إعادة برمجة البكتيريا تنقذ الحياة

الباحثون العاملون في شركة التكنولوجيا الحيوية الناشئة سينلوجيك، التي تعمل في كامبريدج، ماساتشوستس، ستعطي المرضى جرعات يومية من حبوب أو مشروبات محملة بمليارات من بكتيريا الإشريكية القولونية. تعيش هذه البكتيريا عادة في أمعائنا، ونادرا ما تسبب التهابات معدية، ولكنها في معظمها غير ضارة لأي شخص. ما يميز هذه البكتيريا الإشريكية القولونية هو أن الباحثين أعادوا بناء أجزاء من الحمض النووي الخاص بها بهدف تحويل هذه الخلايا الصغيرة إلى آلات فريسة تسعى بلا كلل إلى التهام كميات هائلة من الأمونيا السامة في أجسام المرضى.

يعاني المرضى في التجربة من اضطراب في دورة اليوريا (UCD) وهو مرض ينتج عن نقص إنزيم معين في الكبد يمكن أن يؤدي إلى وفاة الأطفال حديثي الولادة وإصابة البالغين بجروح خطيرة. ويولد المصابون بالمرض بجينة معيبة تؤدي إلى إنتاج إنزيمات معيبة غير قادرة على تحطيم مركبات النيتروجين التي تتكون نتيجة هضم الأطعمة الغنية بالبروتين، مثل اللحوم أو البيض أو الجبن. تنتج الإنزيمات الطبيعية في الكبد مركبًا يسمى النيتروجين من الفائض اليوريا، شيتنان بالعبرية، وهو يخرج من الجسم عن طريق البول. في الأشخاص الذين يولدون بإنزيم معيب، يتم تصنيع كميات كبيرة من مركب آخر بدلاً منه، الأمونياوالتي تتراكم في الدورة الدموية. الأمونيا الزائدة في الدماغ تسبب أضرارا جسيمة.

قام الباحثون في Synlogic بتصميم الحمض النووي لبكتيريا E. coli، مما منحهم القدرة على ابتلاع كميات كبيرة من الأمونيا. وحتى بدون مثل هذا التدخل، تستخدم البكتيريا الموجودة في الأمعاء كميات صغيرة من الأمونيا وتستخدمها للتكاثر. التغيير الذي أجراه العلماء يمنح البكتيريا "دائرة" وراثية جديدة، تتكون من أجزاء من الحمض النووي مدمجة فيها على غرار الترانزستورات في الدائرة الإلكترونية. وبهذه الطريقة، يضيف الباحثون جينات وتسلسلات تحكم تعمل على "تشغيل" أو "إيقاف" الجينات أو تنظيم قوة عملها. يتم إدخال شريحة الجينوم الجديدة في الجينوم الطبيعي لبكتيريا الإشريكية القولونية، لتحل محل الآلية الطبيعية للبكتيريا، التي تستخدم الأمونيا ببطء، مع نسخة أسرع بكثير، وهي حرفيًا حيوان فريسة يلتهم الأمونيا، والتي تبدأ عملها عندما تستشعر انخفاض الأكسجين. تركيزات نموذجية للأمعاء البشرية.

إذا نجحت البكتيريا المهندسة من قبل Synlogic في ابتلاع الأمونيا في جسم الإنسان كما فعلت في تجارب الفئران، فإن مرضى UCD سيكونون قادرين على تناول جرعة يومية من البكتيريا لبقية حياتهم والعيش دون أن يعانون من أعراض المرض. وقد تؤدي البكتيريا المنشطة إلى علاج مرض وراثي خطير، يصل معدل الإصابة به في الولايات المتحدة إلى حوالي مائة مريض جديد كل عام، ولم يتم العثور على علاج له حتى الآن. يقول بول ميلر، الرئيس العلمي لشركة Synlogic: "إننا نستبدل الوظيفة الفسيولوجية المفقودة بنوع جديد تمامًا من العلاج". "إنها طريقة قوية لمهاجمة المرض." تصمم شركة ميلر دوائر وراثية بأسلوب مماثل للتعامل مع الأمراض الأكثر شيوعًا مثل متلازمة القولون المتهيّجوالأمراض الالتهابية واضطرابات الجهاز المناعي وحتى السرطان.

