تغطية شاملة

أسرع الأفلام تلتقط الجزيئات وهي تتحرك

مقاطع الفيديو الجديدة، التي تم تصويرها بتعريض ضوئي يصل إلى ملايين المليارات من الثانية، توثق أدوية البروتين أو عمليات التمثيل الضوئي أثناء عملها - أو أثناء فشلها في العمل

تتيح طريقة جديدة للتصوير بالأشعة السينية الحصول على مقاطع فيديو ثلاثية الأبعاد للتفاعلات الكيميائية. رسم توضيحي: مختبر التسريع الوطني SLAC.
تتيح طريقة جديدة للتصوير بالأشعة السينية الحصول على مقاطع فيديو ثلاثية الأبعاد للتفاعلات الكيميائية. توضيح: مختبر تسريع SLAC الوطني.

بقلم بترا فروم، وجون إس إتش سبنس، تم نشر المقال بإذن من مجلة ساينتفيك أمريكان إسرائيل وشبكة أورت إسرائيل 06.07.2017

  • البروتينات في حركة مستمرة، وفي هذه العملية تخلق تفاعلات كيميائية تسمح بوجود الحياة. تحدث هذه الحركة على نطاق صغير وبسرعة عالية بحيث يستحيل متابعتها حتى باستخدام المجهر.
  • يستخدم الباحثون ليزر الأشعة السينية الذي ينبعث ومضات قصيرة للغاية، تدوم أجزاء من المليون من المليار من الثانية، لإنتاج مقاطع فيديو تظهر الجزيئات أثناء عملها وتوضح كيف تتغير بنية البروتينات أثناء التفاعل الكيميائي بين الجزيئات.
  • يمكن لمقاطع الفيديو هذه تسجيل التفاعلات الكيميائية بين الجزيئات البيولوجية بتفاصيل غير مسبوقة وإظهار سبب عدم عمل الأدوية في بعض الأحيان على البروتينات المستهدفة وكيف تؤدي عملية التمثيل الضوئي في النباتات إلى توليد طاقة نظيفة.

في أعماق سفوح الجبال، بالقرب من بالو ألتو، كاليفورنيا، في مختبر تحت الأرض، سارع العلماء لإنهاء الاستعدادات النهائية لسلسلة من الانفجارات. إن التجربة التي خططنا لها، وهي تفجير بلورات صغيرة من البروتينات، يمكن أن تكشف عن أحد أفضل أسرار الطبيعة المحفوظة - سر تحويل الضوء إلى طاقة كيميائية في عملية التمثيل الضوئي في النباتات. الفائدة المحتملة: التقدم نحو اكتشاف مصدر غير محدود للطاقة النظيفة.

كان ذلك في ديسمبر 2009، عندما كان فريق من الباحثين والطلاب يقضون أيامًا ولياليًا في المختبر الوطني الأمريكي لتسريع الجسيمات في جامعة ستانفورد (سلاك) للتحضير للتجربة التي كان من المفترض أن تجرى فيهاليزر الأشعة السينية (الأشعة السينية). في هذه المنشأة، المعروفة باسم "مصدر الضوء المتماسك في المسرع الخطي" (LCLS)، وهي أقوى منشأة من نوعها في العالم، تعمل على تسريع الإلكترونات إلى سرعات قريبة جدًا من سرعة الضوء. كانت إحدى مجموعات الفريق تقوم بتعديل الأجهزة التي تهدف إلى إطلاق بلورات البروتين في شعاع الأشعة السينية بشكل محموم. وطالبت مجموعة أخرى بأجهزة إطلاق الكريستال لما يسمى بمقترن البروتين نظام الضوء I، أحد اللاعبين الأساسيين في عملية التمثيل الضوئي.

وفي نهاية نفق معجل الجسيمات، الذي يزيد طوله عن ثلاثة كيلومترات، بدأت البلورات رحلتها نحو ضوء الليزر المكثف. لكن حتى قبل أن تنفجر كل واحدة منها، تم تسجيلها بتقنية علمية مبتكرة، في نوع من الصور الفوتوغرافية الوميضية. تبشر هذه الطريقة بالمستقبل وتفتح الباب أمامنا لفهم العمليات البيولوجية التي تحدث على نطاق صغير جدًا، لأنها تتيح لنا الحصول على سلسلة من هذه الصور الوميضية، مع اختلافات فيمتوثانيةأو جزء من مليون من مليار من الثانية (10-15 ثواني)، وترتيبها بالتسلسل لعمل فيديو كامل.

