الحكة: الإحساس بخدر العقل

"لقد انتهيت مني. لم أحصل على دقيقة من الراحة؛ لم أستطع التركيز على أي شيء. يقول برافيل: "لقد دفعني ذلك إلى الجنون". وفي محاولة للتعامل مع هذه الظاهرة، قامت بتطوير روتين يومي. في نهاية يوم عملها كمصممة مطبخ، كانت تعود إلى شقتها المكيفة، وتخلع ملابسها، وتأخذ حبتين من حبوب بينادريل، وتصنع لنفسها كوكتيلًا من البوربون ودايت سيفين أب. "سأعود إلى المنزل وأبكي؛ كانت الحكة ببساطة لا تطاق." حرصت براويل على وجود أكياس ثلج في متناول اليد دائمًا لتهدئة الحكة قليلاً والسماح لها بالنوم.

وحالة بورويل ليست استثناء. تشير التقديرات إلى أن واحدًا من كل خمسة بالغين سيعاني من إحساس بالحكة يستمر لأكثر من ستة أسابيع خلال حياته. يمكن أن تحدث الحكة المزمنة بسبب أي من قائمة طويلة من الأمراض: الأمراض الجلدية مثل الأكزيما أو الصدفية، الفشل الكلوي، تلف الأعصاب الناجم عن الهربس أو مرض السكري، وكذلك العث (حشرة طفيلية صغيرة) تحفر في الجلد. بسبب رد الفعل التحسسي للأدوية وحتى بسبب الحمل. في الحالات القصوى، يمكن أن تسبب الحكة إعاقة شديدة وتدفع الناس إلى نقطة الانتحار - وهو الاحتمال الذي خطر ببال بلا شك. لكن معظم الأطباء ما زالوا يميلون إلى اعتبار الحكة مجرد مصدر إزعاج. "أولئك الذين لا يعانون من الحكة لا يرون أنها مشكلة، ويصعب عليهم فهم ماهيتها حقًا. يقول إيثان ليرنر، طبيب الأمراض الجلدية الذي يدرس ظاهرة الحكة في مستشفى ماساتشوستس العام: "في الآونة الأخيرة فقط أصبح هناك فهم بأن الحكة مشكلة خطيرة بالنسبة لكثير من الناس".

يقول جيل يوسيفوفيتز، الباحث في جامعة تيمبل في فيلادلفيا: "ليست كل حالات الحكة متشابهة". الحكة العابرة غير المزمنة تخدم غرضًا مهمًا، كحارس يحذرنا ويحمينا من الأخطار الكامنة في الزواحف بمختلف أنواعها والنباتات السامة (انظر الشكل التوضيحي). ولكن حتى وقت ليس ببعيد، لم يكن الباحثون يعرفون الكثير عن كيفية عمل العوامل المسببة لتهيج الجلد. وكانت أشكال الحكة المزمنة، مثل تلك التي أصابت براويل، لغزا حقيقيا. ومع ذلك، فقد حدث مؤخرًا تقدم كبير في فهم المرض، وأصبح العلماء الآن أقرب من أي وقت مضى إلى تطوير طرق علاج لكل من الحكة المزمنة والحكة العابرة. الإنجاز العلمي الذي يستحق الذكر بشكل خاص في هذا السياق هو اكتشاف مستقبلات جزيئية غير معروفة حتى الآن حساسة للمواد المسببة للحكة - المعروفة باسم الحكة. تقع هذه المستقبلات عند النهايات العصبية في الجلد وتكتشف وجود المواد المسببة للحكة. واكتشف الباحثون أيضًا أن جزءًا من الجهاز العصبي يلعب دورًا مخصصًا في نقل الإحساس بالحكة، وأن هذه الخلايا العصبية تمتد من الطبقة الخارجية للجلد إلى المراكز العليا في الدماغ.