تتمتع البكتيريا المعدلة وراثيا بميزة هامة على الأدوية التقليدية، مثل الحبوب الكيميائية، لأنه عند استخدام الحبوب فإن الشيء الوحيد الذي يمكن للأطباء تغييره هو الجرعة. يمكن ضبط الدوائر الجينية في البكتيريا بشكل دقيق بحيث يكون من الممكن زيادة شدة عملها، وتمديد أو تقصير مدة النشاط وأيضًا، إذا لزم الأمر، إضعافها وجعلها أكثر أمانًا. إن القدرة الطبيعية للبكتيريا على استشعار بيئتها والاستجابة لها تمنحها التفرد في التركيز على الهدف: حيث يمكن برمجتها بحيث لا تطلق مادة شفاء إلا عندما تكون في مكان متأثر بالمرض. قد يمنع هذا الإجراء الانتقائي الآثار الجانبية النموذجية للحبوب والتي تؤثر على الجسم بأكمله.

كما أن البكتيريا قادرة على التكاثر داخل جسم الإنسان، وهو ما لا تستطيع أي حبوب منع الحمل القيام به. ولا يزال يتعين عليهم اجتياز اختبارات السلامة، ويعترف الباحثون بأنه يتعين عليهم إثبات أن البكتيريا المعدلة وراثيا الخاصة بهم لن يتم إطلاقها في البيئة بطريقة تعرضها للخطر. أعطت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) الضوء الأخضر لـ Synologic هذا العام للمضي قدمًا وتجربة العلاج على البشر فقط لأن سلالة معينة من الإشريكية القولونية المستخدمة لعلاج UCD تُستخدم منذ فترة طويلة كعلاج عن طريق الفم لمرض التهاب الأمعاء. . وإذا توجت التجارب السريرية على البشر بالنجاح، فإن العلاج باستخدام البكتيريا التي طورتها الشركة سيكون أول تطبيق سريري ينشأ من فرع جديد نسبيا من الهندسة الوراثية يسمى علم الأحياء الاصطناعية.

يتطور هذا الفرع من البحث بفضل التقدم الكبير الذي تم إحرازه في مجال تحرير الحمض النووي. اليوم، أصبح لدى العلماء أدوات جديدة لربط أجزاء الحمض النووي بطريقة سيكون لها تأثير أكبر بكثير من تغيير جين واحد. ويقول: "لقد حققت البيولوجيا الاصطناعية مؤخرًا إنجازات مثيرة للإعجاب". جيمس كولينز، أستاذ الهندسة الطبية في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا (MIT) وباحث رائد في هذا المجال. على سبيل المثال، قاموا بتثبيت دوائر الحمض النووي المتزايدة في الخلايا البشرية والتي تتسبب في حقن الأنسولين في الدم بدقة أكبر من حقن الأنسولين اليومي الذي يحتاجه مرضى السكري اليوم. إعادة تصميم السالمونيلا، وهي البكتيريا المسؤولة عن تفشي التسمم الغذائي، تسمح لها الآن بمهاجمة الخلايا السرطانية وإطلاق كمية من الأدوية السامة التي تضر بها. يمكن للنهج المعتمد على دوائر الحمض النووي أن يساعد أيضًا في تشخيص الأمراض: فقد صمم باحثون في بوسطن مؤخرًا بكتيريا تنبه الأطباء إلى العلامات المبكرة لتفشي المرض. الإنتان في المرضى في المستشفيات. نادراً ما تنجح الاختبارات الشائعة في تشخيص المشكلة قبل المرحلة التي يعاني فيها المرضى بالفعل من عدوى متقدمة ويكون علاجها أكثر صعوبة.