الفيزيائي ريتشارد فاينمان قال ذات مرة: "كل ما تفعله الكائنات الحية يمكن فهمه من حيث حركة الذرات وتذبذبها". ولكن لم نتمكن من قبل أن نشهد بشكل مباشر الحركة السريعة للذرات والجزيئات في الجسم الحي. الطريقة التي قمنا بتطويرها، والمعروفة باسم علم البلورات الفيمتو ثانية التسلسلية (SFX) ، يسمح لنا بمراقبة حركات "الرقص" فائقة السرعة للجزيئات، والتي تحدد، من بين أمور أخرى، كيفية تأثير الأدوية على الخلايا المريضة وكيف تحول التفاعلات الكيميائية الطاقة الكيميائية إلى أشكال أخرى من الطاقة.

وتستخدم فرق البحث في جميع أنحاء العالم بالفعل المؤثرات الصوتية، وبفضل هذه الطريقة، تمكن العلماء من الكشف عن تفاصيل العملية التي ينظم من خلالها دواء تجريبي ضغط الدم، مما يمهد الطريق لتطوير أدوية أكثر فعالية للعلاج.ضغط دم مرتفع. وباستخدام SFX، تم أيضًا اكتشاف بنية الإنزيم الذي يدمر خلايا الدم الحمراء لدى المرضىمرض النوم، وهو مرض قاتل تسببه الطفيليات. كما أتاحت هذه الطريقة لأول مرة مراقبة المراحل الأولية لعملية التمثيل الضوئي، حيث تنقسم جزيئات الماء إلى هيدروجين وأكسجين.

لكن في عام 2009، في ذلك المختبر الموجود تحت الأرض، عندما بدأت ومضات (نبضات) من الأشعة السينية في تدمير البلورات التي أعددناها بعناية للتجربة، كان مستقبلنا المهني على المحك. في تلك الأيام، ادعى العديد من العلماء أن طريقة المؤثرات الصوتية لن تنجح أبدًا، وتم رفض جميع طلباتنا لتمويل الأبحاث. ولكن فجأة ظهرت صور جميلة على شاشات الكمبيوتر في المختبر تشتت الأشعة السينية. وما زلنا نتذكر، كما لو كان الأمر كذلك اليوم، كيف انفجرنا في صيحات الفرح الغامرة ونحن نشاهد ولادة ما كان سيتم الكشف عنه باعتباره مجالًا علميًا جديدًا لاستخدام الأشعة السينية.

رؤية الأشعة السينية

حتى قبل أن نطور طريقة المؤثرات الصوتية، حقق العلماء إنجازات مذهلة عندما تمكنوا من اكتشاف التغيرات في بعض الهياكل الكيميائية، ولكن في ذلك الوقت لم يتمكنوا في الواقع من مراقبة الهياكل البيولوجية الأكثر تعقيدًا وحساسة أثناء عملها. على سبيل المثال، في الثمانينات، تطور الكيميائي الحائز على جائزة نوبل أحمد ح. زويل، وهي طريقة لتتبع حركة الذرات أثناء التفاعلات الكيميائية، وذلك باستخدام ومضات سريعة جدًا من الليزر في الضوء المرئي. ولكن يبدو أن الطول الموجي للضوء طويل جدًا بحيث لا يسمح بمشاهدة أصغر التفاصيل الهيكلية للبروتينات. ومنذ وقت ليس ببعيد، أسفر التقدم الهائل في مجال التكنولوجيا المجهرية عن صور للبروتينات والفيروسات بدقة قريبة من الدقة الذرية. لكن هذه الصور لا يتم الحصول عليها بمعدل مرتفع بما يكفي لالتقاط التفاعلات الكيميائية التي تحدث بسرعة البرق، مثل تلك التي تحدث في عملية التمثيل الضوئي.

