الطفرات السريعة للخلايا البائية

أحد ألغاز جهاز المناعة هو كيفية تطوير الجهاز للأجسام المضادة للبكتيريا والفيروسات، وكيف يتم الاحتفاظ بمكونات هذه الأجسام المضادة في ما يشبه المكتبة في الجينوم. رسالة دكتوراه جديدة تلقي الضوء على هذا الموضوع

الحياة هي صراع مستمر ضد التهديدات، ومن المفترض أن يعطينا الجهاز المناعي إجابة لها.

الجهاز المناعي هو نظام معقد للغاية، كما تقول الدكتورة ميشال باراك من مختبر البيولوجيا الحاسوبية في كلية مينا وإيفيرارد جودمان لعلوم الحياة، والتي تناولت هذا الموضوع في أطروحتها للدكتوراه بتوجيه من البروفيسور راميت مير. من مميزات خلايا الجهاز المناعي المسؤولة عن إنتاج الأجسام المضادة هو التطور السريع الذي تمر به طوال الوقت استجابة للتهديدات الجديدة التي يتعرض لها الجسم، حيث أنها تطور طفرات أكثر ملاءمة للمستضدات، وهي علامات التي تبرز من وجوه الفيروسات أو البكتيريا، وتحفز تكوين الأجسام المضادة لهؤلاء الغزاة. وطورت باراك في عملها محاكاة تحاول تقليد عملية تكوين الأجسام المضادة. "تلعب الجلوبيولين المناعي (الأجسام المضادة) التي تعبر عنها الخلايا البائية دورًا مركزيًا في جهاز المناعة. كان الهدف من الدراسة هو دراسة تطور الغلوبولين المناعي على المستوى الجزئي (داخل الفرد) وعلى المستوى الكلي (في تطور الأنواع البيولوجية). وباستخدام التقنيات التي طورناها لدراسة الغلوبولين المناعي أيضًا لنظام تحرير الحمض النووي الريبوزي (RNA)، اكتسبنا نظرة ثاقبة لهذه العملية أيضًا"، كتبت باراك في عملها.

يوضح باراك: "يتعامل المختبر مع تطبيق أساليب من مجال علم الأحياء الحسابي لدراسة الجهاز المناعي". وأضاف: "نحاول بمساعدة عمليات المحاكاة والنماذج الرياضية التنبؤ بسلوكه في الأوقات الطبيعية وأوقات الأمراض بشكل عام وأمراض المناعة الذاتية بشكل خاص - وهي الحالة التي يهاجم فيها الجسم نفسه".

لقاح طبيعي

يمكن مقارنة نظام الكشف عن الأجسام المضادة بجزئين من المرفق المتصلين ببعضهما البعض. كلما زاد الملاءمة، كلما كان الاتصال أقوى بين الجزأين. وكل خلية في الجسم تعرض على غلافها نوعاً من العلامة التي تربطها بالجسم الذي توجد فيه. وتعرف أجزاء من الجهاز المناعي كيفية استدعاء هذه العلامات وبالتالي تحديد الخلية على أنها تنتمي إلى الجسم. يحاول الجسم المضاد التعرف على أشكال البروتين التي لا تنتمي إلى الجسم وتحييد الخلية أو الفيروس الذي يعرضها. يقوم بذلك عن طريق ربط الأجسام المضادة بالخلية أو الفيروس، وهو الإجراء الذي يحيد الغزاة ويرسل إشارات إلى أجزاء أخرى من الجهاز المناعي بوجود غازي في الجسم. ومع ذلك، في معظم الحالات، لا تكون المطابقة دقيقة. كل شخص (وكل الفقاريات الأخرى) لديه مجموعة فريدة من علامات الأجسام المضادة. ومع نمو الشخص، يتعلم جهاز المناعة التعرف على البكتيريا والفيروسات التي يواجهها، وبالتالي يتم إنشاء الأجسام المضادة التي توفر المزيد والمزيد من الحماية المستهدفة للجسم. الفيروس ذات الصلة. ويحقق الجهاز المناعي ذلك من خلال عملية تسمى التطور المفرط - التطور السريع الذي يحدث في المراكز الجرثومية الموجودة في العقد الليمفاوية والطحال والأمعاء والأنسجة الأخرى.