التكنولوجيا الجديدة لديها القدرة على تحويل ليس فقط البكتيريا، ولكن الدواء نفسه. ويقول: "إن الطب الحيوي يقف على عتبة ثورة في الرعاية الطبية". المخرب إلى البحر، مدير مركز بيولوجيا الأنظمة والبيولوجيا الاصطناعية في جامعة كاليفورنيا، سان فرانسيسكو (UCSF). "الخلايا البكتيرية والبشرية تصبح محركات شفاء مرنة." لكن الصورة لم تكن دائما وردية جدا.

الهندسة البيولوجية

على مدى الأربعين سنة الماضية، استخدم العلماء الهندسة الوراثية لاكتشاف الجينات، وإجراء تغييرات فيها، والكشف عن الآلية المعقدة بشكل لا يصدق التي تحكم جميع أشكال الحياة. لكنهم يفتقرون إلى المعرفة اللازمة لفهم كيفية تنسيق جميع الأجزاء مع بعضها البعض والعمل معًا في الحياة الواقعية. لقد انهارت الأشياء التي كانت تعمل في أنبوب الاختبار عندما حاولوا تشغيلها في الخلايا الحية أو الحيوانات. يعترف كولينز أنه في الأيام الأولى للبيولوجيا التركيبية، كان هناك حماس كبير في وقت مبكر. ولكن منذ حوالي 17 عامًا، بدأ هو وعلماء الأحياء الذين فكروا مثله، وبمساعدة المشمولين في تحديد تسلسلات الحمض النووي وتوليفات الحمض النووي، في استخدام الجينات وشرائح الحمض النووي المكتشفة حديثًا كمكونات يمكن تبادلها فيما بينها، لتصميم وإنشاء التطبيقات الطبية التي تعمل أيضًا خارج أنبوب الاختبار.

ويعود جزء من التغيير إلى مساهمة العلماء الذين كانوا يميلون إلى "اللعب" كما يفعل المهندسون. ويقول: "في السنوات الأخيرة، بدأت الأفكار الجديدة تتراكم والتي تدفع التقدم في هذا المجال". جيف هاستي، أحد المديرين معهد الدوائر البيولوجية في جامعة كاليفورنيا في سان دييغو. بدأ هاستي مسيرته العلمية منذ 20 عامًا بالحصول على درجة الدكتوراه في الفيزياء. والآن يصف نفسه، بطريقة ما، بأنه "هجين بين عالم الأحياء الحسابي وعالم الأحياء الجزيئية". في علم الأحياء التركيبي هناك العديد من الأشخاص مثل هيستي، الذين يتبنون ميل المهندسين إلى "الصانع" "لبناء جميع أنواع الأشياء"، على حد تعبيره.

يقول كولينز: "تمامًا كما يستخدم مهندس الكهرباء الموصلات والمقاومات والمكثفات لإنشاء جميع أنواع الأجهزة الكهربائية الجديدة، فإننا نربط مكونات البيولوجيا معًا: الجينات والبروتينات والحمض النووي الريبوزي (RNA) وعوامل النسخ وأجزاء أخرى من الحمض النووي، إنشاء وظيفة معينة."

يشير كولينز إلى أن الأجهزة الإلكترونية هي نماذج مفيدة تساعد في فهم الدوائر الجينية. فكر، على سبيل المثال، في منظم حرارة مكيف الهواء. يستشعر منظم الحرارة المدخلات: الزيادة في درجة حرارة الهواء، ويتفاعل مع المخرجات: تشغيل محرك مكيف الهواء. عندما يبرد الهواء في الغرفة، يقوم منظم الحرارة بإيقاف تشغيل المحرك. الكائنات وحيدة الخلية مثل البكتيريا تعيش بطريقة مماثلة. إنهم حساسون دائمًا لأي مدخلات، على سبيل المثال، التواجد القريب لبكتيريا منافسة، واستجابة لذلك يطلقون مخرجًا، على سبيل المثال، إفراز مادة مضادة حيوية تقتل المنافس.

