7 و1.8NaV، توجد في الغالب في مستقبلات الألم وبعض الخلايا العصبية الأخرى المشاركة في خلق الأحاسيس. (يشير الحرفان Na إلى الصوديوم، ويشير الحرف V إلى الجهد الكهربي، بينما يشير الرقم إلى موقع القنوات في عائلة القنوات التسع المعروفة). وبمجرد تحديد الجينات التي تشفر بروتينات هذه القنوات، تمكن الباحثون من معالجة عملها في حيوانات المختبر. . وأكدت التجارب التي أجريت على مدى السنوات العشر التالية، على الأقل في الفئران، أن إسكات NaV الحسي يقلل من آلام الأعصاب.
منذ عام 2000، بدا تطوير الأدوية التي تستهدف القنوات الصفراوية هدفاً واعداً، ولكن شركات الأدوية كانت تحتاج إلى أدلة أكثر من الدراسات التي أجريت على الحيوانات لتبرير الاستثمار الكبير في التنمية. جاءت البيانات الضرورية من أربع أبحاث بارزة ربطت NaV1.7 بالألم لدى البشر. في عام 2004، وجدت مجموعة بحثية تعمل في بكين طفرات في الجين الذي يشفر NaV1.7 في عائلتين صينيتين عانتا من ألم أحمر الخدود الوراثي، وهو نفس الاضطراب الذي ظهر في جيما بوند تلقائيًا أثناء حملها. في عام 2005، أكد ستيفن واكسمان وسليمان ديب حاج، اللذان يعملان في كلية الطب بجامعة ييل والنظام الصحي للمحاربين القدامى في ولاية كونيتيكت، أن هذه الطفرات أدت إلى فرط نشاط NaV1.7 الذي كان موجودًا ليسبب الألم. بعد ذلك بوقت قصير، أفاد جون وود وزملاؤه في جامعة كوليدج لندن أن اضطرابًا آخر، عبارة عن تشنجات قصيرة من الألم الشديد تسبب ألمًا شديدًا في المستقيم والعينين والفك، كان بسبب فرط نشاط قناة NaV1.7 بسبب طفرة. تم الحصول على معلومات حاسمة بشكل خاص من جيف وودز وجيمس كوكس اللذين كانا يعملان في جامعة كامبريدج، والتي بموجبها فإن الطفرات في NaV1.7 التي شلت وظيفتها تمامًا، قضت في الوقت نفسه على كل الإحساس بالألم، وتسببت في اضطراب نادر وخطير. وكثيراً ما يؤدي إلى الوفاة متأثراً بجراح لا يشعر بها الشخص بما فيها القاعدة. وأكد الجمع بين جميع النتائج المتعلقة بالحالات الوراثية غير الطبيعية أهمية قناة NaV1.7 كسبب للألم لدى البشر.
يدرس واكسمان الأمراض الوراثية النادرة، لأنه، على حد قوله، على الرغم من ندرتها، فإنها قد تكون مفيدة باعتبارها "علامات تعلم عن المسارات المرضية التي قد تكون أكثر شيوعًا". وفي عام 2012، وبالتعاون مع باحثين من هولندا، قام بالقفزة من النادر إلى الأكثر شيوعًا. مصطلح "اعتلال الأعصاب المتعددة الألياف الصغيرة" هو تسمية واسعة النطاق تستخدم لوصف الأضرار التي تلحق بالأعصاب الحساسة للألم في الجهاز المحيطي، عادة في اليدين أو القدمين. في حوالي نصف المرضى الذين تم تشخيص إصابتهم بهذا الاضطراب، تم العثور على مصدر محدد لتلف الأعصاب، مثل مرض السكري، ولكن في النصف الآخر يظل سبب الألم غير معروف. اختبر واكسمان وشركاؤه الهولنديون الحمض النووي للمرضى الذين يعانون من آلام غير مبررة، ووجدوا طفرات في جينات NaV1.7 في حوالي 30% منهم. في 9%، تم العثور على طفرات في جينات NaV1.8، وفي 3% أخرى، تم العثور على طفرات في جينات NaV1.9. كما وجدت مجموعة واكسمان أن الأشخاص الذين يعانون من الألم المزمن بعد إصابة العصب لديهم عدد أكبر من الطبيعي من قنوات NaV1.7 في الأعصاب المتضررة.
وكانت هذه النتائج كافية لشركات الأدوية لبدء الاستثمار في العمل الجاد في البحث عن قنوات الصوديوم الفريدة للأحاسيس. لعدة سنوات، قامت شركة فايزر بتطوير أدوية تستهدف NaV1.7 وNaV1.8. يقول نيل كاسل من مجموعة نيوسنتيس، وحدة أبحاث الألم والاضطرابات الحسية التابعة لشركة فايزر في دورهام بولاية نورث كارولينا، إنه من السابق لأوانه تحديد موعد طرح مسكنات الألم الجديدة في السوق، ولكن يتم حاليًا اختبار العديد منها على المرضى. على عكس الأدوية المستخدمة مثل الليدوكائين، فإن هذه الجزيئات الجديدة لا تستهدف الفتحة الرئيسية لقناة الكالسيوم، والتي هي نفسها تقريبًا بين المجموعات المختلفة لقنوات الكالسيوم. وبدلاً من ذلك، فهي تعمل على منطقة من القناة تستشعر الجهد الكهربائي وتختلف من قناة إلى أخرى، مما يمنحها خصوصية أعلى وربما يجعلها أكثر أمانًا في الاستخدام. في عام 2013، أبلغت مجموعة كاسل عن اكتشاف مادة كيميائية تؤدي إلى إتلاف مستشعر الجهد NaV1.7 بشكل انتقائي. يقول كاسيل إن مثل هذه الجزيئات "انتقائية للغاية، لذا فهي لا تؤثر على وظيفة القلب أو العضلات"، على الأقل ليس في الاختبارات المبكرة.
وفي الوقت نفسه، يستهدف فريق من جامعة ديوك أيضًا مستشعر الضغط NaV1.7، لكنه يفعل ذلك باستخدام جسم مضاد، وهو جزيء من الجهاز المناعي. وفقًا لدراسة نشرت في يونيو 2014، فإن الجسم المضاد يخفف الألم الالتهابي وآلام الأعصاب لدى الفئران، كما أنه يخفف الحكة، مما يمنح الدواء القدرة على أن يكون "ثلاثة مقابل واحد" في عالم مسكنات الألم. وقد حقق الباحثون الذين يختبرون قدرة بعض المكونات في سم الحيوانات على التأثير على NaV1.7 بعض النجاح أيضًا (انظر أدناه).

