وقد يتيح التطوير الإسرائيلي إمكانية شن هجوم مستهدف على الأورام السرطانية من خلال التنشيط المتطور لعدة أدوية في نفس الوقت
يتعامل الدكتور دورون شبات من كلية الكيمياء بجامعة تل أبيب مع تصميم وتحضير المواد الكيميائية التي تعمل في النظم البيولوجية. قبل بضع سنوات، أصبح شبات على علم بنهج جديد في تطوير الأدوية، يسمى العلاج بالعقاقير الأولية. في هذا النهج، يتم ربط مجموعة كيميائية بدواء موجود يمنع نشاطه البيولوجي ويجعله غير نشط. ويمكن إزالة هذه المجموعة الكيميائية، وبالتالي يعود النشاط البيولوجي إلى الدواء.
يقول شبات: "لقد سحرتني الإمكانيات الكامنة في هذا المجال". "يتم تخصيص الكثير من الأبحاث اليوم لتصميم وإنشاء أدوية "ذكية"، والتي لن تعمل إلا ضد الخلايا السرطانية. إذا تمكنا من بناء عقار أولي فعال يتم تنشيطه بواسطة بروتين موجود ويعمل بدرجة متزايدة في الخلايا السرطانية أو في بيئتها ويكون مفقودًا أو قليل النشاط في الخلايا السليمة، فسنكون قادرين على الحصول على عقار فعال سوف تعمل بشكل انتقائي على الخلايا السرطانية."
"بما أنني كيميائي، لا أملك الأدوات اللازمة للتحكم في نشاط البروتين في الخلايا السرطانية. ولهذا السبب قررت التركيز على السيطرة على نشاط الدواء"، يقول شبات. "إن أبسط طريقة هي منع نشاط دواء مضاد للسرطان موجود باستخدام جزيء معروف لبروتين موجود فقط في الخلايا السرطانية. الدواء المحظور سوف يتلامس بالفعل مع جميع خلايا الجسم، لكنه لن يعمل في الخلايا السليمة، بينما في الخلايا السرطانية سيحرر البروتين الحاجز وسيعمل الدواء.
الجانب السلبي لهذه الطريقة هو أنه غالبًا ما يكون من الصعب تنشيط كمية كافية من العقاقير الأولية لإنشاء جرعة مميتة من دواء فعال يمكنه قتل الخلايا السرطانية. على سبيل المثال، قد يكون هناك موقف يكون فيه البروتين الموجود في الخلية السرطانية قادرًا على تنشيط وحدة دوائية واحدة فقط في وحدة زمنية معينة، على الرغم من أن قتل الخلية السرطانية يتطلب وحدتين من هذه الوحدات وأحيانًا أكثر من ذلك.
كان شبات والمجموعة البحثية التي يقودها يبحثون عن جزيء يمكن أن ترتبط به العديد من الوحدات الدوائية ويمكن اللعب بمكوناته الكيميائية بحيث يتم في بعض الحالات حجب نشاطه وفي حالات أخرى تتم إزالة الحاجز وينشط الدواء . وقع الاختيار على جزيئات تسمى المتشعبات. هذه جزيئات صناعية كبيرة تشكل بنية متفرعة ومتماثلة تشبه الشجرة التي تنقسم إلى فروع. يمكن ربط وحدة دوائية في نهاية كل فرع، وبهذه الطريقة يتم ربط العديد من الوحدات الدوائية في التغصن.
يقول شبات: "إن بنية التشعبات تتطابق تمامًا مع ما كنا نبحث عنه". "من الممكن منع نشاط التغصنات بطريقة مخططة بحيث يتم فتح الكتلة باستخدام بروتين - على سبيل المثال، بروتين موجود فقط في الخلايا السرطانية. تُستخدم Dendrimers حاليًا لنقل الأدوية إلى الأورام السرطانية، لكنها حتى الآن تستخدم لنقل الأدوية التي يتم تنشيطها بشكل فردي. صممت مجموعتنا أدوات ديندريم خاصة تعتمد على آلية التدمير الذاتي، والتي تسمح بإطلاق عدد كبير من الأدوية في نفس الوقت في الموقع المستهدف.