انفصل بناة الدوائر في علم الأحياء التركيبي عن العاملين في الهندسة الوراثية التقليدية وانطلقوا في طريقهم الخاص متبعين رؤى مماثلة صاغها كولينز ومجموعة بحثية أخرى في نفس الوقت. في عام 2000، مختبر كولينز، ثم في جامعة بوسطن، ذكرت على إنتاج "تبديل الأوفست"، أحد نظامي الجينات الاصطناعية المنشورين في مجلة Nature في يناير من ذلك العام. التقريران المتشابهان (في المرتبه الثانيه يقول كولينز: "يُشار عادةً إلى هذه الدراسات على أنها الدراسات التي أطلقت علم الأحياء التخليقي، لأنها أظهرت أنه "يمكنك أخذ أجزاء من الخلايا وربطها معًا وإنشاء دائرة جديدة كما يفعل المهندس". (ليس من قبيل الصدفة أنه في ذلك الوقت كان محاطًا بالدوائر. كان يدير مختبرًا للهندسة الحيوية يشارك في تصميم الأعضاء الميكانيكية للأشخاص ذوي الإعاقة. واليوم، يعمل كولينز في مراكز البيولوجيا التركيبية في ثلاثة معاهد مختلفة في كامبريدج (منطقة قريبة من بوسطن. وقد قام بتدريب أكثر من عشرين عالما، هاستي واحد منهم، الذين يديرون حاليا مشاريع مستقلة.)

في السنوات التي تلت أول تبديل للحمض النووي البدائي، بدأ أعضاء مجتمع البيولوجيا التركيبية، الذي كان لا يزال في مهده، منافسة فيما بينهم، وحاولوا تحطيم الرقم القياسي لبعضهم البعض. لقد صنعوا دوائر تستغل آليات الاستشعار والاستجابة الطبيعية للخلايا بطرق متزايدة التعقيد. يقول ليم من جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو: "مع تقدمنا، أدركنا مدى مرونة الخلايا في سلوكها - أكثر بكثير مما كنا نعتقد في البداية". ويصف الخلايا من حيث هيكل السيارة القابل للتكيف ("الهيكل") حيث يمكن للعلماء دمج جميع أنواع المحركات الجينية القادرة على أداء إجراءات الشفاء المختلفة.

أحد التطبيقات التجارية الأولى ظهر في عام 2006 نتيجة عمل مجموعة من الباحثين برئاسة جي كيسلينج من جامعة كاليفورنيا في بيركلي. قام مختبر كيسلينج، بمساعدة منحة قدرها 42.6 مليون دولار من مؤسسة بيل وميليندا جيتس، بإعادة هندسة المسارات الأيضية لخلايا الخميرة. استبدل علماء المجموعة المسارات الطبيعية بشبكة من الدوائر المنتجة مختبريًا، والتي تحول جزيئات السكر إلى مكون حاسم ضروري لإنتاج الدواء. مادة الأرتيميسينين العمل ضد الملاريا. وقبل ذلك، كان يتم استخلاص المادة الخام للدواء عن طريق الاستخلاص اليدوي من النبات شيح تمت زراعته في آسيا، وهي عملية مكلفة جعلت الدواء باهظ الثمن للغاية بحيث لا يمكن استخدامه في المناطق الفقيرة والموبوءة بالملاريا في العالم. يقول كولينز: "لقد كان إنجازًا كبيرًا". وكانت هذه هي المرة الأولى التي يمكن فيها تحويل مجموعة كاملة من المواد الوراثية، وليس مجرد جين واحد في كل مرة، إلى كائن حي دقيق كامل، خلايا الخميرة، لحل مشكلة حقيقية.

تم قطع الدوائر

لكن هذا التطور لم يشعل الثورة بعد. في نفس الوقت تقريبا، جيه كريج فينتر، باحث مشهور في الجينوم وأحد مؤسسي الجينوم الاصطناعي وفي لا هويا بكاليفورنيا، انضم إلى مرجل البيولوجيا التركيبية وقدم للتكنولوجيا أول شهرة لها. كان هدفه، الذي تم نشره على نطاق واسع وأدى إلى استثمار ضخم بقيمة 300 مليون دولار من شركة إكسون في عام 2009، هو إنشاء البنزين من الطحالب الحيوانات التي تعيش على سطح الماء في المسطحات المائية الراكدة. وفي عام 2010، تلقى كيسلينج منحة بقيمة 134 مليون دولار من وزارة الطاقة الأمريكية لتمويل الأبحاث المصممة لإجبار خلايا الخميرة على إنتاج الديزل من المركبات الموجودة في النباتات التي تحتوي على نسبة عالية من السكر. وقبل ذلك ببضع سنوات، أسس كيسلينغ شركة التكنولوجيا الحيوية مع آخرين شركة Amyris في إميريفيل، كاليفورنيا لتشجيع الإنتاج التجاري لتقنيات الوقود البديلة.

