أركادي تورشينسكي، شوشانا سافيون، ماشا بيرنغوز بريتمان، إيلينا فريدمان، عاموس فاين فلاديمير تودر. قسم الخلية وعلم الأحياء التنموي، كلية ساكلر للطب، جامعة تل أبيب، رمات أبيب، تل أبيب، إسرائيل
غالبًا ما يكون فقدان الحمل وظهور العيوب الخلقية مصحوبًا بموت الخلايا في عملية موت الخلايا المبرمج في الأنسجة داخل الجنين وخارجه. تتم العمليات التي تؤدي إلى موت الخلايا أو بقائها على قيد الحياة بواسطة جزيئات قادرة على تحفيز أو تثبيط موت الخلايا المبرمج، والعلاقات المتبادلة بين هذه الجزيئات ستحدد مصير الخلايا الجنينية. علاوة على ذلك، فإن الهدف من عملنا هو فهم الآليات التي تؤدي إلى تكوين العيوب الخلقية في الأجنة المعرضة لعوامل ماسخة تضر الجنين.
ولهذا الغرض، قمنا باختبار نشاط الجزيئات التي تتحكم في تحريض أو تثبيط موت الخلايا المبرمج كجزء من العمليات المؤدية إلى تكوين العيوب، وذلك باستخدام أساليب البيولوجيا الجزيئية والخلوية التي تسمح بقياس التعبير عن هذه الجزيئات وتحديد الخلايا الجنينية. التي تنتجها. وبالفعل، تمكنا من إظهار أن تعريض الأجنة لسيكلوفوسفاميد، وهو دواء يُعطى للإنسان لعلاج السرطان، تسبب في امتصاص الأجنة وظهور تشوهات في الرأس والأطراف (الأعضاء المستهدفة للمسخ)، والتي كانت مصحوبة بمستوى عالٍ من موت الخلايا المبرمج. في هذه الأجهزة. كما وجد أن الزيادة في مستوى موت الخلايا المبرمج تكون مصحوبة بتغيرات في التعبير عن الجزيئات المشاركة في تحريض وتثبيط وتنفيذ العملية.
وهكذا، تم إثبات زيادة في التعبير عن جزيئات مثل إنزيمات الكاسبيز وعامل النسخ p53، والتي من المعروف أن لديها القدرة على تحفيز موت الخلايا المبرمج، وفي المقابل، تم إثبات مستوى الجزيئات التي تمنع موت الخلايا المبرمج مثل عوامل النسخ. تم العثور على NF B وbcl-2 أقل في أعضاء الجنين المصابة.
كما تم الحصول على نتائج مماثلة بعد تعريض الفئران الحوامل لضربة شمس أو بعد الإصابة بمرض السكري الذي تسبب في ارتفاع مستوى السكر في الدم لدى الأمهات. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت الخلايا المأخوذة من أجنة الفئران التي تفتقر إلى الجين الذي يرمز لوحدة p65 لعامل النسخ NF B حساسية أعلى للتعرض للميثوتريكسيت، والذي يستخدم أيضًا كدواء علاج كيميائي، مقارنة بالخلايا الطبيعية، عند اتباع التعرض لمادة الميثوتريكسيت. انخفاض في عدد الخلايا وتكاثرها، وزيادة في نسبة الخلايا الميتة وظهور علامات تشير إلى بداية عملية موت الخلايا المبرمج.
وفي الوقت نفسه، فإن تعزيز جهاز المناعة لدى الأم (تقوية المناعة) عن طريق حقن الخلايا الليمفاوية الجرذية أو السيتوكين GM-CSF، المعروف بدعم الحمل، أدى إلى انخفاض في تأثير المسخات المختلفة، وهو ما تجلى في انخفاض نسبة الامتصاصات ونسبة الأجنة المصابة بالعيوب. ويصاحب انخفاض التأثير المسخي أيضًا انخفاض في مستوى موت الخلايا المبرمج في الأعضاء المستهدفة للمسخات وتطبيع التعبير عن الجزيئات المشاركة في العملية مثل p53 وbcl-2.
وفي الختام، تؤكد نتائج دراستنا على أهمية فهم الآليات التي تؤدي إلى خلق العيوب الخلقية نتيجة التعرض للمسخات. إن تحديد الجزيئات المشاركة في عمليات موت الخلايا التي تسبق تكوين العيوب قد يكون بمثابة أساس لتطوير طرق لتقليل هذه الظواهر ومنعها.