الاحماء
قنوات الكالسيوم ليست الأهداف الوحيدة لجهود الباحثين. هناك قناة أيونية أخرى توجد بشكل حصري تقريبًا في الخلايا الحساسة للألم تسمى TRPV1 ومن المعروف أنها تنشط عند درجات حرارة عالية واستجابة لمادة الكابسيسين، وهي المادة التي تعطي الفلفل الحار نكهته الحارة. منذ اكتشف ديفيد جوليوس وزملاؤه في جامعة كاليفورنيا بسان فرانسيسكو الجين الذي يشفر TRPV1 في عام 1997، كان العديد من العلماء يبحثون بفارغ الصبر عن جزيئات من شأنها إسكات إشارات الألم عن طريق حجب هذه القناة.
يقول بورتر من المعاهد الوطنية للصحة: ​​"لقد كان TRPV1 هدفًا واعدًا، لكنه بعيد المنال جدًا، لفترة طويلة". كان لعوامل الحجب المبكرة التي أغلقته آثار جانبية لا يمكن السيطرة عليها، مثل ارتفاع درجة حرارة الجسم وفقدان الإحساس بالحرارة مما قد يسبب حروقًا. وقد تم اكتشاف مؤخرًا أن القناة، التي تستشعر أيضًا الأحماض والسموم العنكبوتية والمواد الالتهابية، هي عامل معقد يجمع عدة إشارات حسية معًا. يقول جوليوس إن أفضل دواء لن يقوض الوظيفة الأساسية للقناة، وهي القدرة على الشعور بالحرارة. لن يؤدي إلا إلى تهدئة قناة مفرطة النشاط.

