الغاز السام ينقذ الأرواح

ويلعب كبريتيد الهيدروجين، وهو غاز قاتل معروف برائحته التي تذكرنا بالبيض المقلي، أدوارا رئيسية في الجسم. قد تؤدي هذه النتيجة إلى تطوير علاجات جديدة لضحايا النوبات القلبية والمزيد

بقلم روي وانغ

تخيل أنك تدخل غرفة العناية المركزة في أحد المستشفيات، مع أن جدرانها مزينة بمطهرات الأيدي ويتم فرك كل سطح بها بعناية لمنع التلوث، وتحيط بك رائحة البيض المسلوق. قد يكون هذا السيناريو غير مريح، لكن الغاز السام ذو الرائحة الكريهة، كبريتيد الهيدروجين (H2S)، قد يصبح عنصرًا أساسيًا في المستشفيات في المستقبل. على مدى السنوات العشر الماضية، اكتشف العلماء أن كبريتيد الهيدروجين ضروري بالفعل للعديد من العمليات التي تحدث في الجسم، بما في ذلك تنظيم ضغط الدم والتمثيل الغذائي. وتشير النتائج التي توصلنا إليها إلى أنه إذا استخدمناها بشكل صحيح، فإن الغاز يمكن أن يفيد، من بين أمور أخرى، ضحايا النوبات القلبية ويثبت ضحايا الصدمات حتى وصولهم إلى غرفة العمليات أو حتى يتلقوا عملية نقل دم.

رائحة السم
لقد عرف العلماء التأثير السام لغاز H2S على البشر منذ قرون. ويعتبر اليوم الخطر المهني الأول في آبار النفط أو الغاز، وعلى طول خطوط أنابيب النقل وفي مصانع المعالجة والتكرير. يمكن للأنف البشري اكتشاف كبريتيد الهيدروجين بتركيزات 2 جزء في المليون (ppm). بتركيز 0.0047 جزء في المليون يضر بالتنفس. التعرض لنسبة 500 جزء في المليون لمدة خمس دقائق يسبب الوفاة. ومع ذلك، ومن المفارقة أننا نحتاج إلى غاز H800S من أجل البقاء.

لفهم سبب اعتماد جسم الإنسان على هذا الغاز ذو الرائحة الكريهة، علينا العودة إلى 250 مليون سنة، إلى الوقت الذي كانت فيه توقعات الحياة على الأرض قاتمة للغاية. كان العصر البرمي يقترب من نهايته، وكان أعظم حدث انقراض على الإطلاق قد بدأ. في ذلك الوقت، وفقًا لنظرية الانقراض المقبولة، تسبب انبعاث ثاني أكسيد الكربون بسبب الانفجارات البركانية الضخمة في سيبيريا في سلسلة من التغيرات البيئية التي خفضت تركيز الأكسجين في المحيطات إلى مستوى خطير أدى في النهاية إلى الوفيات على نطاق واسع [انظر " من الأعماق سوف ينهض الشر" بقلم بيتر وارد، مجلة ساينتفيك أمريكان إسرائيل، فبراير-مارس 2007].

يعد هذا التغيير في التركيب الكيميائي للمحيطات خبرا سيئا للحيوانات البحرية التي تتنفس الأكسجين، أي لإنتاج الهواء. لكن الكائنات اللاهوائية، التي لا تحتاج إلى الأكسجين، والتي تسمى بكتيريا الكبريت الخضراء، ازدهرت في تركيزات الأكسجين المنخفضة. إن نجاح هذه البكتيريا جعل المحيطات أكثر عدائية تجاه معظم الكائنات الهوائية لأنها أنتجت كميات هائلة من كبريتيد الهيدروجين. وفي النهاية، وفقًا للنظرية، انبعث الغاز القاتل من المحيطات إلى الهواء وقتل النباتات والحيوانات البرية. في نهاية العصر البرمي، انقرضت 95% من الأنواع البحرية و70% من الأنواع البرية.

من المحتمل أن تكون أهمية كبريتيد الهيدروجين في فسيولوجيا الإنسان موروثة من تلك الفترة القديمة. وكانت الكائنات التي نجت من الكارثة هي الوحيدة التي يمكنها التعامل مع كبريتيد الهيدروجين وفي بعض الحالات حتى استهلاكه، وقد حافظ البشر على تقارب معين لهذا الغاز.