الحكة الكلاسيكية

تحدث الحكة في أكثر أشكالها شيوعًا عندما يتفاعل الجسم مع لدغة بعوضة بسيطة. بعد أن تمتص الحشرة الدم، تترك وراءها مواد كيميائية وبروتينات يتعرف عليها جهاز المناعة لدينا كمواد غريبة ويتفاعل مع الهجوم المضاد في موقع اللدغة. إطلاق الخلايا المناعية في الجلد السيتوكينات، رسل كيميائية صغيرة تعمل على تسريع وتكثيف التفاعل. نشعر بالوخز لأول مرة في الجلد، وهو كافي ليسبب لنا الحكة. يؤدي الخدش بدوره إلى إتلاف الطبقة الواقية الخارجية للبشرة. ثم تطلق الخلايا المناعية موجة من الهستامين، وهي مادة كيميائية معروفة بأنها عامل قوي للحكة، بالإضافة إلى مواد أخرى مسببة للحكة. تعمل جزيئات الهستامين على تنشيط المستقبلات الحساسة لها، والموجودة في نهايات الأعصاب الحسية في الجلد، وهكذا ينشأ الإحساس بالحكة المألوفة. ولكن هل هذا هو الحال فعلا؟ وتبين أن الهستامين يلعب دورا أقل مركزية في الإحساس بالحكة مما عزاه العلماء لسنوات عديدة.

حتى عقد من الزمن فقط، لم يكن العلماء يعرفون أي مستقبلات غير مستقبلات الهستامين، التي تكتشف وجود المواد المسببة للحكة، ولهذا السبب كانت مضادات الهيستامين ولا تزال العلاج المقبول للحكة، إلى جانب المنشطات لقمع الالتهاب. لكن الباحثين اشتبهوا منذ فترة طويلة في أن الهستامين لا يسبب الحكة فحسب، بل أيضا مواد كيميائية أخرى، والتي تسبب أنواعا أخرى من الحكة، ويرجع ذلك أساسا إلى أنهم علموا أن مضادات الهيستامين في كثير من الحالات لا تحسن حالة المرضى. يقول ليرنر إن مضادات الهيستامين فعالة في علاج بعض ردود الفعل التحسسية، ولكن ليس في معظم حالات الحكة المزمنة. "الأطباء يزيدون الجرعة، لكن الدواء لا يعمل إلا لأنه يجعل المرضى ينامون." وهذا بالضبط ما عاشته برافيل: جميع الأطباء الذين لجأت إليهم، قدموا لها، واحدًا تلو الآخر، وصفات طبية للستيرويدات، التي أضافت في وقت قصير حوالي تسعة كيلوغرامات إلى وزن جسمها، إلى جانب سلسلة من الوصفات الطبية لمضادات الهيستامين، التي لم يكن له أي تأثير على الحكة. يقول برافيل: "إن الدواء الوحيد الذي ساعدني هو البينادريل، وذلك فقط لأنه نجح في تهدئتي قليلاً وسمح لي بالنوم". وفي محاولة لاكتشاف مستقبلات غير معروفة للمواد المسببة للحكة، حاول العلماء متابعة تأثير المواد المجهولة المعروفة بأنها تسبب الحكة، على الرغم من عدم مشاركة الهيستامين في العملية.

الاكتشاف الأول تم بواسطة نبات يسمى الفاصوليا المخملية (راعي البقر)، والذي يستخدم كمكون في مساحيق الخدش التي يمكن العثور عليها في محلات الألعاب. يقول ليرنر: "عندما يتم حقن الهيستامين في الجلد، فإنه يسبب إحساسًا واضحًا بالحكة. ولكن إذا سألت المرضى الذين يعانون من الأكزيما عما يشعرون به، فسوف يصفون إحساسًا بالوخز أو الحرقان. هذا هو الشعور الذي تثيره حبة المخمل." في الخمسينيات من القرن العشرين، نشأ بلدي والتر ورجح الفقيد، أحد رواد أبحاث الحكة، فرضية أن سبب الحكة في الحبة المخملية هو إنزيم محلل للبروتين، البروتيازوالتي أطلق عليها شيلي اسم Mucunain. تم تأكيد فرضيته في عام 2008، عندما اكتشف ليرنر أن الموكوين ينشط مستقبلًا موجودًا في خلايا الجلد والخلايا العصبية، يسمى مستقبل البروتياز المنشط 2 (PAR2). يمكن لبعض الإنزيمات المحللة للبروتين، بما في ذلك الموكونين، أن تقطع قطعة صغيرة من بروتين PAR2، وبالتالي تنشيط المستقبل. أدى هذا الاكتشاف إلى رؤية جديدة، وهي أن الإنزيمات التي تحطم البروتينات وشظايا البروتين (الببتيدات) التي تنتجها تعمل كوسيط رئيسي في ظاهرة الحكة، في مستقبل PAR2 والمستقبلات الأخرى. مثل هذه الإنزيمات شائعة وتوجد في كل مكان تقريبًا، بما في ذلك لعاب الحشرات والإفرازات البكتيرية، وهذا ما يفسر سبب تسبب لدغات الحشرات والالتهابات البكتيرية أحيانًا في مثل هذه الحكة الشديدة.