اتخذ فريق يوليوس خطوة أخرى في ديسمبر 2013، عندما نشروا أول صور عالية الدقة لبنية TRPV1 في ولايات مختلفة. قد تساعد هذه المعلومات الباحثين على اكتشاف كيفية سد القناة فقط عندما تتغير إلى الشكل الذي يسبب الألم.

تفسير خاطئ للألم
يعاني معظم الأشخاص الذين يعانون من آلام الأعصاب من أبرز ثلاثة ممثلين لها: فرط الحساسية للمنبهات المؤلمة. ألم عفوي يهاجم بشكل غير متوقع وألم خافت، وهي حالة يسبب فيها اللمس الطبيعي تمامًا الألم. (بسبب الألم المخيف، كان تقطير ماء الاستحمام بمثابة تعذيب لجيما بوند.) ساعدت دراسة القنوات الأيونية في تفسير فرط الحساسية، وأظهر البحث في اتجاه آخر كيف يتطور الألم المخيف. في الحالة الطبيعية، تنتقل إشارات الألم وإشارات اللمس غير المؤلمة في مسارات منفصلة من الخلايا الموجودة في الجلد إلى الحبل الشوكي ومن هناك إلى الدماغ، ولكن في حالة الألم التحسسي، تتقاطع الإشارات في الحبل الشوكي: اللمس- تثير الخلايا العصبية الحساسة مسار أحاسيس الألم.
تم التحقيق في مسألة الخطأ الذي يحدث هناك بشكل رئيسي من قبل باحثين في اليابان ومجموعتين في كندا، واحدة بقيادة إيف دي كونينك من المعهد الجامعي للصحة العقلية في كيبيك، وأخرى بقيادة مايكل سالتر من مستشفى الأطفال في تورونتو. في الدراسات التي أجريت على الحيوانات، وجدوا أنه استجابة لإصابة الأعصاب، تطلق الخلايا الدبقية الصغيرة التي تحمي الأعصاب إشارة تجعل الخلايا العصبية في النخاع الشوكي تقلل عدد جزيئات البروتين، حاملات الأيونات، تسمى KCC2 (KC هو اختصار للبوتاسيوم كلوريد). يحافظ الناقل على التوازن الدقيق لأيونات الكلوريد داخل الخلايا وخارجها. في الظروف الطبيعية، تقوم الخلايا العصبية الصغيرة الموجودة في الحبل الشوكي والتي تسمى الخلايا الوسيطة بتنظيم الاتصال بين مسارات أحاسيس الألم والأحاسيس غير المؤلمة. فهي لا تسمح للاتصال الطبيعي بالتسبب في الألم وتسمح بمداعبة مهدئة لتخفيف الألم مؤقتًا. ولكن عندما تفقد الخلايا العصبية في النخاع الشوكي KCC2، فإن هذا الاتصال ينحرف، ويمكن أن يؤدي اللمس الخفيف إلى إثارة الألم. افترض الباحثون أن استعادة KCC2 إلى مستواه الطبيعي من شأنه أن يوقف انقطاع الإشارة.
في نوفمبر 2013، أبلغ دي كونينك وزملاؤه عن اكتشاف مركب يزيد من انتقال الكلوريد عبر KCC2. أعاد الدواء توازن أيونات الكلوريد والوظيفة الكهربائية في الخلايا العصبية في النخاع الشوكي. علاوة على ذلك، فقد أدى إلى تخفيف آلام الأعصاب لدى الفئران. كان مُحسِّن KCC2 آمنًا للاستخدام ولم يكن له أي آثار جانبية على الحيوانات، حتى عند إعطائه بجرعات عالية.
على الرغم من أن العمل قد تم حتى الآن على الحيوانات فقط، إلا أن جوانب معينة من حامل KCC2 تشير إلى أنه هدف ممتاز لتطوير العلاجات البشرية. وعلى عكس الأدوية الأخرى التي تمنع عمل القنوات الأيونية بشكل شامل، فإن العامل الذي يزيد من مرور الكلوريد يجب أن يؤثر، على سبيل المثال، على الخلايا التالفة فقط، كما يقول دي كونينك. ستستمر الخلايا التي تحتوي على KCC2 الطبيعي والعامل في العمل بشكل طبيعي ولن يزيد الدواء نشاطها بشكل مفرط. تظهر التجارب أن الدواء لا يؤثر بالضرورة على الطريقة التي يعمل بها KCC2، ولكنه يقود المزيد من الجزيئات الحاملة إلى مساحة سطح الخلية. يعد الفهم الكامل للتحكم في الحركة أمرًا ضروريًا لتطوير مسكنات الألم الأكثر أمانًا وفعالية.