اتبع الأنف
كبريتيد الهيدروجين ليس الغاز السام الوحيد الذي يعمل في جسم الإنسان. في الثمانينيات، بدأ الباحثون في الكشف عن أدلة على أن أكسيد النيتريك (NO) يتم إنتاجه في الجسم بتركيزات منخفضة، حيث يعمل كجزيء إشارة يؤثر على سلوك الخلية. أظهرت الأبحاث التي أدت إلى جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب عام 80 أن أكسيد النيتريك يوسع الأوعية الدموية، وينظم جهاز المناعة، وينقل الإشارات بين الخلايا العصبية، وأكثر من ذلك. أول أكسيد الكربون (CO)، وهو غاز عديم الرائحة وعديم اللون يُطلق عليه غالبًا "القاتل الصامت"، له تأثيرات مماثلة.

منذ أن قمت بدراسة ثاني أكسيد الكربون وأكسيد النيتروجين، كنت مقتنعا بأن الجسم يجب أن ينتج ويستخدم غازات إضافية كمرسلات إشارة. حتى عام 1998 كنت أمارس العصف الذهني المستمر فيما يتعلق بهوية هذه الغازات. في ذلك الصيف، لمعت الفكرة في ذهني. بعد يوم حافل في العمل، عدت إلى المنزل وكانت رائحة أنفي كريهة. وفي النهاية قمت بتحديد موقع المصدر في العلبة الزجاجية حيث يتم عرض جميع كنوز عائلتي. جاءت الرائحة من بيضة متشققة وفاسدة، وهي إحدى بيضات عيد الفصح التي صبغتها ابنتي الكبرى في المدرسة. ولهذا السبب، بدأت أتساءل عما إذا كان غاز البيض المسلوق، كبريتيد الهيدروجين، يتم إنتاجه أيضًا بواسطة الأعضاء والأنسجة في الجسم.

اتضح أن العلماء أثبتوا أن H2S موجود بالفعل في الجسم. وكان نشاطه في الدماغ بارزًا بشكل خاص، وافترضوا أنه يعمل كعامل حماية أو إشارة. يتم إنتاج H2S أيضًا في الأوعية الدموية. ولأن عملي على ثاني أكسيد الكربون وأكسيد النيتروجين ركز على تأثيرهما على الجهاز القلبي الوعائي، فقد قررت معرفة ما إذا كان كبريتيد الهيدروجين يعمل كجزيء إشارة فيهما. وكان هذا مكانًا جيدًا للبدء: فقد كشفت سلسلة من التجارب عن نشاط كبير.

الاختبارات الأولى التي أجريتها مع زميلي وجدت كميات صغيرة من الغاز في جدران الأوعية الدموية لدى الفئران. وبما أن فسيولوجيا القوارض تشبه إلى حد كبير فسيولوجيا البشر، فإن هذا الاكتشاف يعني أن الأوعية الدموية البشرية يجب أن تنتج الغاز أيضًا. لقد كان هذا بالفعل اكتشافًا مشجعًا، ولكن لتحديد ما إذا كان كبريتيد الهيدروجين مهمًا لنشاط الجسم، فلا يكفي إظهار وجوده في جدران الأوعية الدموية.

وكانت الخطوة التالية هي فهم كيفية إنتاج كبريتيد الهيدروجين (H2S) الذي وجدناه في الجسم. قررنا فحص إنزيم يعرف باسم سيستاثيونين-غاما-لياز (CSE)، والذي يساعد على إنتاج الغاز في البكتيريا. وقد وثقت دراساتنا السابقة وجود CSE في الكبد، حيث ينسق عملية بناء العديد من الأحماض الأمينية المحتوية على الكبريت والتي تعمل بمثابة اللبنات الأساسية للبروتينات. وقد وجد الباحثون جزيئات الحمض النووي الريبوزي المرسال التي تشفر CSE في الأوعية الدموية، لكن لم يعرف أحد ما إذا كان CSE النشط، المطابق لذلك الموجود في الكبد، موجودًا أيضًا في الأوعية الدموية. وبعد استنساخ البروتين من الأوعية الدموية اكتشفنا لأول مرة أنه يستخدم حمض أميني يعرف باسم L-cysteine ​​​​لإنتاج H2S ومركبين آخرين هما الأمونيوم والبيروفات. نظرًا لأن NO يسبب ارتخاء الأوعية الدموية، فقد افترضنا أن كبريتيد الهيدروجين قد يلعب دورًا مشابهًا. أكدت التجارب التي أجريناها الافتراض التالي: عندما نقعنا الأوعية الدموية في محلول كبريتيد الهيدروجين، فإنها تتوسع.