الدليل الثاني الذي أدى إلى اكتشاف مستقبلات غير مألوفة للحكة جاء من عقار اسمه الكلوروكين، مخصص للحماية من الملاريا. ومن المفارقات أن الدواء يمنع المرض ولكنه يسبب الحكة. وبسبب هذا التأثير الجانبي الذي لا تخففه مضادات الهيستامين، فإن العديد من سكان المناطق الموبوءة بالملاريا في أفريقيا، والمعرضين للخطر، يرفضون تناول الكلوروكين. على أية حال، فإن هذا التأثير الجانبي جعل الدواء أداة قيمة في أيدي العلماء المشاركين في دراسة الحكة. أحد هؤلاء العلماء هو شينزونغ دونغ، الذي كان في ذلك الوقت يبحث في هذا الموضوع في مختبر ديفيد أندرسون في معهد كاليفورنيا للتكنولوجيا. وفي عام 2001، اكتشف دونج عائلة من المستقبلات التي يتم تنشيطها بواسطة مواد كيميائية غير معروفة، تسمى المستقبلات المقترنة بالبروتين (G).Mrgprs . تم العثور على بعض مستقبلات مرجبر فقط في الأعصاب الحسية، مما يدل على أنها تكتشف المحفزات الخارجية، رغم أنه لم يتضح بعد ما هو نوع المحفزات.

قام دونغ بتعريض الخلايا التي تحتوي على مرجبرس للكلوروكين من أجل اختبار ما إذا كانت هذه المستقبلات تكتشف بالفعل وجود المواد المسببة للحكة. في دراسة نشرت عام 2009، قام دونج، وهو الآن باحث في جامعة جونز هوبكنز، وأندرسون بإنشاء فئران معدلة وراثيا تفتقر إلى أحد مستقبلات Mrgpr الموجودة في الخلايا الحسية، وهو مستقبل يعرف باسم MrgprA3. يقول دونغ: "الفئران السليمة، التي لم تخضع للتحريض الجيني، استجابت بحكة شديدة للعلاج بالكلوروكين"، وفي المقابل، فإن الفئران المعدلة وراثيا، التي تفتقر إلى مستقبل MrgprA3، لم تصاب بالحكة. "في غياب MrgprA3، لم تشعر الحيوانات بالحكة. يقول دونج: "وكانت تلك نقطة التحول في بحثنا". تم العثور أيضًا على بروتينين آخرين في عائلة مستقبلات Mrgpr يستجيبان للمواد المسببة للحكة.

وبفضل هاتين المادتين الكيميائيتين الغريبتين، اكتشف العلماء، لأول مرة منذ وصف مستقبلات الهيستامين في النصف الثاني من القرن العشرين، بعضًا من مستشعرات الحكة غير المعروفة سابقًا. "لكن الهدف لم يكن العثور على مستقبل الكلوروكين أو الفاصوليا المخملية؛ وتقول: "في الواقع، نحن نحاول معرفة ما الذي ينشط مستشعرات الحكة العصبية في حالات الحكة المزمنة التي لا يسببها الهستامين". ديانا باوتيستاوهو عالم يدرس ظاهرة الحكة في جامعة كاليفورنيا في بيركلي. وهذه هي المواد التي يسعى الباحثون للتعرف عليها اليوم. يقول ليرنر: "على ما يبدو، هناك عدد صغير من الجزيئات في الجلد التي تنشط مستقبلات Mrgpr، وإذا تمكنا من التعرف عليها، فيمكننا تطوير أدوية فعالة للغاية وطرق علاج مستهدفة".