إدارة الألم الشخصية
يعتقد معظم الباحثين أن مستقبل الطب يكمن في الطب الشخصي: فالجينات والحساسيات الخاصة لكل شخص هي التي ستحدد أفضل مسار للعلاج وأكثر الطرق أمانًا للوقاية من المرض. وفي مجال إدارة الألم المزمن، بدأ هذا المستقبل يلوح في الأفق. "سيكون أمرا رائعا لو تمكنا من تحديد الخطأ الذي حدث مع كل مريض بالضبط. يقول ديفيد بينيت، عالم الأعصاب في جامعة أكسفورد: «في مثل هذا الموقف يمكننا أن نقول: مرحبًا، سوف تحصل على هذا الدواء، وسوف تحصل على هذا الدواء». لكن العلاج، حتى في أفضل مراكز علاج الألم الشاملة، يعتمد في الغالب على التجربة والخطأ.
والآن، يساعد المرضى الذين يحملون طفرات نادرة في جينات قناة NaV في تمهيد الطريق لعلاج الألم بشكل شخصي. على سبيل المثال، لا يمكن لمعظم الأشخاص الذين يعانون من ألم حارق في الأطراف بسبب ألم الاحمرار الناتج عن طفرة وراثية في NaV1.7 الاستفادة من كاربامازيبين، وهو دواء مضاد للاختلاج يستخدم أحيانًا لتخفيف الألم. إلا أن إحدى العائلات التي تعاني من المرض لديها طفرة فريدة (توجد أنواع عديدة) تستجيب بشكل جيد لهذا الدواء. من خلال التحقيق في البنية الجزيئية ووظيفة القناة الطافرة في هذه العائلة، تمكن واكسمان وديف-هاج من إظهار كيف يخفف الكاربامازيبين من فرط نشاط القناة، وتمكنوا لاحقًا من التنبؤ بدقة بأنه سيكون فعالًا أيضًا في فترة زمنية بسيطة. طفرة مختلفة. يقول واكسمان إن هذه النتائج مثيرة، لأنها تشير إلى أن اعتماد العلاج على التركيبة الجينية للشخص "ليس غير عملي" بالنسبة للمرضى الذين يعانون من ألم الحمر الوراثي الوراثي وكذلك أولئك الذين يعانون من مشاكل الألم الأكثر شيوعًا.
أما جيما بوند، فقد توقفت أعراضها فجأة قبل أن تلد ابنها قبل موعده بأسابيع قليلة. بشكل غير متوقع، عملت حقن الستيرويد المصممة للمساعدة في إنضاج رئتي المولود الجديد مثل السحر على الأم. وتتذكر قائلة: "استيقظت في منتصف الليل، ولم أشعر بألم في قدمي، وهو ما لم يحدث منذ أكثر من ستة أشهر". لا أحد يستطيع أن يفسر لماذا. وقد عادت الأعراض بالفعل منذ ذلك الحين، ولكن ليس بأي حال من الأحوال بالشدة التي تسببت في معاناتها أثناء الحمل. يقول بوند: "إذا وقفت على قدمي لفترة طويلة، فإن ذلك له نتيجة مباشرة: سوف تتألم". "أنا أتأقلم مع الأمر، والآن أعيش بدون دواء، لذا فهو أمر رائع حقًا. لكني سأكون سعيدًا إذا تمكنوا من علاجي". ويود الباحثون في مجال الألم أن يخففوا معاناة بوند والملايين من أمثالها.