انتهى كلا المشروعين بإعطاء البيولوجيا التخليقية سمعة سيئة. وبعد أربع سنوات، انسحبت فينتر وإكسون، ومثلهما أميريس، من مشروع إنتاج الوقود الاصطناعي. إن تكلفة توسيع الإنتاج على نطاق تجاري، مقارنة بالسعر المنخفض الحالي للنفط والغاز الطبيعي، اضطرت شركة أميريس والعديد من الشركات الناشئة الأخرى التي تطمح إلى إنتاج الوقود من الكائنات الحية الدقيقة، إلى تجميد مبادراتها. وكانت هذه الشركات بمثابة كارثة بالنسبة للمستثمرين. لكن شركات البيولوجيا التخليقية، مثل أميريس، التي انطلقت بين عامي 2005 و2010 على وعد بتصنيع الوقود من الكائنات الحية الدقيقة، تواصل تحقيق إنجازات ملحوظة في تصميم الدوائر الجينية، حتى لو لم تكتسب دوائرها الجديدة مثل هذه الشهرة الواسعة النطاق. يقوم هؤلاء النجوم السابقون في علم الأحياء التخليقي الآن بإعادة هندسة الكائنات الحية الدقيقة لإنتاج مركبات تستخدم في الصناعة الكيميائية لصنع المذيبات ومواد التشحيم، بالإضافة إلى المكونات المهمة في مستحضرات التجميل والعطور والمنظفات والمنتجات الصحية التي لا تستلزم وصفة طبية.

وبينما يركز المستثمرون في وول ستريت ومراسلو وسائل الإعلام العلمية بشكل أساسي على الأحلام التي تصدرت عناوين الأخبار لإنتاج الوقود الحيوي وانهيارها في مواجهة الواقع، فقد خص باحثون آخرون، مثل كولينز وزملاؤه، جزءًا كبيرًا من العقد الأول من هذا القرن، بعيدًا عن الأضواء، إلى محاولات التغلب على العقبات التقنية مع أخذ ذلك في الاعتبار التالي: طب أفضل. بعد سنوات من التجارب المعملية الشاقة، قام كولينز في عام 2010 بهندسة بكتيريا، في ظل ظروف المختبر، أضعفت البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية بما يكفي لجعلها عرضة لأدوية المضادات الحيوية المعروفة.

تيم لو، وهو أحد العلماء الآخرين الذين حصلوا على تدريب ما بعد الدكتوراه مع كولينز (وحاصل على درجة الدكتوراه في الهندسة الكهربائية وعلوم الكمبيوتر من معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا، ودرجة الطب من جامعة هارفارد)، في نفس الوقت تقريبًا قام بدمج الدوائر الجينية في كائن مجهري مختلف تمامًا، وهو الفيروس الذي يهاجم البكتيريا. هناك التهابات بكتيرية يصعب علاجها لأن البكتيريا تفرز حول نفسها غشاء رقيق مصنوع من مادة مخاطية واقية تمنع اختراق الفيروسات تسمى العاثيات: الحيوانات المفترسة البكتيرية. صمم لو دائرته الجينية داخل الفيروس، وأدخل الجين الذي يرمز لإنتاج إنزيم يكسر هذا الغشاء. تقوم دائرة لو أيضًا بإعادة برمجة الفيروس الذي يهاجم البكتيريا لاستشعار وجود الغشاء واختراقه والاستجابة بإطلاق الإنزيم الذي يكسره.

