قناة الجذر

هل من الممكن أن يكون النشاط غير الطبيعي لجزيئات الرنا الميكروي في الخلايا الجذعية السرطانية هو الذي يسبب السلوك البري لهذه الخلايا؟

وهي مجموعة صغيرة من الخلايا الجذعية السرطانية هي المسؤولة عن "صيانة" الأورام السرطانية، كما أن مجموعات صغيرة من الخلايا الجذعية الطبيعية هي التي تقوي جميع الأنسجة والأعضاء في الجسم. أصبحت هذه النظرية أكثر رسوخًا، وفي السنوات الأخيرة تم إثباتها بالنسبة لعدة أنواع من السرطان مثل سرطان الدم وسرطان الثدي وبعض أورام المخ وغيرها. اكتشف العلماء الذين حقنوا الخلايا السرطانية في الفئران أن حقن كمية صغيرة نسبيًا من الخلايا الجذعية السرطانية في الفئران السليمة يكفي للتسبب في تطور ورم سرطاني، بينما يتم حقن كمية أكبر بكثير من الخلايا السرطانية "العادية" (التي ليست خلايا جذعية). )، لا يؤدي بالضرورة إلى ظهور الورم. تتمتع نظرية الخلايا الجذعية السرطانية بأهمية طبية، حيث أن تدمير مجموعة صغيرة من الخلايا الجذعية السرطانية سيجعل من الممكن اقتلاع الورم السرطاني من الجذر ومنع تطوره المتجدد. وهذا على النقيض من العلاجات المستخدمة اليوم، والتي تستهدف جميع الخلايا السرطانية، وفي كثير من الحالات تفشل في تدمير جميع الخلايا الجذعية السرطانية.

تحتفظ الخلايا الجذعية السرطانية بالقدرة على التجديد الذاتي والانقسام، وبالتالي فهي "تقوي" و"تتغلب" على الورم السرطاني. ومن ناحية أخرى، فإن معظم الخلايا السرطانية "الطبيعية" هي خلايا خضعت للتمايز الجزئي، وبالتالي فقدت القدرة على التجديد الذاتي، وفقدت معها قدرتها على الانقسام والمساهمة في تطور الورم السرطاني.

أصبحت عملية "النضج" التي تمر بها الخلايا السرطانية الآن أيضًا طريقًا مقبولًا لتطوير علاجات طبية تشجع على تمايز الخلايا الجذعية السرطانية، بهدف إيقاف تطور الورم. لإيجاد أفضل طريقة للتدخل في عمليات تمايز الخلايا الجذعية السرطانية، يجب إيجاد الاختلافات الجينية بينها وبين الخلايا السرطانية التي ليست خلايا جذعية. وبالفعل تكاثرت في الآونة الأخيرة الدراسات التي تتناول رسم الخرائط الجينية لهذين النوعين من الخلايا، والتعبير عن الجينات فيها، وتحديد الآليات الجينية المسؤولة عن قدرة الخلايا الجذعية السرطانية على التجديد الذاتي.

إن محاولات فهم العوامل التي تنظم التعبير الجيني في الخلايا الجذعية السرطانية، مقارنة بالخلايا السرطانية الطبيعية، قادت العلماء إلى اختبار جزيئات microRNA (miRNA). MicroRNAs عبارة عن تسلسلات قصيرة من الحمض النووي الريبي (RNA) ترتبط بجزيئات الحمض النووي الريبي المرسال، والتي تُترجم منها جزيئات البروتين، وتتداخل مع نشاط الترجمة. وبهذه الطريقة، فإنها تنظم التعبير الجيني، أي أنها تؤثر على كمية البروتين النشط الذي تنتجه جينات معينة. وقد أصبح الدور المهم لهذه الجزيئات، التي تعرف بتنظيم العديد من العمليات الحيوية في الجسم، واضحا بشكل متزايد في السنوات الأخيرة. وحتى الآن، تم اكتشاف حوالي 1,000 جزيء من هذا القبيل، يؤثر كل منها على عشرات أو مئات البروتينات الموجودة في "عقد النشاط" الخلوية. من بين أمور أخرى، من المعروف أنها تلعب دورًا مهمًا في تنظيم التنمية. وقد وجد أيضًا أن النشاط غير الطبيعي أو التعبير عن microRNA يرتبط أيضًا بتطور الأورام السرطانية.

هل من الممكن أن يكون النشاط غير الطبيعي لجزيئات الرنا الميكروي في الخلايا الجذعية السرطانية هو الذي يسبب السلوك البري لهذه الخلايا؟ هذا هو السؤال الذي حاول البروفيسور ديفيد جافول من قسم البيولوجيا الجزيئية للخلية، وطالبة البحث (آنذاك) الدكتورة هيلا جال (التي تجري حاليا أبحاث ما بعد الدكتوراه في قسم علم المناعة بالمعهد) الإجابة عليه إجابة. استخدم العلماء، الذين تعاونوا مع مجموعة البروفيسور جدعون رافافي في مركز شيبا شيبا الطبي في تل هشومير، رقائق وراثية تجعل من الممكن مقارنة التعبير عن جزيئات microRNA في الخلايا الجذعية السرطانية بتلك الموجودة في الخلايا السرطانية الطبيعية. تم أخذ الخلايا من أورام الورم الأرومي الدبقي، وهو سرطان دماغي عنيف وغزوي لم يتم العثور على علاج له حتى الآن.