باختصار
يؤثر الألم المزمن على عدد أكبر من الأشخاص ويكلف أكثر من السرطان وأمراض القلب والسكري مجتمعة.
تفشل المواد الأفيونية والأدوية الأخرى المستخدمة في تخفيف الألم المزمن، وتحمل مخاطر جسيمة.
كشف اكتشاف المسارات الجزيئية الفريدة للألم عن أهداف جديدة لتطوير الأدوية. يتم اختبار المواد الموجودة في سم الحيوانات كجيل جديد من مسكنات الألم.

على دفتر الملاحظات
ستيفاني ساذرلاند عالمة أعصاب ومراسلة علمية تعمل في جنوب كاليفورنيا.

فرصة للعلاج
نصائح لتخفيف الآلام
تنتقل إشارات الألم الناتجة عن الحرارة أو المحفزات الأخرى من النهايات العصبية في الجلد أو في أي مكان آخر إلى الهياكل العصبية في الظهر التي تسمى العقد الجذرية ("الجذر" مصطلح يشير إلى المكان الذي يخرج فيه عصب كبير من الحبل الشوكي)، ويقع بالقرب من الحبل الشوكي، ومن هناك ينتقلون إلى الحبل الشوكي والدماغ. يمكن للطفرات الجينية أو تلف الخلايا العصبية أن تغير نشاط الجزيئات الرئيسية على طول هذا المسار، بما في ذلك القنوات الأيونية، بطريقة تجعل الألم مزمنًا. ويركز الباحثون الذين يأملون في تخفيف المعاناة الآن على هذه الجزيئات الرئيسية بعدة طرق.

قنوات مفرطة النشاط
داخل أغشية النهايات العصبية التي تكتشف محفزات الألم، يتم دمج جزيئات البروتين التي هي في الواقع قنوات أيونية، والتي تفتح وتغلق المسام الموجودة في مركزها استجابة للمنبهات. على سبيل المثال، تكتشف قناة تسمى TRPV1 محفزًا حراريًا. عندما ينفتح، تتدفق الأيونات الموجبة الشحنة (الصوديوم بشكل رئيسي) إلى الداخل وتزيد من توتر الغشاء. رداً على ذلك، تفتح قنوات الصوديوم الحساسة للجهد وتطلق إشارة ألم تصل إلى الحبل الشوكي. يمكن أن تؤدي الاضطرابات الهيكلية في NaV أو TRPV1 إلى إشارات متعددة. المواد التي يتم بحثها حاليًا قد تقلل من نشاط القنوات وبالتالي تحد من الإفراط في الإشارة.