ولذلك قررنا استخدام الأشعة السينية، التي توفر سرعة ودقة عالية بما يكفي لتسجيل التفاعلات الكيميائية بين الجزيئات البيولوجية عند حدوثها. كان مفتاح عملنا هو تطوير تقنية من شأنها أن تجعل من الممكن استخدام الأشعة السينية للحصول على صور فلاش للجزيئات في جزء من الثانية قبل أن تدمر تلك الأشعة الجزيئات. عادة ما يبذل العلماء الذين يقومون بالأبحاث في هذا المجال باستخدام الطريقة التقليدية الكثير من الجهدنمو البلورات من البروتينات والجزيئات الأخرى من أجل رسم خريطة لمواقع الذرات في الجزيئات. بعد ذلك، يعرضون البلورات لشعاع الأشعة السينية ويسجلون نمط التشتت أو eتجاوز من الأشعة عندما ضرب البلورات. يتم ترتيب الجزيئات في البلورات بترتيب داخلي موحد، في بنية أساسية متكررة، بحيث تتناثر الأشعة السينية التي تصيبها بطرق يمكن التنبؤ بها، مما يسمح للعلماء بتحديد مواقع وهويات الذرات بناءً على نموذج التشتت . هذه الطريقة تسمى البلورات بالأشعة السينية. تعتمد الطريقة التي قمنا بتطويرها، وهي علم البلورات الفيمتو ثانية التسلسلية، على نفس المبدأ، ولكنها تسمح بمشاهدة التركيب الذري بسرعة أعلى بكثير.

لكن في النهاية، تدمر الأشعة السينية الجزيئات التي نهتم بمراقبتها. كان الافتراض الشائع هو أن ليزر الأشعة السينية، الذي يركز الأشعة السينية عالية الطاقة في شعاع قوي، لن يؤدي إلا إلى تفاقم الأمور. يمكن للضوء الساطع لليزر وحده أن يحدث ثقبًا في الفولاذ. إذا كان الأمر كذلك، فمن المعقول الافتراض أن الجزيء البيولوجي الهش لن يكون لديه أي فرصة للبقاء في ظل هذه الظروف. كان علينا إيجاد طريقة لاستباق الصورة والتقاطها في الإطار الزمني بالفيمتو ثانية قبل حدوث الضرر المتوقع من الأشعة السينية. وللمقارنة، فإن الفرق بين الفيمتو ثانية والثانية الكاملة يساوي الفرق بين ثانية واحدة و32 مليون سنة.

يكمن مفتاح طريقة المؤثرات الصوتية في ذلك الجزء القصير الذي لا يمكن تصوره من الوقت بين اللحظة التي يضرب فيها وميض الليزر الجزيء واللحظة التي تمزق فيها طاقة الليزر الإلكترونات من ذراتها في الجزيء. وبدون الإلكترونات، تتنافر البقايا المشحونة إيجابيا مع بعضها البعض وتنفجر الجزيئات.

وهذه هي الطريقة التي تعمل بها الطريقة: أولاً، نقوم بإجراء تفاعل كيميائي بين الجزيئات من أجل تكوين بلورة صغيرة. بعد ذلك، نقوم بإطلاق شعاع أشعة سينية عالي الكثافة على البلورة في ومضة قصيرة جدًا، ولكنها طويلة بما يكفي للسماح لبعض الأشعة السينية بالتشتت عند اصطدامها بالبلورة، قبل أن تقوم طاقة الشعاع بتفكيك الجزيئات مباشرةً . يلتقط الكاشف الصورة المتناثرة للأشعة السينية وبناءً على شكلها يمكننا استنتاج نوع الذرات الموجودة في البروتين الذي يتم اختباره وموقعها. إن التقاط صور لتيار من بلورات البروتين أثناء مرورها بزوايا مختلفة عبر شعاع الأشعة السينية يسمح لنا بإعادة بناء البنية ثلاثية الأبعاد للبروتين. وأخيرًا، أصبحنا قادرين على تسلسل سلسلة من الصور التي تم الحصول عليها في نقاط زمنية مختلفة أثناء التفاعل الكيميائي وإنتاج نوع من الفيديو الذي يوثق عمل الجزيئات.