هل الإحساس بالحكة مرتبط بالألم؟

هناك طريقة أخرى يحاول العلماء من خلالها التوصل إلى فهم أكثر اكتمالا لظاهرة الحكة، وهي دراسة كيفية تفاعل الجهاز العصبي مع الحكة - وهو ما يؤدي حتما إلى دراسة عوامل الألم. في الستينيات، أدرك العلماء أن الخلايا العصبية المختلفة التي تستشعر الألم، وتتعرف على المحفزات التي قد تضر الجسم، تختلف عن الأعصاب الحسية الأخرى. بعضها حساس للحرارة والبعض الآخر للبرد والبعض الآخر يتفاعل مع الإجهاد الميكانيكي. ولكن ماذا عن الحكة؟ هل الخلايا العصبية التي تشعر بالألم تشعر بالحكة أيضًا أم أن هناك خلايا عصبية منفصلة مصممة للشعور بالحكة - وإذا كان الأمر كذلك بالفعل، فهل يوجد أكثر من نوع واحد من هذه الخلايا؟

يقول باوتيستا: "هناك علاقة وثيقة بين الحكة والألم". عندما يهدأ الألم المصاحب للجرح مع الشفاء، فإنه يترك وراءه إحساسًا بالحكة، يشبه بعض مسكنات الألم. وفي الوقت نفسه، فإن الألم المصاحب للحكة يمكن أن يؤدي إلى اختفاء الإحساس بالحكة. وقد دفع هذا التداخل في الأحاسيس بعض الباحثين إلى ربط أحاسيس الألم والحكة معًا. يقول باوتيستا: "كانت الفرضية هي أن المحفز الخفيف نسبيًا، مثل الإحساس بالحكة الناجم عن سترة مصنوعة من الصوف، ينشط نفس المستقبلات ونفس الخلايا التي تنقل الإحساس بالألم". كان الافتراض الكامن وراء هذه الفرضية هو أن التحفيز الخفيف يثير إحساسًا بالحكة، في حين أن التحفيز بدرجة أعلى يثير إحساسًا بالألم.

لكن تبين أن ملامسة الهيستامين للجلد - أو الفاصوليا المخملية أو الكلوروكين - لا يسبب الألم. من ناحية أخرى، تثير المنبهات المؤلمة الألم بدرجات متفاوتة، ولكن ليس الإحساس بالحكة. علاوة على ذلك، فإن الخلايا العصبية التي تستشعر الألم تتواجد عميقاً تحت الجلد، في حين أن الجلد هو المنطقة الوحيدة في الجسم التي نشعر فيها بالحكة. في السنوات الأخيرة، تراجعت أهمية نظرية الشدة، والتي بموجبها ما يميز الحكة عن الألم هو شدة المنبه. يعتقد معظم العلماء الآن أن الإحساس بالحكة ينتقل عن طريق الأعصاب والمستقبلات المخصصة لهذا الإحساس. علاوة على ذلك، من المقبول عمومًا الآن أن هناك أنواعًا مختلفة من الأعصاب الحسية الحساسة للحكة، كل منها يكتشف محفزات مختلفة للحكة. "السؤال المهم الذي أثاره اكتشاف الفاصوليا المخملية هو: هل هناك أكثر من نوع واحد من الحكة، كما أن هناك أكثر من نوع واحد من الألم؟ يقول ليرنر: "والجواب إيجابي".

اتضح أن العلاقة بين الحكة والألم أكثر تعقيدًا مما كان يعتقده العلماء سابقًا.