تتشابك الكابلات
بعض الأعصاب التي تكتشف المدخلات الحسية تتخصص في نقل أحاسيس الألم. والبعض الآخر ينقل حاسة اللمس. يتم تنظيم الاتصال بين هذين المسارين بواسطة خلايا في الحبل الشوكي تسمى الخلايا الوسيطة (باللون الأزرق). في الأشخاص الذين يعانون من الألم المزمن، قد تسوء هذه القواعد في بعض الأحيان، لذا فهم يعانون من ألم مزمن، وهو الألم الذي ينشأ من محفز غير ضار مثل اللمس اللطيف. يظهر البحث أن هذا الاضطراب يمكن أن ينشأ بعد إصابة العصب، عندما تطلق الخلايا الدبقية الصغيرة إشارات كيميائية تتسبب في فقدان الخلايا العصبية في النخاع الشوكي لجزيء ضروري للإشارات الطبيعية. ويعمل مطورو الأدوية على إيجاد طرق لتصحيح مثل هذه القصور وتخفيف آلام الألم المزعج.

لماذا أنا؟
يمكن لمجموعة متنوعة من العوامل أن تفسر سبب كون بعض الأشخاص أكثر عرضة من غيرهم للألم المزمن
لنأخذ على سبيل المثال عشرة أشخاص يعانون من نفس إصابة الظهر بسبب حادث سيارة: ثلاثة منهم قد يكونون سيئي الحظ بما يكفي ليعانوا من آلام مزمنة بعد الحادث. أو انظر إلى عشرة أشخاص مصابين بالسكري: نصفهم تقريبًا سيعاني من تلف الأعصاب أو الاعتلال العصبي، لكن الضرر سيسبب ألمًا دائمًا في ثلاثة منهم فقط. ما هي العوامل التي تجعل بعض الأشخاص ضعفاء، مقارنة بالآخرين الأقوياء؟ لا توجد حتى الآن إجابة كاملة على هذا السؤال، لكن الدراسات تشير إلى ثلاثة عوامل مؤثرة رئيسية، والتي يبدو أنها تعمل معًا:
أحدهما مدمج: تلعب الجينات دورًا في تحديد حساسية كل شخص وقدرته على تحمل الألم، وبعضها يقلب الميزان نحو فرط الحساسية غير الطبيعي للألم المزمن. من أبرز العوامل الوراثية هو الجنس الجيني؛ إن فرص معاناة النساء من الألم المزمن خلال حياتهم أكبر بكثير من الرجال.

التجربة المبكرة: الإجهاد والصدمات النفسية وسوء المعاملة، الجسدية أو العاطفية، قد تزيد من المخاطر. تشير الدراسات إلى أن مثل هذه التجارب يمكن أن تحدث تغييرات طويلة المدى في نشاط الجينات، أو تنشيط أو إسكات الجينات بطرق تؤثر على مسارات الإحساس بالألم. كما أن خطر الإصابة بالألم المزمن يزداد مع تقدم العمر، ليس فقط بسبب التآكل العام ولكن ربما أيضًا بسبب انخفاض قدرة الجسم على إصلاح الإصابات، بما في ذلك تلف الأعصاب.

الشخصية: هناك سمات شخصية معينة تؤثر على مستوى المخاطرة. المتشائمون، وخاصة الأشخاص القلقون، وأولئك الذين يميلون إلى توقع الكوارث، هم أكثر عرضة للمعاناة من الألم المزمن من غيرهم. من المحتمل أيضًا أن تؤثر الروابط العصبية في الدماغ المشاركة في خلق التحفيز والشعور بالمكافأة على قابلية التعرض للألم.

