المشتبه به الرئيسي

ويحقق علماء المعهد في أحد "الآثار الجانبية" الغامضة لمتلازمة داون

من الشائع الاعتقاد بأن دور الطبيب هو علاج المرضى، وليس بالضرورة الوصول إلى الأسباب الحقيقية للأمراض. لكن طالب الطب نيف بانكوفيتز، الذي يقوم حاليا بإكمال أبحاث الدكتوراه في معهد وايزمان للعلوم، يسعى جاهدا لفهم المرض - في اختبار "معرفة العدو". على مدى السنوات الثلاث الماضية، يمكن العثور عليه في مختبر البروفيسور يورام جرونر، من قسم الوراثة الجزيئية، حيث يتتبع عمليات تمايز بعض خلايا الدم، بهدف فهم أسباب سرطان الدم، ونوعه. شائع بين مرضى متلازمة داون.

بدأت علاقة نيف بانكوفيتس بالمعهد بالصدفة، عندما جاء في نهاية السنة الثانية من دراسة الطب إلى مختبر البروفيسور غرونر كجزء من البرنامج الصيفي للطلاب. يقوم مختبر البروفيسور جرونر بدراسة الأساس الجزيئي لمتلازمة داون. رأى بانكوفيتس أن الأمر جيد، وبعد عام آخر - واصل خلاله أبحاثه في المعهد في نفس وقت دراسته في كلية الطب بجامعة تل أبيب - أخذ استراحة لمدة ثلاث سنوات من دراسات الطب، وحصل على دكتوراه في الطب /حاصل على درجة الدكتوراه، وخصص كل وقته للبحث العلمي.

تتناول أبحاث بانكوفيتش أحد "الآثار الجانبية" الغامضة لمتلازمة داون: حيث يعاني مرضاها أيضًا من نوع معين من سرطان الدم (سرطان الدم) في مرحلة الطفولة - النمو غير المنضبط لخلايا الدم المسؤولة عن تكوين الصفائح الدموية، والتي تسمى الخلايا النواءية الضخمة. . ولحسن الحظ، تكون هذه ظاهرة عابرة في معظم الحالات، ولكن في ربع المرضى ينتكس السرطان، ويكون تأثيره المتأخر أكثر تدميراً. تبلغ نسبة الإصابة بسرطان الدم لدى السكان الذين يعانون من متلازمة داون 500 مرة أكبر من عامة السكان، لكن العلاقة بين الظاهرتين غير معروفة، وكذلك أسباب ظهور السرطان واختفائه وتجدد تفشيه. .

سلطت الدراسات السابقة التي أجراها البروفيسور جرونر الضوء على المشتبه به الرئيسي، والذي قد يكون الرابط بين متلازمة داون وسرطان الخلايا كبيرة النوى. يعمل البروتين المشتبه به، المسمى Runx1، كعامل نسخ - أي أنه يرتبط بالحمض النووي وبالتالي ينظم التعبير عن الجينات - عن طريق تحديد التوقيت الذي سيتم فيه إنتاج جزيئات الحمض النووي الريبي (RNA) منها، والتي تُترجم إلى تكوين البروتينات. وبالتالي فهو يتحكم، من بين أمور أخرى، في عملية تمايز خلايا الدم من نوع الخلايا كبيرة النواة. تتضمن أدلة الإدانة ضد Runx1 موقعه المشبوه على الكروموسوم 21 - وهو كروموسوم موجود بكثرة لدى مرضى متلازمة داون، بالإضافة إلى حقيقة أن مرضى سرطان الدم يظهرون كميات كبيرة من الشكل "المختصر" من Runx1، الذي يعطل نشاط البروتين الطويل. ، شكل عادي.

كيف يقوم Runx1 بتوجيه تمايز الخلايا المكروية؟ وما علاقته بسرطان الدم؟ لمحاولة الإجابة على هذه الأسئلة، شرع بانكوفيتش في رسم خريطة للبرنامج الجيني الذي ينشطه Runx1 في نقاط زمنية متعددة طوال عملية التمايز، وذلك من خلال مقارنة الخلايا الطبيعية، التي يعمل فيها عامل النسخ Runx1 بشكل صحيح، والخلايا المعدلة وراثيًا، التي يعمل فيها نشاط جينات Runx1. تم تثبيط الجين Runx1. في الخطوة الأولى، حدد بانكوفيتش الأماكن التي يرتبط فيها RunxXNUMX بالحمض النووي، وحدد تسلسل قواعدها. وفي وقت لاحق، بحث عن الجينات التي تتغير درجة تعبيرها في الخلايا المهندسة مقارنة بالخلايا الطبيعية.