بدأ الانطباع بأن كبريتيد الهيدروجين ينظم ضغط الدم، على غرار NO. لكن الآلية الجزيئية الكامنة وراء هذه الظاهرة لا تزال مجهولة. وفي نهاية المطاف، جاءت الأدلة من دراساتنا للخلايا المفردة المأخوذة من الأوعية الدموية الحيوانية. وكانت النتائج التي نشرت في عام 2 مفاجئة. في حين أن NO يريح جدران الأوعية الدموية عن طريق تنشيط إنزيم guanylyl cyclase الموجود في خلايا العضلات الملساء، فإن H2001S يتمكن من فعل الشيء نفسه في مسار مختلف تمامًا. في الواقع، يقوم كبريتيد الهيدروجين بتنشيط بروتينات تسمى قنوات KATP التي تتحكم في تدفق أيونات البوتاسيوم خارج خلايا العضلات الملساء. وتنتج حركة الأيونات تيارًا كهربائيًا يحد من كمية أيونات الكالسيوم القادرة على دخول الخلايا. هذا التقييد يريح العضلات ويوسع الأوعية الدموية.

في الخطوة التالية، تقدمنا ​​من الخلايا المفردة إلى الحيوانات، وحقننا الفئران بمحلول كبريتيد الهيدروجين. وجدنا أن ضغط الدم لديهم انخفض، ربما لأن الغاز فتح الشرايين وجعل تدفق الدم أسهل. أظهرت الأدلة المتراكمة أن كبريتيد الهيدروجين يريح الأوعية الدموية وبالتالي يشارك في التحكم في ضغط الدم. لكننا لم نكن متأكدين من أن إضافة الغاز إلى الأوعية الدموية يحاكي حقًا ما يحدث عندما تنتج الأوعية الدموية كبريتيد الهيدروجين بنفسها.

ومن أجل تقييم أدوار الغاز بشكل أفضل، قمت أنا وزميلي في عام 2003 بتطوير مجموعة من الفئران المعدلة وراثيا التي تفتقر إلى إنزيم CSE، وبالتالي فهي غير قادرة على إنتاج كبريتيد الهيدروجين في الأوعية الدموية. وعلى مدى السنوات الخمس التالية، تعاونا مع المجموعات البحثية لسولومون شنايدر من جامعة جونز هوبكنز ولينجيون وو من جامعة ساسكاتشوان في كندا لدراسة هذه الفئران. لقد أثمرت جهودنا، وفي عام 2 نشرنا مقالًا في مجلة Science يشرح بالتفصيل النتائج التي توصلنا إليها. مع تقدم عمر الفئران المعدلة وراثيا، ضاقت أوعيتها الدموية وتطورت إلى مستويات أعلى بكثير من ضغط الدم الطبيعي (كما تم قياسه بواسطة أصفاد صغيرة قابلة للنفخ متصلة بذيول الفئران). ولكن عندما حقننا الفئران بكبريتيد الهيدروجين، انخفض ضغط دمها.