المزيد من الأفكار للعلاج / مارك بيبلو
أخرج اللدغة من الألم
قد توفر جزيئات السم بدائل للأدوية المسببة للإدمان من المجموعة الأفيونية
جلين كينغ يمتص سم المحتالين، وهي ليست مهمة سهلة على الإطلاق. يقول كينج، عالم الكيمياء الحيوية بجامعة كوينزلاند في أستراليا: "نربطها بأربطة مرنة، ونضع كماشة كهربائية بالقرب من كماشةها، ونطبق عليها الجهد الكهربي، فتنبعث منها السم".
من الممكن أن يحتوي السائل ذو الحجم الأدنى على مواد يمكن أن تكون بمثابة الأساس لسلسلة جديدة من مسكنات الألم. تعتبر سوائل السم بمختلف أنواعها مستودعات طبيعية للجزيئات المسببة لشلل الأعصاب، ومع وجود 400 نوع مختلف من السم في مختبره، يعد كينغ في طليعة الجهود الرامية إلى تحديد مسكنات الألم في سم نبات القراص والعناكب والقواقع وغيرها من المخلوقات السامة. .
تسعى شركات الأدوية الكبرى جاهدة إلى تصنيع بدائل لمسكنات الألم التي تسبب الإدمان مثل المورفين، ولكنها تواجه مشكلة في إنشاء جزيئات تستهدف فقط أعصابًا محددة تحتاج إلى الشلل. ومن ناحية أخرى، فقد تطور سم الحيوان بشكل طبيعي ويحتوي على جزيئات تتمتع بهذه الخصوصية الخاصة. وفي حيوانات المختبر، تعمل هذه الجزيئات على شل الأعصاب دون الإضرار ببقية الجسم. تسمى الجزيئات التي يحاول العديد من الباحثين الوصول إليها قنوات أيونات الصوديوم ذات الجهد الكهربي، وهي شائعة في الخلايا العصبية الحساسة للألم. إن حجب قناة معينة، تعرف باسم NaV1.7، يمنع الخلية من نقل رسالة الألم إلى أجزاء أخرى من الجسم، كما هو موضح في المقال هنا.
تحتوي بعض مكونات السم على بنية ونشاط كيميائي مناسب تمامًا للالتصاق بجزء من القناة يسمى مستشعر الجهد، وعندما تلتصق به فإنها تسد القناة. في عام 2013، حدد كينغ جزيء السم المعروف باسم m-SLPTX-Ssm6a، والذي يُعتقد أنه أكثر مثبطات NaV1.7 انتقائية على الإطلاق. وجده كينغ في سم الهاندل الصيني ذو الرأس الأحمر (Scolopendra subspinipes mutilans)، والذي يمكن أن يصل طوله إلى 20 سم ومجهز بزوج من الكماشات ذات المظهر الوحشي. يقول كينغ: "إذا قبضوا عليك، فسيؤلمك ذلك كثيرًا". ومع ذلك، كان للجزيء تأثير معاكس على الفئران المصابة: ففي التجارب، كان يخفف الألم بشكل أكثر فعالية من المورفين. ولم يكن له أي آثار غير مرغوب فيها على ضغط الدم أو معدل ضربات القلب أو الوظائف الحركية، مما يشير إلى أنه لا يؤثر على الجهاز العصبي المركزي، كما تفعل مادة أفيونية مثل المورفين.
أنتج فريق كينغ نسخة اصطناعية لاختبار إمكانية تصنيع الدواء. لكن ما أثار استياء الباحثين هو أن هذه النسخة لم تنجح بنفس الدرجة من النجاح. يشتبه كينج في أن التركيبة الأصلية لـ m-SLPTX-Ssm6a تحتوي على آثار لمكون نشط آخر. إنه يعمل على جولة أخرى من حلب ناداليم للبحث عن المكون الغامض.
سم الأفعى هو أيضًا مصدر لحاصرات القنوات الانتقائية. قامت آن بارون، عالمة الصيدلة في معهد الصيدلة الجزيئية والخلوية في فرنسا، بعزل جزيئين مسكنين للألم من سم المامبا السوداء. يقول بارون: «نحن جاهزون تقريبًا لإجراء تجربة سريرية». "لقد أجرينا الكثير من التجارب على القوارض لقياس السمية." تعمل المامبالجينات، كما تسمى الجزيئات، على حجب مجموعة معينة من القنوات الأيونية الحساسة للحمض في الخلايا العصبية المحيطية، والتي، مثل قنوات الصوديوم، تسمح للخلايا بنقل إشارات الألم. ومن قبيل الصدفة، ليس للميمبالجينات أي تأثير على معظم القنوات الأيونية الأخرى، وهو ما قد يفسر عدم تعرض الفئران التي تم حقنها بهذه المواد لأي آثار جانبية واضحة.
يقول ديفيد كريك، عالم الكيمياء الحيوية في كوينزلاند، إن الضرر الدقيق للخلايا العصبية ليس هو الهدف الوحيد لأبحاث السموم. إذا تم العثور على جزيئات السم في أقراص مسكنات الألم، فيجب أن تكون مقاومة للانهيار في الجهاز الهضمي. في عام 2004، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استخدام مسكن للآلام يسمى زيكونوتيد، يعتمد على جزيء معزول من سم حلزون Conus victoriae. لكن الدواء لم ينجو من الظروف القاسية السائدة في المعدة، لذلك يجب حقنه في المرضى بمضخة حقن بطيئة، وهي عملية مرهقة ومرهقة. يقول كريك: "لا يتم بيع دواء زيكونوتيد بشكل جيد".
بدأ كريك في إعادة هندسة مسكنات الألم المشتقة من سموم الحلزون. وتتمثل استراتيجيته في محاولة تحويل الجزيئات، وهي سلاسل من الأحماض الأمينية، إلى حلقات. الحلقات هي هياكل أكثر استقرارًا ولا تستطيع الإنزيمات الموجودة في الجسم قطع أطرافها. وتبين أن المركب، المسمى cVc1.1، أقوى 100 مرة من الجابابنتين، وهو مسكن شائع للآلام. وفي هذا العام، وفي أوائل عام 2014، وفي اجتماع الجمعية الكيميائية الأمريكية في دالاس، تكساس، كشف عن خمسة سموم كونوتوكسينية حلقية أظهرت مقاومة في التجارب المبكرة. وبما أن هناك عشرات الآلاف من الأنواع السامة في العالم، يعتقد الباحثون أنها مسألة وقت فقط حتى يتم العثور على المركب الذي سيصل إلى الهدف المنشود، وسيكون محصناً ضد التحلل، ويمكن إنتاجه بكميات كبيرة. الكميات دون صعوبة. يقول بارون: "نحن نعرف ربما XNUMX% من المكونات الموجودة في سم هذه الحيوانات".