رؤية متماسكة

تم اتخاذ الخطوة الأولى نحو إنتاج مقاطع الفيديو هذه التي توثق عمل الجزيئات في عام 2000 عندما قام علماء الفيزياء الحيوية يانوش هاجيدو וريتشارد نيوتشيه، الذي كان يعمل آنذاك في جامعة أوبسالا في السويد، قام بالحساب ووجد أن الفترة الزمنية من لحظة وصول الأشعة السينية إلى الجزيئات إلى لحظة بدء الانفجار هي حوالي 10 فيمتوثانية. ولذلك يحتاج العلماء إلى التقاط صورة في فترة زمنية أقصر من ذلك. وفي عام 2006 نجحوا هنري تشابمانالذي يقوم حاليًا بالبحث في مسرع الإلكترون الألماني ديسيوزملاؤه للقيام بذلك. لقد استخدموا أسلوب "التفريق ثم التحلل" لالتقاط صورة منخفضة الدقة للكائن صورة صغيرة تم حرقها فوق سطح نيتريد السيليكون (سي3N4) وفيه يظهر شخصان بشريان والشمس تشرق عليهما.

ولكن هل يمكن أن تكون هذه الطريقة مناسبة أيضًا لتصوير الجزيئات البيولوجية الدقيقة؟ عندما اقترحنا تجربة هذه الطريقة، كان المجتمع العلمي متشككًا في الغالب. تم رفض جميع الطلبات العشرة الأولى التي قدمناها للحصول على المنح البحثية. جادل المتشككون بأن الومضات المنبعثة من ليزر الأشعة السينية ليست قصيرة بما يكفي، وأن بلورات البروتين صغيرة جدًا بحيث لا يمكنها إرجاع أي إشارات يمكن اكتشافها، أو أننا لا نستطيع أبدًا معرفة اتجاه البلورة عندما يضربها وميض الأشعة السينية. - المعلومات الضرورية لتحديد بنية البلورة.

صورة دقيقة: في الصورة التي تم الحصول عليها من خلال تصوير البلورات بالفيمتو ثانية التسلسلية، تظهر النقاط الرمادية في المربعات أنماط تشتت الأشعة السينية بعد اصطدامها ببلورات البروتين، مما يكشف عن بنية البلورات. المصدر: بترا فروم، XFELs تفتح حقبة جديدة في البيولوجيا الكيميائية الهيكلية، علم الأحياء الكيميائي الطبيعي، 2015.
صورة دقيقة: في الصورة التي تم الحصول عليها من خلال تصوير البلورات بالفيمتو ثانية التسلسلية، تظهر النقاط الرمادية في المربعات أنماط تشتت الأشعة السينية بعد اصطدامها ببلورات البروتين، مما يكشف عن بنية البلورات. المصدر: بترا فروم، تفتح XFELs حقبة جديدة في البيولوجيا الكيميائية الهيكلية، علم الأحياء الكيميائي الطبيعي، 2015.

لكننا اعتقدنا أنه إذا كان من الممكن تصوير جزيئات من أنواع أخرى، كما أظهر تشابمان، فسيكون من الممكن تصوير الجزيئات البيولوجية أيضًا. سعت إحدىنا (بترا فروم) وأعضاء فريقها إلى إثبات فعالية المؤثرات الصوتية في واحدة من أصعب التجارب التي يمكن تخيلها: مع بلورات النظام الأول. يتكون هذا المركب البروتيني من 36 بروتينًا وأكثر من 300 صبغة خضراء وبرتقالية فاتحة. المصائد، هي واحدة من أكثر الهياكل البروتينية تعقيدًا التي تم تحليلها باستخدام الأشعة السينية.

عرفت فروم بنية النظام الضوئي I بتفاصيلها، إذ كانت منذ سنوات سابقة تعمل على صنع بلورات من هذا البروتين المترافق وتحديد بنيته بطرق أخرى. وجميعنا، جميع أعضاء مجموعة البحث، اعتقدنا أن الأبعاد الكبيرة نسبيًا للاقتران الجزيئي الحيوي يمكن أن تكون في الواقع ميزة لأنه حتى استنادًا إلى عدد صغير من نماذج التشتت، سنكون قادرين على الحصول على صورة، حتى لو بدقة منخفضة، حيث سيكون من الممكن التعرف على نظام الضوء I. وهذا بالفعل ما تمكنا من القيام به في ذلك المختبر الموجود تحت الأرض في عام 2009.