في الخطوة الأولى، استخدم الباحثون طريقة طورها الدكتور جال لفصل الخلايا الجذعية السرطانية عن بقية الخلايا السرطانية. وتم الانفصال من خلال التعرف على بروتين معين يظهر على الغشاء الخلوي للخلايا الجذعية ولكن لا يظهر على الخلايا الأخرى. اكتشف الباحثون أنه بعد الانفصال، يمكن بسهولة تمييز الخلايا الجذعية عن الخلايا السرطانية: عندما تنمو الخلايا الجذعية السرطانية في صفائح، فإنها تشكل مجموعات مستديرة (أغلفة عصبية)، في حين أن الخلايا السرطانية التي ليست خلايا جذعية لا تتجمع في مثل هذه التجمعات. وفي وقت لاحق، تعاون العلماء مع علماء من شركة "Rosetta Genomics" لمقارنة كميات جزيئات microRNA في كلا النوعين من الخلايا. وحدد العلماء ستة جزيئات كان تركيزها في الخلايا الجذعية السرطانية أقل بكثير من تركيزها في الخلايا السرطانية الطبيعية لنفس الورم. ما هو دور جزيئات microRNA هذه؟ وافترض الباحثون أن زيادة تعبيرها في الخلايا الجذعية السرطانية هو ما "يدفعها" إلى التمايز.

بمعنى آخر، من الممكن أن تتسبب جزيئات microRNA هذه في فقدان الخلايا الجذعية السرطانية لخصائصها في التجديد الذاتي – والتمايز. هذه هي الطريقة التي يقومون بها "بفصل" الورم عن الخلايا الجذعية التي تجدده وتحافظ عليه.

ولاختبار الفرضية، قام الباحثون بحقن بعض جزيئات microRNA التي حددوها في الخلايا الجذعية السرطانية. ونتيجة لذلك، تفرقت المجاميع المستديرة إلى خلايا فردية - مما دفع الباحثين إلى افتراض أنها فقدت خصائص الخلايا الجذعية الخاصة بها - ثم ماتت بعد ذلك. عندما حاول الباحثون استخدام علاج مشترك لجزيء microRNA مع الدواء المضاد للسرطان "Gleevac" (انظر الإطار)، كان تأثير العلاج المزدوج أسرع وأقوى بكثير من تأثير كل علاج على حدة.

ويأمل البروفيسور جافول أن تفتح نتائج البحث الباب أمام تطوير طرق علاجية جديدة، تعتمد على إعطاء microRNA، وربما بالاشتراك مع أدوية أخرى. "يتمتع MicroRNA بالعديد من المزايا البارزة: الكمية الصغيرة من الجزيئات اللازمة لتحقيق التأثير، وسهولة إدخال المادة إلى الخلايا السرطانية، والتأثير السريع - موت الخلايا يحدث بعد يوم واحد فقط. كل هذا يمنحنا الأمل في أن المزيد من الأبحاث ستؤدي إلى تطوير أدوية جديدة لعلاج السرطان.

جليباك - قصة دواء

وضعت الأبحاث التي أجراها البروفيسور إيلي كناني، من قسم البيولوجيا الجزيئية للخلية، وأعضاء مجموعته، في الثمانينات، حجر الأساس لتطوير عقار "جليباك" الذي حظي باهتمام كبير لأنه كان الأول يعتمد على فهم الآلية الجزيئية المسببة لنوع معين من السرطان. وتمكن البروفيسور الكناني من تحديد وعزل جينتين تخضعان لعملية اندماج - نتيجة لتبادل غير طبيعي للمادة الوراثية بين كروموسومين مختلفين. يؤدي استبدال أجزاء الحمض النووي إلى تكوين بروتين الاندماج: يتضمن جزء منه معظم إنزيم ABL، الذي ينشط البروتينات المستهدفة المختلفة من خلال الفسفرة. ومع ذلك، يتم استبدال المنطقة التنظيمية للإنزيم، المسؤولة عن تنشيطه الانتقائي، بجزء من بروتين BCR، مما يسبب تنشيطه غير المنضبط. يؤدي فرط نشاط إنزيم الفسفرة في نوع معين من خلايا الدم إلى تفشي سرطان الدم النقوي المزمن (CML).

ومن خلال استخدام تقنيات الاستنساخ الجديدة في ذلك الوقت، تمكن أعضاء مجموعة البروفيسور الكناني من إظهار اندماج الجينين، والتنبؤ بتسلسل الأحماض الأمينية للإنزيم المدمر. وبناء على هذه النتائج، طورت شركة الأدوية "نوفارتيس" جزيئا قادرا على حجب نشاط الإنزيم بطريقة انتقائية وفعالة، ويتسبب في نهاية المطاف في موت الخلايا السرطانية التي تنتجه. وبالإضافة إلى ذلك، فإن الدواء قادر على منع الانتقال من المرحلة المزمنة لسرطان الدم إلى المرحلة الحادة والمميتة من المرض.

وبعد النتائج التي توصل إليها البروفيسور كناني - والتي أظهرت لأول مرة أن السرطان يمكن أن يحدث عن طريق اندماج البروتين - تم تحديد آلية مماثلة في عشرات الأنواع الأخرى من السرطان، وخاصة في أنواع مختلفة من سرطان الدم وأورام الأنسجة الرخوة وسرطان البروستاتا. في عام 1992، تمت الموافقة على الدواء من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعلاج مرضى سرطان الدم النخاعي المزمن. "جليفيك"، الذي يُعطى على شكل أقراص، أصبح الآن الدواء القياسي لمرضى سرطان الدم النخاعي المزمن، ويُعطى أيضًا للمرضى الذين يعانون من نوع معين من السرطان في الجهاز الهضمي. "جليفيك" هو مثال على الإمكانات الهائلة للأدوية الموجهة ضد منتجات الأحداث الجزيئية المدمرة، والتي تؤدي مباشرة إلى أنواع معينة من السرطان. يعد تطوير أدوية مماثلة اتجاهًا مركزيًا في علم الصيدلة الحديث.