أدرك لو وكولينز أن الأمر سيستغرق سنوات عديدة حتى يتم إتقان مهاجمي العدوى. لكنهم اعتقدوا أيضًا أن إعداد البكتيريا لاستخدامات تجارية أخرى سيستغرق وقتًا أقل. في عام 2013، أخبر لو وكولينز مجموعة من المستثمرين في مجال التكنولوجيا الحيوية من صندوق أطلس لرأس المال الاستثماري ومقره كامبريدج أن الكائنات الحية الدقيقة التي تم تطويرها يمكن تحويلها إلى حراسة حية، قادرة على توفير الكشف المبكر عن الأمراض في جسم الإنسان أو الملوثات في الهواء و ماء.

ومع ذلك، كان المديرون في شركة Atlas متحمسين إلى حد ما لفكرة مختلفة نابعة من نفس خط التفكير. لقد توقعوا تحقيق مكاسب أكبر إذا لم تعمل البكتيريا كحراس فحسب، بل كأجهزة استشعار يمكنها أيضًا، بعد اكتشاف مشكلة صحية في أمعاء البشر، إنتاج دواء لعلاجها. هذه هي الطريقة التي ولدت بها فكرة إنشاء Synlogic. في أوائل عام 2015، بعد حوالي ستة أشهر من تعيين الشركة لأول باحثين لها، استخدمت أفكار لو وكولينز لإنشاء نسخة مبكرة من علاج UCD.

يقول بهارات تشوريرا، مستشار شركة Synlogic: "لقد عملت في صناعة الأدوية لفترة طويلة، ولم أر قط تطورًا في علم الصيدلة يتحرك بهذه السرعة من فكرة عالم إلى التجارب السريرية".

الأجزاء التي تغير دورها

إن المكون الذي يؤدي الإجراء العلاجي في UCD عبارة عن دائرة متطورة للغاية تتكون من أجزاء وراثية مختلفة من الجزيرة، والتي اكتشفها علماء الأحياء في أبحاثهم على مدى عقود. تغير دائرة شركة Synlogic آلية البكتيريا التي تقوم عادة بتفكيك الأمونيا وتستخدم النيتروجين الموجود فيها لغرض الاستزراع، إلى ما يشبه المصنع الذي ينتج كميات كبيرة من حمض أميني يسمى أرجينين. واختار الباحثون الأرجينين لأن عملية بنائه في الخلية تتطلب كمية من النيتروجين أكبر مما هو مطلوب لإنتاج الأحماض الأمينية الأخرى. الدافع القوي للحصول على النيتروجين لبناء الأرجينين يجعل البكتيريا تلتهم الأمونيا. ومع دمج الدائرة في جينومها، تنتج البكتيريا "أرجينين أكثر بخمسة آلاف مرة من السلالة العادية للبكتيريا"، كما يقول.خوسيه كارلوس جوتيريز راموس، الرئيس التنفيذي لشركة Synlogic.

يعتمد تشغيل الدائرة على تشغيل المفتاح، وهو تسلسل الحمض النووي الذي يتفاعل مع بروتين يسمى FNR. مثل منظم حرارة مكيف الهواء، فإن FNR حساس للتغيرات في البيئة المباشرة للبكتيريا. فهو يسمح لبكتيريا الإشريكية القولونية بالاستجابة لمستوى منخفض من الأكسجين في بيئتها. عندما يستشعر FNR وجود البكتيريا في بيئة منخفضة الأكسجين، مثل تلك السائدة في الأمعاء الغليظة، فإنه ينشط الجينات التي تحتاجها البكتيريا للتكاثر. عندما تخرج البكتيريا خارج الجسم، وتكون في بيئة غنية بالأكسجين، يوقف FNR عمل هذه الجينات. هذه آلية أمان مصممة لمنع وصول الكائنات الحية الدقيقة ذات معدل الاستزراع العالي إلى البيئة. بمجرد أن تترك البكتيريا الأمعاء في البراز وتصل إلى البيئة الخارجية الغنية بالأكسجين، يتوقف النظام بأكمله وتموت البكتيريا.