الصغير جميل

لالتقاط صورة الفلاش المرغوبة، كان علينا أولاً إعداد مجموعة من بلورات النظام الضوئي 1. عادة، يقوم علماء البلورات بزراعة بلورات كبيرة للحصول على ما يكفي من تشتت الأشعة السينية لإعادة بناء بنية البروتين. لكن في بعض البروتينات، قد تتطلب عملية نمو مثل هذه البلورات التي تتفوق في نظامها الداخلي الموحد سنوات عديدة من التجارب. وكما ثبت، فإن هذه العملية لا تنطبق تقريبًا على بعض هذه البروتينات، بما في ذلك النظام الضوئي الأول.

بدلاً من ذلك، في طريقة SFX، يتم إنشاء بلورات ذات حجم نانومتري (10-9 متر)، والتي هي أسهل بكثير للنمو في المختبر. لكن استخدام البلورات النانوية قدم لنا تحديات جديدة. لم يكن علينا أن نضمن تلقي إشارة قوية بما فيه الكفاية من مثل هذه البلورة الصغيرة فحسب، بل كان علينا أيضًا التغلب على بعض الصعوبات التقنية الأساسية: كيف يمكننا اكتشاف بلورات نانوية صغيرة جدًا بحيث لا يمكن ملاحظتها تحت المجهر؟ وكيف يمكننا وضع مثل هذه البلورات أمام ومضات الأشعة السينية وحتى القيام بذلك باستمرار 120 مرة في الثانية؟

حسنًا، كان علينا أولاً تطوير طرق جديدة لرؤية البلورات النانوية. إحدى الطرق التي قمنا بتنفيذها تسمى صوتي(التصوير غير الخطي من الدرجة الثانية للبلورات السيريلية)، حيث تقوم البلورات بتحويل ومضتين سريعتين جدًا من ضوء الأشعة تحت الحمراء إلى فوتون واحد من الضوء الأخضر. وبالمناسبة، فإن البلورات النانوية تضيء وتتوهج مثل اليراعات في الليل، مما يسمح لنا بمراقبتها والتعرف عليها.

وفي طريقة أخرى قمنا بتطويرها، نقوم بإطلاق البلورات في شعاع الأشعة السينية واحدة تلو الأخرى، بمعدل منتظم وسريع. أحد أعضاء فريقنا (سبينس)، مع اثنين من علماء الفيزياء من جامعة ولاية أريزونا، إيف ويرستول וبروس دوكقام ببناء جهاز يعمل مثل الطابعة النافثة للحبر التي تطلق نفاثًا من محلول البلورات النانوية عبر شعاع الأشعة السينية. يقوم جهاز الحقن هذا بإطلاق البلورات النانوية بدقة شديدة بحيث تبدو وكأنها تسير داخل الشعاع مثل الجنود في خط واحد.

لمنع انسداد جهاز الحقن ومنع تدفق بلورات النانو، كان مطلوبًا من Wierstol تصميم فوهة واسعة، ولكنها أيضًا قادرة على تمرير نفاثة ضيقة من بلورات النانو. وللقيام بذلك، قام بحقن غاز الهيليوم حول فتحة الأنف من الخارج. قام الغاز بتركيز تدفق البلورات إلى أبعاد صغيرة للغاية، وصولاً إلى جسيم صغير يبلغ سمكه شعرة الإنسان، بينما ظل قطر الفوهة أكبر بعشر مرات.