توجد خلايا الجهاز المناعي في الأنسجة المختلفة، بل وتنتشر في الجسم، مما يؤدي إلى إتلاف أي خلية أو عامل آخر لا يظهر السمات المميزة للجسم. يقومون بتقسيم الغازي إلى أجزاء يعرضونها على سطح الغشاء. ثم يهاجرون إلى العقد الليمفاوية ويقدمون البروتين الذي يمثل الخلية أو الفيروس الذي تناولوه إلى خلايا الجهاز المناعي الموجودة هناك. إذا كانت هذه هي المرة الأولى التي يواجه فيها الجهاز المناعي هذا الغازي بالتحديد، فإن الخلايا البائية التي تحتوي على الجسم المضاد الأكثر ملاءمة سوف تستيقظ وتبدأ في محاربة الغازي. سيقوم النظام بسد النقص في المطابقة الكاملة، مما يتسبب في ارتباط الأجسام المضادة بشكل أضعف بالجسم الغازي، وذلك بمساعدة موازنة كمية أكبر من الأجسام المضادة. في هذه المرحلة من العدوى الأولية، يندلع المرض الناجم عن الفيروس أو البكتيريا في الجسم. ولكن هذه ليست نهاية العملية. يوجد داخل العقد الليمفاوية مراكز جرثومية تتطور فيها خلايا بائية جديدة من مجموعة الخلايا البائية الموجودة في الجسم. وفي نفس الوقت الذي يتم فيه التعامل مع الغازي، وحتى في غضون أسابيع بعد ذلك، تمر هذه الخلايا بتطور سريع وتحاول، عن طريق التجربة والخطأ، الاقتراب قدر الإمكان من مطابقة العامل الأجنبي. بعد انتهاء الحرب بنجاح ضد الفيروس أو البكتيريا، ستبقى نسخ من هذه الخلية البائية في النظام لعقود أو حتى مدى الحياة وستكون بمثابة خلايا ذاكرة، وعندما يأتي الغازي مرة أخرى سيكون من الممكن محاربته بسهولة ، عادة دون أن يشعر الشخص بذلك على الإطلاق.

يستخدم الجهاز المناعي، الذي يتكيف مع التهديدات، الجزيئات التي تتعرف على المستضدات لمساعدته على تكوين استجابة مناعية. هيكل الجسم المضاد يسمح له بأداء دوره. تحتوي جزيئات الجسم المضاد على منطقتين منفصلتين وظيفيًا: المنطقة المتغيرة، والتي تستخدم للتعرف على المستضد، والمنطقة الثابتة لوظيفة الجسم المضاد.
تحدد بنية المنطقة الثابتة (C) ما إذا كان الجسم المضاد سيبقى ملتصقًا بغشاء الخلية البائية أو سيتم إفرازه منه، وهذه المنطقة مسؤولة أيضًا عن الارتباط مع أجزاء أخرى من الجهاز المناعي. تم تحسين بنية المنطقة المتغيرة (V) لربط المستضد.

تم تصميم عمل باراك لمحاكاة مكونات عملية ربط المستضد. كان الجزء الأول عبارة عن محاكاة لتطور الخلايا البائية في المراكز الجرثومية وعملية التطور المفرط التي تمر بها للتكيف أكثر فأكثر مع المستضد. تم إجراء هذه المحاكاة مع الدكتور جيتيت لافيا شاف.

يقول باراك: "لقد حسنت هذه المحاكاة بشكل كبير فهمنا لعملية التطور المفرط في المراكز الجرثومية". "نحن نفترض أن هناك مركزًا جرثوميًا يصل إليه المستضد. تتناقص كميته بمرور الوقت مع تعرض المزيد من الخلايا البائية لها والارتباط بجزيئات المستضد. لقد قمنا بتطوير معادلات تفاضلية تصف التغير في كمية المستضد مع مرور الوقت وكذلك استنساخ الخلايا البائية المناسبة لمحاربة هذا المستضد. أثناء عملية التطور المفرط، تنقسم الخلايا البائية بمعدل مرتفع، ويتم إنشاء طفرات في المنطقة المسؤولة عن تشفير الجزء المتغير من الجسم المضاد بمعدل عدة مرات أكبر من المعدل الطبيعي للطفرات في الحمض النووي. تبدأ العملية عندما تتنافس عدة خلايا ب ذات أجسام مضادة مختلفة على الارتباط بالمستضد. ومع زيادة التطابق بين الجسم المضاد والمستضد، تزداد أيضًا قوة الرابطة بينهما وفعالية الجسم المضاد. عندما تنقسم الخلايا وتتغير، تتشكل أجسام مضادة مختلفة في الخلايا الجديدة. تتنافس هذه الأجسام المضادة أيضًا على الارتباط بالجسم المضاد. وفي الوقت نفسه، هناك عملية اختيار يتم فيها إزالة الخلايا ذات المستقبلات التي قد تعرض الجسم للخطر والخلايا ذات المستقبلات التي تكون درجة ارتباطها بالجسم المضاد صغيرة، من المنافسة وحتى قتلها حتى لا تؤذي الجسم نفسه. .

