مفارقة التوائم المتطابقة - أحدهما على الطيف والآخر يتمتع بصحة جيدة

تحاول الأبحاث في مختبر البروفيسور جيل أست والبروفيسور روداد شاران في جامعة تل أبيب فهم علم الوراثة اللاجينية للتوحد أو لماذا يوجد فقط بعض حاملي الطفرة المرتبطة بالتوحد في طيف التوحد، من بين أمور أخرى مع مساعدة منكريسبر. حصلت المجموعة على منحة بقيمة 4.9 مليون شيكل من مؤسسة العلوم الوطنية كجزء من برنامج الطب الشخصي 

نشرت المؤسسة الوطنية للعلوم قائمة المجموعات الفائزة في الجولة الثانية من المنح لبرنامج الطب الشخصي. في هذه الجولة، تم اختيار 16 مقترحًا بحثيًا في الجولة الثانية من البرنامج البحثي في ​​الطب الشخصي، والذي يتضمن تعاونًا فريدًا بين باحثين من مجالات المعرفة والتخصصات المتنوعة من مختلف مؤسسات ومنظمات الرعاية الصحية

ويبلغ إجمالي المنح البحثية في الجولة الحالية من التقديمات حوالي 60 مليون شيكل جديد - ويبلغ إجمالي نطاق المنح للجولتين الأوليين حوالي 120 مليون شيكل جديد.

تضم إحدى المجموعات البروفيسور جيل أست من قسم الوراثة الجزيئية البشرية والكيمياء الحيوية في جامعة تل أبيب والبروفيسور روداد شاران من كلية علوم الكمبيوتر. حصلت المجموعة على منحة بقيمة 4.9 مليون شيكل لغرض "فك رموز مشاركة الآليات اللاجينية في مرض التوحد وتكييف العلاج الشخصي".

معدل انتشار حاملي الطفرات المرتبطة بالتوحد مرتفع - ربما عشرة بالمائة من السكان، ولكن ليس جميعهم في الواقع ضمن الطيف.

في الواقع، ربما يكون مرض التوحد هو وباء القرن الحادي والعشرين. وفي الرسالة التي قدمها أعضاء الفريق إلى لجنة المنح، كتبوا: "إن اضطرابات طيف التوحد لها مكون وراثي واضح، ولكن التغيرات الجينية التي تنتشر بشكل كبير في المرضى يتم اكتشافها أيضًا في الأشخاص الأصحاء. لقد وجدنا جينين ذوي تعبير عالٍ في مرض التوحد، والذي قد يكون متورطًا في اختراق الاضطراب، لأن الإفراط في التعبير عنهما في النظام الخلوي يسبب تغيرات جينية في الجينوم بأكمله، وتحديدًا في الجينات المرتبطة بالتوحد. في هذه الدراسة سوف نقوم بفحص الخلايا من الأشخاص المرضى والأصحاء الذين لديهم نفس التغير الجيني الذي يميز مرض التوحد ومقارنتها وفقا للمعايير اللاجينية وأنماط الربط وأنماط التعبير الجيني. كما تم تطوير أداة تعتمد على التعلم الآلي لتشخيص مرض التوحد وتم تطوير نظام لتغيير أنماط المثيلة للعلاج الشخصي. تم إجراء البحث بالتعاون مع مركز أبحاث التوحد في جامعة بن غوريون).

في محادثة مع موقع العلوم، يشرح البروفيسور إست خلفية البحث: "في المختبر، كنا نتحقق من العلاقة بين علم الوراثة اللاجينية ومعالجة الحمض النووي الريبي (RNA) لسنوات. كنا الأوائل في العالم الذين أظهروا أن هناك اختلاف في شكل التغليف بين التسلسلات التي لها أهمية وراثية والتسلسلات التي ليس لها أهمية وراثية. بدأنا البحث عن البروتينات التي تشكل غلاف الحمض النووي والتي تسمى الهستونات. وللقيام بذلك، مضينا قدمًا وقمنا بإزالة هذه الجينات داخل الخلايا البشرية باستخدام تقنية تحرير الجينات CRISPR CAS9. لقد وجدنا أن القضاء على الجينات التي تعبر عن الهستونات يؤثر على عملية معالجة الحمض النووي الريبوزي.