وبعد أن قمنا بتجهيز جميع المعدات اللازمة للتجربة، واجهنا مشكلة أخرى: كيفية التعامل مع جبال البيانات. تجربة واحدة فقط يمكن أن تنتج ما يصل إلى 100 تيرابايت من البيانات تكفي لملء محركات الأقراص الثابتة لـ 25 جهاز كمبيوتر مكتبيًا متطورًا للغاية. ومن أجل إنشاء صورة ثلاثية الأبعاد، كان علينا العثور على الاتجاه الدقيق لكل بلورة في عشرات الآلاف من صور الفلاش وترتيبها جميعًا بالتسلسل حتى نتمكن من رؤية الصورة بأكملها. ولذلك قمنا بتطوير برنامج خاص، بالتعاون مع ريتشارد كيريان וتوماس وايت، الذين كانوا في ذلك الوقت أعضاء في فريق تشابمان في DESY، والذي يسمح لنا بمعالجة التدفق الهائل للبيانات وإنتاج صور دقيقة ثلاثية الأبعاد لجزيء منها.

وهكذا، خطوة بخطوة، أتقننا طريقتنا. وبفضلها، تمكنا في عام 2014 من مشاهدة لأول مرة في الوقت الحقيقي تبادل الإلكترونات بين اثنين من اللاعبين الرئيسيين في عملية التمثيل الضوئي: زوج البروتين الكبير الذي يلتقط ضوء الشمس، ونظام الضوء الأول، وبروتين يسمى بارادوكسين.

عندما تضرب أشعة الضوء النظام الضوئي I، فإن طاقتها تنقل الإلكترونات إلى مادة الأكسدة والاختزال التي تحملها لاستخدامها في عملية تحويل ثاني أكسيد الكربون (CO2) للجزيئات البيولوجية. عندما يكمل الفيريدوكسين دوره في نظام نقل الإلكترون ويخلي الساحة، تنفصل بلورات البروتين بسرعة، مما يجعل من الصعب متابعة التفاعل الكيميائي. فقط باستخدام طريقة المؤثرات الصوتية فائقة السرعة يمكنك ملاحظة التغييرات التي تحدث بسرعة البرق.

التحدي التالي الذي يواجهنا في هذا النوع من البحث، وأحد المواضيع الرئيسية التي تركز عليها فروم في عملها كعالمة كيمياء حيوية، هو محاولة اكتشاف كيفية قيام النبات بتقسيم جزيئات الماء إلى هيدروجين وأكسجين بمساعدة ضوء الشمس والمعادن الشائعة. . إن تقسيم جزيئات الماء بالطريقة التي يتم بها في النباتات قد يوفر مصدرا لوقود الهيدروجين الرخيص والنظيف للسيارات ومحطات الطاقة ويمكن من تحقيق الحلم القديم المتمثل في تطوير اقتصاد يعتمد على الطاقة المتجددة.

يمكن لمقاطع الفيديو التي ننتجها باستخدام المؤثرات الصوتية أن تمهد الطريق ليس فقط لتحقيق اختراقات مستقبلية، ولكن أيضًا في المستقبل القريب لتطوير أدوية أفضل.

عندما جمعنا الصور الأولى منخفضة الدقة لعملية تقسيم جزيئات الماء، رأينا تلميحًا أوليًا لتغيرات هيكلية مهمة في اتحاد البروتين المشارك في العملية. نظام الضوء الثاني. ومؤخرًا، قامت مجموعة بحثية بقيادةجيان رن شين من جامعة أوكاياما في اليابان، حصل الذين طبقوا طريقة المؤثرات الصوتية على صور أكثر تفصيلاً للعملية. هدفنا الآن هو إنتاج صور عالية الدقة وتنظيمها بشكل متسلسل في فيديوهات تظهر بالتفصيل جميع خطوات العملية، على المستوى الذري، وبالتالي تكشف سر عملية التمثيل الضوئي.