لكن في عام 2003، أثار علماء من ألمانيا والسويد الشكوك حول وجود أعصاب حسية مخصصة للحكة، وذلك بعد اكتشافهم أن بعض الخلايا العصبية في جسم الإنسان التي تستجيب للهستامين يتم تنشيطها أيضًا بواسطة محفزات مؤلمة تنشأ من الحرارة والمواد الكيميائية. كابسيسين وهو المكون الذي يمنح الفلفل الحار طعمه الحار. في ضوء هذا التفاعل المزدوج، تم الافتراض بأن الخلايا العصبية التي تعتبر مخصصة للإحساس بالحكة تحتوي على مستقبلات الكابسيسين، وهي السمة المميزة للخلايا العصبية التي تستشعر الألم، والتي تسمى المستقبلات TRPV1. وإذا كانت الخلايا العصبية التي تستشعر الحكة تحتوي على مستقبلات TRPV1 الحساسة لعوامل الألم، فكيف يمكن اعتبارها خلايا عصبية مخصصة للحكة؟

آلان باسباوموجد باحث الألم في جامعة كاليفورنيا، سان فرانسيسكو، أنه على الرغم من سمعة TRPV1 كمستقبل للألم، فإنه يلعب أيضًا دورًا حيويًا في الحكة الناجمة عن الهيستامين، مما يشير إلى أن مستقبلات TRP لا تقتصر على اكتشاف المنبهات المؤلمة. يبدو أن مستقبل الهستامين يعمل مع TRPV1 لمساعدة الخلايا العصبية على نقل نبضات عصبية كهربائية تعرف باسم جهد الفعل. لكن عوامل الحكة الأخرى، إلى جانب الهستامين، تزيد من تعقيد الصورة، لأنها لا تعمل من خلال TRPV1.

وكانت باوتيستا، التي كرست حياتها المهنية لدراسة مستقبلات TRP، تبحث في ذلك الوقت عن الجزيئات التي تنقل إشارات الحكة التي لا تنشأ من الهستامين. إن اكتشاف بيسبوم أن مستقبلات TRPV1 تلعب دورًا في الإحساس بالحكة الناجم عن الهستامين أعطاها فكرة عن فرضيتها الخاصة: أن المستقبلات الأخرى المشابهة لـ TRP قد تكون متورطة في أنواع أخرى من الحكة. وركزت على مستقبل آخر لاستشعار الألم، وهو TRPA1، الذي يتعرف على المواد الكيميائية الالتهابية وزيت الخردل، ووجدت أنه ضروري في الحكة الناجمة عن الكلوروكين. وفي غضون ساعة من عرض اكتشافها في مؤتمر عقد عام 2009، تلقت باوتيستا مكالمة هاتفية من دونغ واتفق الاثنان على الفور على التعاون. وفي دراستهما المشتركة، أثبت دونج وأوتيستا أن TRPA1 وMrgprA3 يعملان معًا لتحفيز الاستجابة العصبية لوجود الكلوروكين. يقول باوتيستا: "لقد أكد هذا الاكتشاف افتراض وجود أنواع مختلفة من الخلايا العصبية التي تلعب دورًا في أنواع مختلفة من الحكة". كما مهد هذا الاكتشاف الطريق لتطوير طرق علاج جديدة للحكة. "تعتبر مستقبلات TRPA1 هدفًا جذابًا للغاية لتطوير العلاجات لأنها تلعب دورًا مهمًا للغاية في مجموعة واسعة من الحالات الالتهابية، بما في ذلك الحكة. إذا تمكنا من كبح تأثير TRPA1 [في جسم الإنسان]، فسيكون ذا قيمة علاجية كبيرة".