"اكتشف أحد الباحثين في المختبر، يفعات كيدر، موقعا في الحمض النووي يرتبط بالعديد من الأمراض الوراثية والصفات الوراثية مثل الوزن. نحن نعلم أن متغيراته متورطة في أمراض التنكس العصبي. وعثرت داخل هذا الموقع على مائة جين، معظمها يعبر عن الهستونات."

"نحن على وشك تلقي عينات من مرضى التوحد من بنك الأنسجة في الولايات المتحدة الأمريكية. لقد اخترنا على وجه التحديد نوع مرضى التوحد بحيث يكون لدينا إصدارات مختلفة من التعبيرات في نفس الموقع الجينومي، وسوف نقوم أيضًا بفحص الأنسجة وخطوط الخلايا الخاصة بالمصابين بالتوحد وفحص التعبير المختلف للعلامات اللاجينية لمحاولة العثور على سبب وجود التوحد من ناحية مرض وراثي ولكن من ناحية أخرى هناك حالات يكون فيها التوائم المتطابقة، الذين يبدو أنهم يحملون نفس التسلسل الجيني، أحدهم مصاب بالتوحد والآخر يتمتع بصحة جيدة تماما. ونفترض أن السبب في ذلك هو أنه في أحد التوائم حدثت التغيرات اللاجينية في اتجاه التوحد بينما في الآخر لم تحدث.

لاحقًا في البحث، سنقوم بإنشاء خطوط خلوية سنبحث فيها كيفية تأثير علم الوراثة اللاجينية على هجرة الخلايا العصبية في الدماغ بين شخص عادي وشخص يعاني من مرض التوحد.

"سيتم تخصيص المرحلة الثانية والأخيرة من بحثنا لمحاولة الوصول إلى الطب الشخصي بمساعدة Crispr cas9. في هذا الإطار، قمنا بتطوير أداة في المختبر يمكننا من خلالها الوصول إلى أي تسلسل للحمض النووي في الجينوم وتغيير علاماته اللاجينية. لدينا تسلسل مستهدف نفترض أنه المفتاح الذي يقوم بتشغيل وإيقاف الجينات، وفي الخطوة الأخيرة، بعد أن نفهم العملية الجينية بعمق، نحاول الوصول إليها وتغيير حالتها بحيث تعبر عن علامات طبيعية شخص. نحن نتعاون مع البروفيسور موشيه عيدان، الطبيب الذي يعالج المصابين بالتوحد، ومن بين أمور أخرى، من المفترض أن يزودنا بعينات دم من توأمين متطابقين، أحدهما مصاب بالتوحد والآخر ليس كذلك".

ماذا عن التجارب السريرية؟

"اليوم لا يزال من غير الممكن استخدام كريسبر CAS9 في التجارب السريرية، لكنني أقدر أنه عندما نفهم المسارات اللاجينية المرتبطة بالتوحد، ربما في غضون أربع سنوات، هناك احتمال كبير أن هذا الاستخدام سيكون ممكنًا بالفعل."

التوحد والفصام من الأمراض البصرية

ووفقا للبروفيسور إست، هناك علاقة بين مرض التوحد والفصام. في حالة التوحد هناك جينات معينة تعبر عن الهستونات بحيث يرتفع مستوى تعبيرها، وفي الفصام ينخفض ​​مستوى التعبير عن تلك الجينات. ونحن نعتقد أن هذين المرضين شقيقان وأنهما صورتان متطابقتان لبعضهما البعض. وما يحدث أكثر في مرض التوحد يحدث العكس تماماً في مرض انفصام الشخصية. لذلك، من خلال بحثنا حول المسارات اللاجينية في مرض التوحد، سنكون قادرين على تطوير أدوات حسابية مثل التعلم الآلي لفهم كيفية مشاركة نفس الموقع داخل الحمض النووي المرتبط بالعديد من الأمراض الوراثية والصفات الوراثية في أمراض مختلفة، وهو أمر يمكن سيعزز اكتشاف طرق العلاج التي تتكيف بشكل فردي مع كل مرض.