الأدوية المستهدفة

الآن بعد أن بدأ العلماء في إنشاء مقاطع فيديو باستخدام المؤثرات الصوتية، يمكن أن تمهد مقاطع الفيديو هذه الطريق ليس فقط للاكتشافات المستقبلية، ولكن أيضًا في المستقبل القريب،تطوير الأدوية أحسن. لقد رأينا الإمكانات الكامنة فيها عندما كنا منخرطين في البحث عن حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين (IIARBs . هذه الأدوية تمنع مستقبلات الخلايا الهرمونية أنجيوتنسين الثانيوهو الهرمون الذي يسبب انقباض الأوعية الدموية وزيادة ضغط الدم. وتستخدم حاصرات المستقبلات لعلاج ارتفاع ضغط الدم، وهو السبب الرئيسي للسكتة الدماغية وفشل القلب في الولايات المتحدة. وعلى الرغم من أن الجيل الأول من هذه الأدوية قد أثبت فعاليته، إلا أن الأدوية ترتبط بمستقبلاتها المستهدفة بشكل ضعيف ويجب تناولها بجرعات عالية، مما يؤدي إلى تفاقم آثارها الجانبية، والتي تشمل، من بين أمور أخرى، الصداع والدوار وأحيانًا وحتى مشاكل أكثر خطورة، مثل تورم الوجه والرقبة.

في البحث الذي أجريناه، اكتشفنا سبب الارتباط الفضفاض بين الأدوية والمستقبلات المستهدفة: فقد تبين أن الأدوية لا تتكيف بشكل جيد مع المستقبل كما كان من المفترض، بحيث أن العديد من جزيئاتها تعمل بشكل جيد. لا تقوم بدورها. واستنادًا إلى هياكل أكثر دقة للمستقبلات، سنكون قادرين على تطوير أدوية ARB التي ستكون أكثر فعالية في تنظيم ضغط الدم. في الواقع، أحد هذه الأدوية يسمى ZD7155 حاليا في مرحلة التقييم.

كلما زادت المعلومات التفصيلية والدقيقة التي لدينا، زادت فعالية الأدوية التي يمكننا تطويرها. تنتمي مستقبلات الأنجيوتنسين II إلى مجموعة واسعة جدًا ومهمة من المستقبلات الخلوية تسمى مستقبلات G المقترنة بالبروتين. هذه الجزيئات همدمجة في غشاء الخلية السماح للخلية بالإحساس والاستجابة لبيئتها. العلماء الذين فكوا لأول مرة بنية المستقبلات في هذه المجموعة وآلية عملها، روبرت ليفكوفيتش وبريان كوبيلكا، فازوا بجائزةجائزة نوبل في الكيمياء لعام 2012 على الاكتشاف الرائد. نظرًا للدور الأساسي الذي تلعبه المستقبلات المقترنة بالبروتين G في نمو الخلايا وبقائها على قيد الحياة، تعتبر هذه المستقبلات أهدافًا رئيسية للأدوية الجديدة. إن القدرة على ملاحظة التغيرات التي تمر بها بنيتها ستساعد الكيميائيين المشاركين في تطوير الأدوية على تصميم أدوية تتكيف مع المستقبلات وترتبط بها بشكل مثالي، وبالتالي منع أو تقليل الآثار الجانبية المحتملة.

يقول: "لقد أظهرنا أن جميع النماذج الجزيئية السابقة التي افترضنا من خلالها كيف كان المستقبل وارتباط الدواء خاطئين في العديد من التفاصيل المهمة". فاديم تشيرزوف من جامعة جنوب كاليفورنيا، الذي قاد تجربة أنجيوتنسين 2. على سبيل المثال، باستخدام طريقة SFX، تم اكتشاف أن بنية المستقبلات المرتبطة ببروتينات G في درجة حرارة الغرفة تختلف عن بنيتها عند درجة حرارة الغرفة.درجات الحرارة المبردة، منخفضة جدًا، وتستخدم تقليديًا في علم البلورات. وهذا يعني أن الأدوية المصممة للعمل على المستقبلات المستهدفة التي تم تطويرها في درجات حرارة منخفضة للغاية تحت درجة التجمد لن تعمل بالشكل المطلوب في البيئة الدافئة لجسم الإنسان. (في بعض الأحيان، تعمل الأدوية على جزيئات مستهدفة أكثر من تلك المخصصة لها. وهذه، على سبيل المثال، مشكلة الأدوية المصممة لعلاج مرض النوم. تُظهر مقاطع الفيديو التي أنتجناها أن الأدوية تعمل بطريقة مماثلة على البروتينات المشتقة من الطفيلي المسبب للمرض وعلى البروتينات الموجودة في خلايا جسم الإنسان، والصور الأكثر دقة التي وصلتنا تساعد الكيميائيين على تطوير أدوية تؤثر على بروتينات الطفيلي فقط، وليس البروتينات الموجودة في جسم الإنسان.)