"في النظام الذي قمنا بتطويره، يتم ربط جزيئات الدواء بنهايات التغصن ويتم ربط مفتاح كيميائي أو بيولوجي في قلبه. يؤدي تحرير المفتاح إلى بدء عملية متسلسلة، وبعدها ينقسم المتغصن إلى أجزاء ويتم إطلاق جميع الأدوية من الأطراف. يشبه عمل المتشعب سلسلة من ردود الفعل لعدة عبوات ناسفة، يتم تفعيلها بواسطة مفتاح واحد." نظرًا لأنه من المعروف أن بعض التشعبات قادرة على دخول الخلية بسهولة، فإنها يمكن أن تكون بمثابة منصة ممتازة لنقل الأدوية إلى الخلايا.
قام شابات وفريقه ببناء نظام يربط ما يصل إلى ثمانية علامات تحاكي أدوية مختلفة، والتي يتم إطلاقها بمجرد قطع التبديل. في الخطوة الأولى، قام فريق الباحثين بالتحقق من مدى نجاح مبدأ التشغيل. عندما أضافوا البروتين المنشط إلى نظام التغصنات الذي صمموه وقاموا بتنشيطه على الخلايا السرطانية، تم الحصول على تأثير قتل أكبر مقارنة بالعقار الأولي الكلاسيكي الذي يتم فيه إطلاق دواء واحد فقط في المرة الواحدة. وقبل نحو شهر نشرت النتائج في مجلة الكيمياء الألمانية المرموقة "Angewandte Chemie" إلى جانب نشر نتائج مماثلة من قبل مجموعة بحثية في هولندا. وتمت مراجعة هذه الأنظمة، التي حصلت على اسم "dendrimers ذات آلية التدمير الذاتي"، الأسبوع الماضي في مجلة "Nature" وحظيت بمراجعات حماسية في مجلات رائدة أخرى.
الخطوة التالية في البحث هي ربط الأدوية بالهيكل العظمي للتغصن، وإنشاء المفتاح الذي ينشط التغصن وتوصيله بحيث يمكن إزالته في ظل الظروف الفريدة السائدة في الخلايا الحية. والشبات ومجموعته يتحركون بالفعل في هذا الاتجاه. لقد ربطوا بالهيكل العظمي المتغصن عقارين مختلفين مضادين للسرطان وأنشأوا مفتاحًا يتم تنشيطه بواسطة مواد بيولوجية. وعندما قاموا بتنشيط المتغصن الذي بنوه في مزارع الخلايا السرطانية، تم إطلاق الدواءين وبدأا العمل. كان التثبيط الذي تم تحقيقه في نمو وانتشار الخلايا السرطانية أكبر 50 مرة مقارنة بالخلايا السرطانية التي تلقت خليطًا من العقاقير الأولية بشكل منفصل. ويجري الآن نشر نتائج هذه التجارب. يقول شبات: "إن القدرة على الجمع بين عقارين مختلفين في نفس وحدة التغصنات وإطلاقهما في نفس الوقت، تجعل من الممكن مهاجمة الخلية السرطانية بآليتين مختلفتين، وبالتالي زيادة قوة العلاج وتأثير القتل". "في مثل هذه الحالة يمكن استخدام أي دواء بكمية صغيرة نسبيا وبالتالي تقليل درجة مناعة الخلايا السرطانية للدواء."
أنظمة التشجير التي طورها شبات ومجموعته محمية ببراءة اختراع دولية، وتتولى شركة "راموت" التابعة لجامعة تل أبيب ترويج أعمالهم. يؤكد شابات على أن هناك حاجة إلى الكثير من التطوير للأنظمة قبل أن يتم استخدامها لأغراض الشفاء.
ماريت سلون، هآرتس، فويلا!