إن الجمع بين الطريقتين يجعل من الممكن تحديد هوية الجينات التي ينشطها Runx1 في كل مرحلة من مراحل التمايز التي تؤدي إلى إنشاء الخلايا كبيرة النوى، ولكنها في الوقت نفسه تنتج كمية هائلة من البيانات. لتحليل الكمية الكبيرة من المعلومات الواردة، تعاونت بانكوفيتز مع طالب البحث رام إسحاق، من مجموعة الدكتور عاموس تاني من قسم علوم الكمبيوتر والرياضيات التطبيقية. إسحاق، الذي يحاول بحثه الإجابة على الأسئلة العامة المتعلقة بالتحكم في التعبير الجيني، منخرط في تطوير طرق التعامل مع المعلومات الجينومية من خلال التحليل المكاني، استنادًا إلى تقنية تحديد الأنماط متعددة الأبعاد. ولأغراض البحث الحالي، قام إسحاق بتطوير خوارزميات وأساليب جديدة تتكيف مع المهمة.

أظهرت نتائج البحث، التي نشرت في مجلة Blood، أن عامل النسخ Runx1 هو عامل رئيسي في عملية التمايز، وأنه يرتبط بكمية هائلة من المواقع في الجينوم - أكثر من 10,000. كشف التخطيط التفصيلي لمواقع ربط Runx1 في مراحل مختلفة من التمايز عن العديد من الأفكار المثيرة للاهتمام. وهكذا، على سبيل المثال، اتضح أنه في المراحل الأولى من التمايز، يعمل Runx1 بالتعاون مع عامل نسخ آخر يسمى GATA1. في الماضي، وجد أن مرضى متلازمة داون الذين يعانون من سرطان الدم يحملون نسخة معيبة من جين GATA1، مما يتسبب في تكوين بروتين أقصر من الطبيعي. ويفترض العلماء أن الاضطرابات في العمل المشترك لعاملي النسخ قد تساهم في ذلك. لتطور سرطان الدم. بالإضافة إلى ذلك، تم اكتشاف المئات من البروتينات المشبوهة التي يتحكم فيها Runx1، والتي قد تكون لها دور في تطور المرض. تمكن العلماء من شرح كيفية نجاح Runx1 في أداء أدوار مختلفة في مراحل مختلفة من التمايز: وتبين أن هذا الاختلاف يتحقق من خلال نشاط مشترك مع عوامل نسخ إضافية، وتم تحديد الخطوط المميزة لهذا النشاط المشترك. ووفقا لإسحاق، فمن الممكن جدا أن تكون المبادئ المكتشفة فيما يتعلق بالتفاعل مع عوامل النسخ وعوامل أخرى ذات صلة بحالات أخرى.

قام بانكويتز لاحقًا بإنشاء فئران معدلة وراثيًا، والتي تعبر عن الشكل القصير لـ Runx1 والشكل المعيب لـ GATA1 - على غرار مرضى متلازمة داون. وأظهرت هذه الفئران أعراضا مشابهة لمرضى متلازمة داون الذين يعانون من سرطان الدم العابر، ويأمل العلماء أن يكون من الممكن استخدامها كنموذج لفهم المرض الغامض، وكذلك أسباب ظهوره - واختفائه غير المبرر. وفي دراساته القادمة - والتي سيجريها كجزء من أبحاث ما بعد الدكتوراه في نفس الوقت الذي يكمل فيه دراساته الطبية - يخطط بانكوفيتز لاستخدام هذه الفئران لدراسة الآليات الجزيئية الكامنة وراء نشاط GATA1 وRunx1، بالإضافة إلى تورط Runx1 في أنواع أخرى من سرطان الدم.

الأطباء والباحثين
مؤتمر عُقد مؤخرًا في المعهد بمبادرة من نيف بانكوفيتس جمع طلابًا من جميع كليات الطب في إسرائيل، الذين يسعون في نفس الوقت للحصول على دكتوراه بحثية في مسار الطبيب-الباحث (MD/Ph.D). وحضر المؤتمر ما يقرب من 50 طالبا تمت دعوتهم لعرض أعمالهم البحثية، بهدف تشجيع التعارف والتعاون، وتوسيع القاسم المشترك. ويقول بانكوفيتز إنه بادر إلى عقد المؤتمر لأنه شعر بعدم وجود تواصل كافي بين الطلاب، على الرغم من القاسم المشترك الواسع بينهم، من أجل خلق نواة متماسكة من الأطباء الذين يتبادلون الأفكار والمعلومات والخبرات. وبالإضافة إلى المحاضرات الطلابية، ألقى محاضرات في المؤتمر أطباء وباحثون مخضرمون، حيث تبادلوا تجاربهم مع الطلاب - سواء من الجانب المهني العلمي أو من الجانب الشخصي. ويأمل بانكوفيتس أن يصبح المؤتمر تقليدًا سنويًا، مما سيساعد على خلق مجتمع متماسك من الأطباء والباحثين في إسرائيل.