سر البصر

نحن متحمسون لرؤية كيف يطبق الباحثون الآخرون طريقة SFX التي طورناها لحل العديد من الألغاز العلمية الأخرى. ماريوس شميدت استخدم الباحثون من جامعة ويسكونسن ميلووكي وزملاؤه مؤخرًا مقاطع فيديو تسجل النشاط الجزيئي لشرح كيفية عمل آلية الرؤية. عادة، نحن لا ننسب الرؤية إلى البكتيريا، ولكن اتضح أنها مجهزة بهاالبروتينات المستقبلة للضوء والتي هي السلائف التطورية لتلك الموجودة في نظامنا البصري. من خلال التقاط صور فلاش بسرعة أعلى من أي وقت مضى، تمكن فريق بحث شميدت من إنتاج مقطع فيديو يظهر بالحركة البطيئة الأحداث التي تحدث بسرعة البرق، في أجزاء من الثانية، ويكشف كيف يستشعر البروتين البكتيري الضوء ويستجيب له .

استخدم فريق البحث المؤثرات الصوتية لالتقاط صور لبلورات البروتين أثناء التقاطها للضوء والتفاعل معه في فترات زمنية تقل عن جزء من تريليون من الثانية. كان الفريق، على وجه التحديد، يرسم خريطة لذرات البروتين أثناء الحركة عندما يتحول جزيء الصبغة الموجود في البروتين إلى اللون الأصفر استجابة للضوء. وكانت هذه هي المرة الأولى التي يتمكن فيها العلماء من التقاط بنية جزيء الصبغة الصفراء مباشرة بعد امتصاصه للضوء وحتى قبل أن يتفاعل معه. وهذه المرحلة ضرورية لامتصاص الضوء في جميع الكائنات الحية، بما في ذلك البكتيريا والنباتات، كما أنها المرحلة الأولى في عملية الرؤية عند الإنسان.

إن مراقبة الطريقة التي تتفاعل بها البروتينات المستقبلة للضوء مع الضوء تساعدنا على فهم كيفية تطور النظام البصري، بل وأكثر من ذلك، تسمح لنا بمتابعة التفاعل بين الجزيئات البيولوجية، والذي يحدث بسرعة فائقة، عن كثب وبتفاصيل غير مسبوقة. مقياس الكيمياء. يقول شميدت: "إن هذا يتقدم بنا بخطوات عملاقة نحو فهم العمليات الكيميائية الكامنة وراء جميع أشكال الحياة".

ونحن نعتقد أن مستقبل علم بلورات البروتين، وكذلك معرفتنا بالطبيعة، يكمن في طريقة SFX. ومن يدري، ربما في غضون عشر سنوات، لن يتم عرض نصف جميع هياكل البروتين المعروفة لدينا كصور ثابتة على صفحات الكتب المدرسية، ولكن سيتم تسجيلها في مقاطع فيديو ثلاثية الأبعاد أثناء العمل.

تعليقات 3

  1. بالنسبة لأولئك الذين يتساءلون لماذا يعتبر التمثيل الضوئي "أحد الأسرار المحفوظة في الطبيعة" إذا كان كل طالب علم الأحياء يدرس هذه العملية - مما يعني أنها ليست سرا على الإطلاق، سأشرح:

    اللغز هو النظام المحدد في عملية التمثيل الضوئي الذي يستقبل الفوتونات وينقلها إلى جزيء مركزي واحد (حيث تستمر عملية التمثيل الضوئي) – دقة وكفاءة هذا النظام المحدد جيدة جدًا بحيث يصعب تفسيرها بالأدوات البيولوجية العادية، ولا يتم ذلك إلا من خلال يمكن تفسير نظرية الكم، أو البدء في شرحها.

ترك الرد

لن يتم نشر البريد الإلكتروني. الحقول الإلزامية مشار إليها *

يستخدم هذا الموقع Akismat لمنع الرسائل غير المرغوب فيها. انقر هنا لمعرفة كيفية معالجة بيانات الرد الخاصة بك.