أثبتت الأبحاث التي أجريت على الفئران المعدلة وراثيا بما لا يدع مجالا للشك أن كبريتيد الهيدروجين يلعب دورا حيويا في نظام القلب والأوعية الدموية. كما قام بحل لغز قديم. بعد سنوات من البحث الذي أجراه الحائز على جائزة نوبل حول NO، عرف الباحثون أن المدى الكامل لتوسع الأوعية لا يمكن أن يُعزى إلى غاز الإشارة هذا. أولاً، في الحيوانات التي تم تصميمها وراثياً بحيث لا تنتج أكسيد النيتروجين في الخلايا البطانية لجدران الأوعية الدموية، لا يزال بإمكان الأوعية الدموية المحيطية (تلك التي لا تؤدي مباشرة إلى القلب منها) أن تسترخي. ولكن ما الذي يسبب الاسترخاء في غياب NO؟

يشير بحثنا إلى أن العامل الغامض هو على الأرجح غاز H2S. على الرغم من أننا أظهرنا في البداية أن CSE، وهو الإنزيم الذي ينتج H2S، موجود في خلايا العضلات الملساء، فقد أظهرت الدراسات اللاحقة التي أجريت على الخلايا البطانية المأخوذة من الفئران والأبقار والبشر أن هذه الخلايا تحتوي أيضًا على CSE، حتى بكميات أكبر من العضلات الملساء. الخلايا. ليس من الواضح بعد كيف يتم تقسيم مسؤولية ارتخاء الأوعية الدموية بين NO وH2S، على الرغم من وجود أدلة على أن NO يقوم بمعظم العمل في الأوعية الكبيرة بينما يكون H2S مسؤولاً عن الأوعية الصغيرة.

علاج لكل شيء؟
اكتشاف أن كبريتيد الهيدروجين يتم إنتاجه في الأوعية الدموية ويساعد على تنظيم ضغط الدم لفت انتباه العديد من الباحثين الآخرين الذين كانوا يبحثون عن طرق جديدة لحماية القلب من الأضرار الناجمة عن الحرمان من الأكسجين، كما يحدث عندما تمنع جلطة الدم الدم من إمداد الأكسجين إلى القلب ويؤدي إلى موت أنسجة القلب (السكتة القلبية). . في عام 2، أفاد غاري باكستر، الذي يعمل الآن في جامعة كارديف في ويلز، وزملاؤه أنه عندما يتم تعريض قلب الجرذ لأول مرة لمحلول ملحي يحاكي إمداد الدم ثم يتم حجب المحلول عن القلب لمحاكاة نوبة قلبية، حيث أن غاز H2006S يقلل من درجة الضرر الذي يصيب عضلة القلب إذا تم توصيله إلى القلب قبل أن يمنع وصول المحلول الملحي. وأظهر ديفيد ليفير من جامعة إيموري بعد مرور عام أن الفئران المعدلة وراثيا التي تنتج المزيد من كبريتيد الهيدروجين في القلب تتأقلم بشكل أفضل مع الحرمان من الأكسجين الناجم عن الجلطة وتكون أكثر مقاومة للضرر الذي يحدث غالبا عند استعادة تدفق الدم إلى الأنسجة (وهي حالة تعرف باسم إصابة ضخه).

تشير هذه النتائج إلى أنه يمكن استخدام كبريتيد الهيدروجين في الوقاية أو علاج ارتفاع ضغط الدم والنوبات القلبية والسكتات الدماغية لدى البشر. علاوة على ذلك، فإن قدرة الغاز على استرخاء الأوعية الدموية تعني أنه يمكن استخدامه أيضًا لمشاكل أخرى تتعلق بالأوعية الدموية، بما في ذلك ضعف الانتصاب. يتم تحقيق انتصاب القضيب عن طريق توسيع الأوعية الدموية. في الواقع، تعمل الفياجرا على إطالة تأثير NO على القضيب، حيث يعمل الغاز على استرخاء الأوعية الدموية وبالتالي زيادة تدفق الدم. وتشير الأبحاث إلى أن كبريتيد الهيدروجين قد يكون له تأثير مماثل، ولكن هناك حاجة إلى مزيد من الأبحاث لتحديد دوره الدقيق في أنسجة القضيب. (يتم إنتاج ثاني أكسيد الكربون أيضًا في القضيب، ولكنه يشجع على القذف وليس الانتصاب).