ومع ذلك، كانت هناك مشكلة واحدة في تطوير الآلية، كما يقول ميلر. يوجد في جينوم الإشريكية القولونية "مفتاح مثبط"، وهو جين يسمى argR. يتسبب هذا الجين في توقف إنتاج الأرجينين عندما تستشعر أن البكتيريا لديها ما يكفي من هذا الحمض الأميني. احتاج المصممون إلى إدخال آلية في دائرتهم الجديدة من شأنها تعطيل نشاط argR. ولتحقيق هذه الغاية، استبدل الباحثون قطعة الحمض النووي الطويلة التي تتضمن جين argR بقطعة حمض نووي متطابقة في مجملها، ولكن بدون جين argR.

وقد طور بعض الباحثين في مجال البيولوجيا التركيبية دوائر جينية أخرى مصممة لتوصيل الأدوية المضادة للسرطان إلى عمق الورم السرطاني. قام هاستي من جامعة كاليفورنيا في سان دييغو بإدخال مجموعة خاصة من التعليمات الجينية في سلالة من بكتيريا السالمونيلا غير الضارة بالإنسان. تم دعم العلاج التجريبي للسرطان في هيستي من خلال الأبحاث الحديثة التي اكتشفت أن بعض البكتيريا توجد أحيانًا داخل الأورام السرطانية. ويتكهن العلماء، ولكنهم غير متأكدين، بأن البكتيريا الموجودة بشكل طبيعي في الدم تنجذب إلى الأورام السرطانية "لأن البيئة التي تسود فيها توفر لها ملاذا آمنا من جهاز المناعة"، كما يقول هاستي.

النظام الجيني الذي يحقنه هيستي في السالمونيلا يجبر البكتيريا على تنفيذ عملية من خطوتين. أولاً، تتم برمجة الدائرة الوراثية لإنتاج دواء محدد مضاد للسرطان داخل الخلية البكتيرية. وبعد ذلك، يقوم بتوجيه البكتيريا للتغلغل عميقاً في الورم، حيث يتم حملها مع مجرى الدم الذي يحتاجه الورم لنموه. وفي لحظة زمنية تحددها الدائرة الجينية، "تنتحر" بكتيريا السالمونيلا وتتحلل. عندما تتحلل الخلايا البكتيرية، يتم إطلاق كمية الدواء الموجودة فيها. "إنه يذكرنا قليلاً بالطيار الانتحارية"، يقول هاستي.

ومن خلال تصميم ذكي آخر، أضاف هيستي بعض المكونات الجينية الإضافية التي تسمح لهذه الوسيلة العلاجية بالتجدد من تلقاء نفسها. "لقد قدمنا ​​خطأ في النظام استشعار الكثافة ويقول: "قادر على الإحساس عندما تصل بكتيريا السالمونيلا التي تتكاثر داخل الورم إلى كثافة سكانية معينة". عندما يصل عدد البكتيريا في الورم إلى كثافة العتبة، يطلق المستشعر إطلاق بروتين يكسر الخلية البكتيرية من الداخل ويؤدي إلى إطلاق الدواء. هذا العمل "الانتحاري" يقتل معظم البكتيريا، ولكن ليس كلها. وتستمر العناصر المتبقية في التكاثر وتبدأ الدورة مرارًا وتكرارًا.

تعتبر فكرة مهاجمة الورم السرطاني من الداخل فكرة جذابة بشكل خاص، لأن معظم أدوية العلاج الكيميائي تعمل على الورم من الخارج. يهاجمون أولاً الخلايا الموجودة في نطاق الورم ويكون اختراقها أبطأ. وفي دراسة أجريت على الفئران، وجد أنه عندما تم إعطاء العلاج باستخدام البكتيريا المعدلة وراثيا وحدها، دون العلاج الكيميائي، فإنه لم يعمل بشكل أفضل من العلاج الكيميائي العادي، كما يقول هاستي. ويقول: "لكن عندما قدمنا ​​هذا العلاج جنبًا إلى جنب مع العلاج الكيميائي، رأينا تقلصًا في الأورام وزيادة بنسبة 50٪ في عمر الفئران المصابة بالسرطان النقيلي".

