تحديد الخطوات الرئيسية في التعبير البروتيني قد يعزز تطوير الأدوية المستهدفة، والتي لن تسبب آثارًا جانبية
على اليمين: الطالبة البحثية ليات أمير زيلبرشتاين والبروفيسور ريفكا ديكشتاين.
تحمل كل خلية حية في نواتها كتاب طبخ يحتوي على وصفات وراثية مفصلة لإنتاج كافة البروتينات الضرورية للجسم. لكن من الناحية العملية، تنتج الخلايا المختلفة ("تعبر عن") مجموعة مختلفة من البروتينات. في الواقع، لا توجد خلية تعبر عن التحديد بأكمله بداخلها. البروتينات هي "الجهات الفاعلة" الرئيسية التي تنشط عمليات الحياة في الجسم. قد يؤدي نقص أو زيادة بروتين معين، أو التغيرات في مستوى نشاط البروتينات، إلى تطور أمراض مختلفة. فكيف تعرف الخلية إذن هذه البروتينات التي يجب أن تنتجها، وبأي كمية؟ هذا هو السؤال الذي يشغل بال البروفيسورة ريبيكا ديكشتاين من قسم الكيمياء البيولوجية في معهد وايزمان للعلوم.
تبدأ عملية إنتاج البروتين بتكوين جزيء الحمض النووي الريبي المرسال، وهو نسخة من الشفرة الوراثية المخزنة في الحمض النووي. هذه الخطوة الأولية تسمى "النسخ". ينقل الحمض النووي الريبي المرسال المعلومات الوراثية إلى الريبوسوم - مصنع البروتين في الخلية - الذي يقرأ "الخطة" وينتج البروتين المطلوب وفقًا لها. ولكن متى بالضبط -ولماذا- "يقرر" الحمض النووي أن يفتح حلزونه المزدوج ويعبر عن نفسه، بحيث يمكن إنشاء الحمض النووي الريبي المرسال منه؟ اتضح أن هذه الخطوة الأولية، في الطريق إلى إنتاج البروتين، تحدث عندما ترتبط بروتينات تنظيمية مختلفة بالحمض النووي وتطلب منه بدء عملية النسخ. يبحث البروفيسور ديكشتاين في العلاقات المتبادلة بين البروتينات التنظيمية والحمض النووي.
أحد البروتينات التنظيمية المعروفة يسمى NF-kB. ويشارك هذا البروتين في مجموعة واسعة من العمليات البيولوجية الأساسية مثل الالتهاب، والاستجابة المناعية، وموت الخلايا "المبرمج". تؤدي الاضطرابات في نشاط هذا البروتين إلى تطور أمراض مختلفة، بما في ذلك تفاعلات المناعة الذاتية والسرطان. ولذلك فإن تطوير طرق للتأثير بشكل انتقائي على نشاطها قد يساعد في تطوير أدوية جديدة لهذه الأمراض الخطيرة. لكن حقيقة أن هذا البروتين ضروري للعديد من العمليات المختلفة قد يعني أن الدواء الذي يؤثر عليه سوف يسبب آثارًا جانبية غير مرغوب فيها. قد تقدم دراسة جديدة أجراها البروفيسور ديكشتاين طريقة للتحايل على هذه الصعوبة.
تركز معظم الدراسات المصممة لهذا الغرض على الخطوات الأولى لتسلسل الأحداث التي ينشطها NF-kB، عندما يتلقى إشارة ترسلها إلى نواة الخلية. ومن ناحية أخرى، اهتم البروفيسور ديكشتاين بنهاية تسلسل الأحداث، في المرحلة التي ينقل فيها البروتين رسالته إلى الحمض النووي. في هذه المرحلة، يشارك "لاعبون" إضافيون في هذه العملية. إحداها عبارة عن قطعة من الحمض النووي تعمل كنوع من "قاطع الدائرة الجينية" الذي يبدأ عملية النسخ. في الواقع، هناك نوعان من القطع الجينية البادئة: تلك التي تتضمن تسلسل TATA للحروف الجينية، وتلك التي لا تتضمن ذلك. عندما يحاول بروتين تنظيمي مثل NF-kB الارتباط بالحمض النووي وتوجيهه للبدء في التعبير عن نفسه، يجب أن يفعل ذلك بالتنسيق مع الجزء الجيني البادئ.
وفي دراسة سابقة، اكتشفت البروفيسورة ديكشتاين وأعضاء مجموعتها البحثية أن عملية التنظيم تستمر حتى بعد مرحلة بدء النسخ، وحددوا البروتين الذي ينظم عملية تكوين الحمض النووي الريبي المرسال. في الدراسة الحالية، بالتعاون مع طالبة البحث ليات أمير زيلبرشتاين، اكتشف أعضاء المجموعة أن ربط NF-kB فقط بجين يحتوي على قطعة جينية بادئة لا تتضمن تسلسل حروف TATA يسمح للبروتين التنظيمي بالمشاركة في مرحلة تكوين الحمض النووي الريبي. לעומת זאת, בגנים שמווסתים על-ידי NF-kB ומכילים מקטע גנטי מאתחל הכולל את אותיות TATA – חלבון זה אינו משתתף בוויסות תהליך ההיווצרות של האר-אן-אי השליח (במקרה זה ויסות היווצרות האר-אן-אי שליח נעשה על-ידי חלבון اخر). وهكذا أصبح واضحاً، ولأول مرة، أن مرحلة بداية النسخ تؤثر على المرحلة الأكثر تقدماً من العملية، والتي يتم فيها إنشاء الحمض النووي الريبي المرسال.
بالإضافة إلى ذلك، اكتشف العلماء أن هناك فرقًا جوهريًا بين الجينات التي يتم التحكم في تعبيرها بواسطة NF-kB، ولكنها تحتوي على أنواع مختلفة من شرائح البادئ الجيني. تعمل الجينات التي تحتوي على تسلسل TATA في أنواع معينة من الخلايا فقط، وتكون مسؤولة عن إنتاج البروتينات المتخصصة، مثل تلك التي يتم إنشاؤها أثناء الاستجابة الالتهابية أو المناعية. ومن ناحية أخرى، فإن الجينات التي لا يحتوي الجزء الوراثي الأولي منها على هذا التسلسل من الحروف، تنتج بروتينات مشتركة يمكن العثور عليها في كل خلية وتشارك في العمليات العامة، مثل انقسام الخلايا وعملية إنتاج البروتين نفسها.
قد يمهد هذا الاكتشاف الطريق لتطوير الأدوية التي ستؤثر بشكل انتقائي فقط على أنشطة معينة من NF-kB، دون الإضرار بأنشطته الأخرى، والتي تعتبر ضرورية لعمليات مختلفة، وبالتالي منع آثار جانبية واسعة النطاق.