لا يوجد H2S فقط في نظام القلب والأوعية الدموية. يتم إنتاجه أيضًا في الجهاز العصبي، ولكن ليس عن طريق CSE ولكن عن طريق إنزيم يعرف باسم سيستاثيونين بيتا سينسيز. ليس من الواضح ما هو دوره بالضبط هناك. تدعي بعض الدراسات أنه ينظم النشاط العصبي عن طريق جعل الدوائر العصبية أكثر استجابة أو أقل استجابة للمحفزات المختلفة. وقد يشارك في عملية تعرف باسم التقوية طويلة المدى، والتي تعمل على تحسين التواصل بين الخلايا وبالتالي قد تشجع التعلم والذاكرة. كما أن الغاز يزيد من مستويات مادة الجلوتاثيون المضادة للأكسدة في الخلايا العصبية، لذلك قد يحمي هذه الخلايا من الإجهاد. وقد يساعد أيضًا الجسم على الشعور بالألم حتى نتمكن من الاستجابة وفقًا لذلك.

والأكثر من ذلك، يبدو أن الغاز يساعد في تنظيم عملية التمثيل الغذائي، وهي العمليات الكيميائية المسؤولة عن استخدام الطاقة وتخليقها في الجسم. وفي سلسلة مذهلة من التجارب، قدم مارك ب. روث من جامعة واشنطن وزملاؤه تركيزات منخفضة من كبريتيد الهيدروجين إلى الفئران لتقليل عملية التمثيل الغذائي وبالتالي تأخير تطور بعض الأمراض. انخفض معدل ضربات قلب الحيوانات على الفور إلى النصف، ودخلت في حالة من السبات (الرسوم المتحركة المعلقة) حيث تباطأ التمثيل الغذائي إلى مستوى سمح لها بالبقاء على "نظام غذائي" من كبريتيد الهيدروجين والأكسجين دون آثار سلبية واضحة. ويبدو أن الجسم أثناء "غيبوبة H2S" يحافظ على التمثيل الغذائي الأساسي الذي يحمي الأعضاء الحيوية من التلف حتى يعود إمداد الطاقة إلى مستواه الطبيعي. وفي غضون 2 دقيقة من التوقف عن استنشاق كبريتيد الهيدروجين، عادت الحيوانات إلى معدل الأيض الطبيعي [انظر "العيش في التأخير" بقلم مارك ب. روث وتود نيستول، مجلة ساينتفيك أمريكان إسرائيل، أكتوبر-نوفمبر 2].

إذا تبين أن التخدير بكبريتيد الهيدروجين فعال وآمن عند البشر، فسيكون ذلك بمثابة إضافة مرحب بها إلى طب الطوارئ. إن استنشاق كبريتيد الهيدروجين في مكان حادث سيارة أو من قبل شخص مصاب بنوبة قلبية قد يوفر الوقت اللازم لنقل المريض بنجاح إلى المستشفى من أجل إنقاذ حياته. قد يُبقي غاز H2S أيضًا المريض على قيد الحياة ولكن في غيبوبة حتى يتم استلام العضو المطلوب (قد يؤدي الغاز أيضًا إلى إطالة عمر الأعضاء المتبرع بها). وأيضًا، في مناطق الحرب أو الكوارث الطبيعية، سيكون من الممكن استخدام علاج كبريتيد الهيدروجين (H2S)، مما قد يقلل الحاجة إلى عمليات نقل الدم حتى تتوفر جرعات دم كافية. في عام 2، أفاد روث وزملاؤه أن الفئران التي استنشقت كبريتيد الهيدروجين بعد أن فقدت 2% من دمها نجت بشكل أفضل من الفئران غير المعالجة. توفي 2008% فقط من الفئران المعالجة بسبب الصدمة مقارنة بـ 2% من الفئران غير المعالجة التي ماتت.