البحث عن الموافقة

يستمر البحث عن بكتيريا السالمونيلا ويخضع للتحسينات. إن علاج Synlogic لمرض UCD هو في مرحلة أكثر تقدمًا. العلاج قيد الموافقة من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، والتي تقوم بفحصه بدقة شديدة لأنه العلاج الأول الذي يتضمن استخدام البكتيريا المعدلة وراثيا. ونشرت الإدارة قواعد تنظيمية للعلاجات القائمة على الكائنات الحية الدقيقة ضمن فئة جديدة تسمى "المنتجات الحية للمعالجة البيولوجية". وعلى عكس الأدوية الأخرى (باستثناء بعض مكونات اللقاح)، تحتوي العلاجات الجديدة على كائنات حية لديها القدرة على التحور أثناء زراعتها. ولهذا السبب تطالب إدارة الغذاء والدواء بالتأكد من أن الأدوية لن تتغير وستكون هي نفسها في جميع الدفعات التي سيتم تحضيرها. علاوة على ذلك، تطلب الإدارة دليلاً على أن الكائنات الحية الدقيقة غير قادرة على البقاء على قيد الحياة بمفردها في بيئة خارج الجسم، كما تدعي شركة Synlogic. يقول هاستي: "نحن نراقب سلوك الجهات التنظيمية تجاه شركة Synlogic". "إذا لم يحصلوا على الموافقة على علاجهم، فسنكون جميعًا في ورطة".

ومن المرجح أن تكون عملية موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على الخلايا المهندسة بغرض اكتشاف الأمراض، بدلاً من إنشاء مركبات جديدة في الجسم، أسرع وأقل تكلفة من عملية الموافقة على العلاج الطبي. تهدف العديد من المشاريع الجديدة في مجال البيولوجيا التركيبية إلى هندسة البكتيريا بحيث يمكنها تشخيص الأمراض في المراحل المبكرة من ظهورها. وتقول: "يمكن هندسة البكتيريا المعوية بحيث تشعر وتتذكر وتسجل التجارب التي مرت بها عند المرور عبر الأمعاء". باميلا سيلفر، المؤسس المشارك لقسم بيولوجيا الأنظمة في جامعة هارفارد. وطوّر مختبر سيلفر أداة تشخيصية تثبت صحة المبدأ، وتتكون من دائرة وراثية تمنح البكتيريا القدرة على اكتشاف وجود مادة مضادة للمضادات الحيوية في الجهاز الهضمي للفئران. تقوم الجينات الموجودة في الدائرة بتشفير إنتاج إشارة فلورية يمكن رؤيتها في البراز، في حالة العثور على مادة مضادة حيوية نشطة في الأمعاء.

يقول سيلفر: "توضح هذه الدائرة الاصطناعية قدرتنا على إنتاج أداة تشخيصية حية، في هذه الحالة، للتعرض للمضادات الحيوية". الهدف النهائي هو استخدام التكنولوجيا للكشف عن نشاط المرض داخل القناة الهضمية. "الأمعاء البشرية مكان "مظلم": من الصعب التحقق مما يحدث فيها، على الرغم من أنها موقع كثير من النشاط الذي يؤثر على صحتنا، وأيضا موقع للأمراض الخطيرة، وأكثرها شيوعا وهي عبارة عن التهابات معوية مختلفة". إن طرق التشخيص المتاحة اليوم للأمراض المعوية هي طرق جائرة ومكلفة.

يقول سيلفر إن أداة التشخيص المباشر توفر طريقة أرخص وربما أكثر حساسية. وإذا نجح في الاختبارات، سيكون من الممكن إضافة المزيد من الوظائف إليه. وتقول: "نعتقد أيضًا أنه من الممكن الاستمرار في هندسة الدوائر الجينية التشخيصية بشكل أكبر، وإضافة إليها القدرة على علاج الأمراض المعوية، في مركز المرض مباشرةً". "إن قوة الدوائر الجديدة تخلق إمكانيات عديدة ومتنوعة."