عن المؤلف
مارك بيبلو مراسل علمي يعمل في لندن.
لمزيد من القراءة
تستهدف ببتيدات سم المامبا السوداء القنوات الأيونية الحساسة للحمض للقضاء على الألم. سيلفي ديوتشوت وآخرون. في الطبيعة، المجلد. 490، الصفحات 552-555؛ 25 أكتوبر 2012.
اكتشاف مثبط NaV1.7 الانتقائي من سم حريش ذو فعالية مسكنة تتجاوز المورفين في نماذج آلام القوارض. شيلونج يانج في وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية، المجلد. 110، لا. 43، الصفحات 17,534،17,539-22،2013؛ XNUMX أكتوبر XNUMX.
قابلية التعرض للألم: منظور عصبي بيولوجي. فرانزيسكا دينك، ستيفن ب. مكماهون وإيرين تريسي في علم الأعصاب الطبيعي، المجلد. 17، الصفحات 192-200؛ شباط 2014.
تنظيم استثارة الوكلاء المحيطيين: أهداف القناة الأيونية الناشئة. ستيفن ج. واكسمان وجيرالد دبليو زامبوني في علم الأعصاب الطبيعي، المجلد. 17، الصفحات 153-163؛ شباط 2014.
هل يمكن أن يتوقف هذا الألم؟ آلان أ. باسباوم وديفيد جوليوس، مجلة ساينتفيك أمريكان إسرائيل، أكتوبر-نوفمبر 2006.

سموم الألم، غاري ستيكس، مجلة ساينتفيك أمريكان إسرائيل، أغسطس-سبتمبر 2005

تم نشر المقال بإذن من مجلة ساينتفيك أمريكان إسرائيل