في هذه المرحلة، كانت الدراسات العديدة التي أجريت حول هذا الموضوع كافية لإثبات أن مستقبلات استشعار الألم تشارك أيضًا في اكتشاف الحكة. لكن لم يتم العثور حتى الآن على حل للسؤال الذي أقلق الباحثين: هل هناك خلايا حسية فريدة ومخصصة لنقل الإحساس بالحكة أم أن الخلايا الحساسة للألم قادرة بطريقة أو بأخرى على نقل كلا النوعين من المحفزات؟ وحاول دونغ حل اللغز في دراسة أجراها عام 2013. أنشأ فريقه البحثي فئرانًا معدلة وراثيًا، حيث تم قتل الخلايا العصبية التي يعتقد أنها مخصصة لاستشعار الحكة، بشكل انتقائي، والخلايا التي تحتوي على مستقبل الحكة المكتشف حديثًا MrgprA3. وفي غياب هذه الخلايا، فقدت الفئران القدرة على الشعور بالحكة، في حين لم يضعف إحساسها بالألم.

لكن لا يزال يتعين على دونغ إثبات أن أجهزة استشعار الحكة تهدف بالفعل إلى الشعور بالحكة فقط، ولا تشعر بالألم أيضًا. لقد كان قادرًا على استغلال وراثة الفئران لإنشاء فئران معدلة وراثيًا، حيث تفتقر جميع الخلايا العصبية فيها إلى مستقبل TRPV1، باستثناء تلك التي كان يُعتقد أنها خلايا عصبية مخصصة لاستشعار الحكة. عندما قام الباحثون بتنشيط مستقبلات TRPV1 باستخدام الكابسيسين، وهو محفز مؤلم عادة، لم تظهر الفئران إحساسًا بالألم، ولكن فقط إحساسًا بالحكة. وأكدت التجربة الفرضية المتعلقة بوجود خلايا عصبية مخصصة للحكة، وفي الوقت نفسه أثبتت أن بعض مستقبلات الحكة تستخدم أيضًا في الأعصاب التي تستشعر الألم. وما هو تفسير ذلك؟ يقول دونغ: حسنًا، "تستخدم الطبيعة نفس الجزيئات لكلا الإحساسين".

تم إجراء كل هذه الاكتشافات في الدراسات التي تتناول الأعصاب الحسية التي تعصب الجلد. في الواقع، أظهرت أحدث الأبحاث حول هذا الموضوع أن خلايا الجلد نفسها تشارك في إحداث الحكة، وذلك عن طريق إطلاق مواد محفزة للحكة تنشط أعصاب الحكة. ويصل المسار العصبي المعقد المرتبط بالحكة أيضًا إلى الحبل الشوكي، حيث اكتشف الباحثون مؤخرًا خلايا عصبية وجزيئات الإشارة الفريدة للحكة. يستخدم العلماء أيضًا تصوير الدماغ لفهم أفضل لكيفية تسبب النشاط العصبي في إحساس الحكة الفريد والمزعج للغاية.

أما برافيل، ففي أواخر عام 2013، تحررت أخيرًا من الحكة المزمنة المؤلمة بعد أن لجأت إلى طبيب آخر، العاشر في العدد، وهو طبيب أمراض جلدية مشهور يعالج المرضى الذين يعانون من الحكة المستمرة التي لم يتم العثور على تفسير لها. أجرى لها اختبار حساسية شامل، أظهر أن برافيل كانت تعاني من حساسية تجاه مادة حافظة موجودة في منتجات العناية بالجسم والتنظيف المختلفة. يقول براويل: "كل ما استخدمته كان يحتوي على هذه الأشياء". وفي اللحظة التي تخلت فيها عن تلك المنتجات وبدأت في استخدام منتجات من قائمة معتمدة من قبل الطبيب، اختفى الطفح الجلدي والحكة المصاحبة له.

تظهر حالة بورويل مدى عدم فهم ظاهرة الحكة حتى بالنسبة للممارسين الطبيين: فقد كان اختبار بسيط كافيا لتوفير حل سهل للمشكلة المؤلمة، ولكن لم يتم العثور على الحل إلا بعد ثلاث سنوات من المعاناة المستمرة. تسلط حالة بورويل الضوء أيضًا على مدى أهمية تحديد العوامل الأساسية - وفي الوقت نفسه، توضح سبب بقاء العمليات الجزيئية المعقدة الكامنة وراء هذا الشعور البسيط محاطة بالغموض.