التفاؤل الآمن
ولكن ليس كل ما يلمسه غاز H2S يتحول إلى ذهب. على سبيل المثال، لم يقرر العلماء بعد ما إذا كان الغاز يؤدي إلى تفاقم الالتهاب أو تهدئته. تظهر الأبحاث التي أجريت في مختبري وغيره أن الغاز يلعب دورًا رئيسيًا في الإصابة بمرض السكري عند الأطفال، مما يجعل الناس يعتمدون على حقن الأنسولين للبقاء على قيد الحياة. يتم إنتاج كبريتيد الهيدروجين، من بين أمور أخرى، في الخلايا المنتجة للأنسولين في البنكرياس والتي تسمى خلايا بيتا. تنتج هذه الخلايا كبريتيد الهيدروجين في الحيوانات المصابة بداء السكري عند الأطفال بمستويات أعلى من المعدل الطبيعي. الغاز الزائد له تأثيران سلبيان. أولاً، يقتل العديد من خلايا بيتا، مما يترك عددًا قليلاً جدًا من الخلايا لإنتاج كمية الأنسولين التي يحتاجها الجسم لتكسير الجلوكوز للحصول على الطاقة. ثانيًا، يتداخل مع إطلاق الأنسولين من خلايا بيتا المتبقية. وبعبارة أخرى، قد يكون كبريتيد الهيدروجين مسؤولاً جزئياً عن نقص الأنسولين في الدم لدى مرضى السكري لدى الأحداث.

علاوة على ذلك، فإن بعض التأثيرات الإيجابية لكبريتيد الهيدروجين الموثقة في الجرذان والفئران لم تتكرر في الثدييات الأكبر حجمًا. على سبيل المثال، فشلت دراسة أجرتها مجموعة بحثية فرنسية عام 2 في إدخال الأغنام التي استنشقت الغاز في حالة غيبوبة جزئية كما فعلت القوارض. وفي دراسة أخرى، زاد معدل الأيض لدى الخنازير الصغيرة التي أعطيت كبريتيد الهيدروجين بدلا من أن يتناقص.

كما أنه ليس من الواضح ما إذا كانت غيبوبة كبريتيد الهيدروجين، عندما يمكن تحفيزها، تلحق الضرر بنشاط الدماغ. على الرغم من أن الاختبارات المعملية لم تكشف عن مثل هذه المشاكل في الحيوانات المعالجة، إلا أنه من الصعب اكتشاف التغيرات في نشاط الدماغ في حيوانات المختبر. علينا أن ننتظر ونرى ما إذا كانت غيبوبة غاز H2S يمكنها إيقاف الحياة وفي الوقت نفسه الحفاظ على وظائف الدماغ الحيوية، مثل الذاكرة والذكاء.

ومع ذلك، فإن الإمكانات الطبية الهائلة لكبريتيد الهيدروجين تثير اهتمامًا كبيرًا في صناعة الأدوية. تقوم العديد من الشركات بالفعل بتطوير منتجات مصممة لحقن جرعات من كبريتيد الهيدروجين في الجسم. على سبيل المثال، أنتجت شركة CTG Pharma في إيطاليا العديد من المركبات التي تجمع بين العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات (وتسمى مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية) وكبريتيد الهيدروجين. وأظهرت التجارب على الحيوانات أن هذه الأدوية فعالة في علاج التهابات الجهاز العصبي أو الجهاز الهضمي، ومشاكل الانتصاب، والنوبات القلبية، والتغيرات المرضية في بنية الأوعية الدموية. في الوقت نفسه، بدأت شركة إيكاريا في نيوجيرسي، والتي يعد روث أحد مؤسسيها، مؤخرًا المرحلة الثانية من التجارب السريرية، أي تجارب الفعالية، والتي اختبرت شكلًا قابلاً للحقن من كبريتيد الهيدروجين المصمم للأشخاص الذين أصيبوا بنوبة قلبية. أو يخضعون لعملية جراحية في القلب والرئة.

على الرغم من الميل الطبيعي لدى الناس لتجنب التعرض لغاز H2S، إلا أن الدراسات التي أجريت خلال السنوات العشر الأخيرة توضح أن هذا الغاز يلعب دورا حيويا في صحة القلب وربما أيضا في صحة الدماغ والأعضاء الأخرى. ويفترض أن لها وظائف إضافية لم نحددها بعد. ستوجه هذه الاكتشافات علماء الفسيولوجيا نحو تطوير مفهوم جديد لصحة الإنسان. لا تزال الأبحاث حول كبريتيد الهيدروجين في مراحلها الأولى، ولكن هناك فرصة جيدة أن تؤدي في النهاية إلى علاج الأمراض التي ليس لها إجابة حاليًا.