من الممكن وصف تطور الخلايا البائية أثناء عملية التطور المفرط على شكل شجرة، والتي تبدأ بالخلية الأولى، وهي خلية بائية غير مناسبة على النحو الأمثل لفيروس معين، وتستمر من خلال تعديل الخلية البائية. جين الجسم المضاد في الحمض النووي للخلية البائية، والذي تم تصميمه للتكيف مع المستضد في سلسلة من الطفرات في المنطقة المسؤولة عن الارتباط مع المستضد.

ويوضح باراك: "مشكلة إنتاج الخشب هي مشكلة NP COMPLETE، أي مشكلة صعبة للغاية بالنسبة لأجهزة الكمبيوتر، ولا يمكن حلها في فترة زمنية معقولة. لذلك، في الجزء التالي من الدراسة، قمنا بكتابة خوارزمية تحاول العثور على الشجرة الأكثر احتمالاً دون الدخول في حسابات يستحيل على الكمبيوتر تشغيلها. في ضوء التجارب التي أجريناها، يبدو أن الخوارزمية تصف النتائج بتقريب جيد إلى حد ما. تستخدم الخوارزمية سلسلة من الافتراضات التي تقودها إلى رفض الأشجار غير القابلة للتصديق بيولوجيًا في المرحلة الأولية، وأهمها هو أن حجم الشجرة ضئيل - أي أن الحد الأدنى من الطفرات يمكن أن ينتج جميع تسلسلات الأجسام المضادة الموجودة في العينة."

ويضيف باراك: "تم استخدام الأشجار من أجل مقارنة الطريقة التي تم بها إنشاء التسلسلات المختلفة في المحاكاة مقارنة بالتسلسلات التي تم أخذ عينات منها من الأشخاص". "في الأشجار التي تم إنشاؤها في المحاكاة، جميع الطفرات معروفة وكذلك البنية الدقيقة للشجرة. من ناحية أخرى، في تسلسل الأجسام المضادة المأخوذة من البشر، لا توجد مراحل للتطور المفرط، ولا توجد سوى الخلايا التي نجت منه والتي تم العثور عليها في العينة. تتيح لنا الخوارزمية التي أنشأناها إنشاء الشجرة الكاملة من المعلومات الجزئية للعينة. وباستخدام المقارنة بين الأشجار في النموذج والأشجار التي تم إنشاؤها من عينة دم حقيقية لأشخاص (مرضى وأصحاء)، وجدنا طريقة للتحقق من أي خطوة في عملية التطور المفرط تكون معيبة في أمراض مختلفة (على سبيل المثال، الطفرات التي تفعل ذلك). لا تتوقف حتى بعد القضاء على المستضد أو عدم عمل آلية اختيار الأجسام المضادة بشكل صحيح)."

ويتناول جزء آخر من البحث تطور تنظيم الكود الخاص بتكوين الأجسام المضادة في الحمض النووي أثناء التطور. توجد في الجينوم مناطق مخصصة للمكتبات تحتوي على نسخ تختلف قليلاً عن بعضها البعض. من الأجزاء التي يتكون منها الجسم المضاد. يتم بناء الجسم المضاد نفسه مثل الركام. تأخذ جزءًا من هنا وجزءًا من هناك وتضعهما معًا، ولكن ليس دائمًا بنفس الطريقة تمامًا. الهدف من هذه العملية البيولوجية هو إنتاج تنوع لا يشبه أي خلية أخرى في الجسم، حيث يكون الهدف هو إنتاج خلية مماثلة لتحل محل الخلية التي أنهت حياتها، على سبيل المثال الخلية العضلية. يتم بعد ذلك تضخيم هذا الاختلاف في عملية التطور الفائق التي تحدث فقط بعد التعرض الفعلي للمستضد.

وتنتشر في الجسم خلايا الجهاز المناعي والخلايا البائية والخلايا التائية (التي لم تتناولها هذه الدراسة). على الرغم من أن جميع الخلايا البائية تنشأ من نفس الجينوم، إلا أنها تعبر عن أجسام مضادة مختلفة تمامًا وسيكون كل منها قادرًا على الارتباط بمستضد مختلف. سيتم قتل الخلايا البائية التي تلتصق بسهولة بخلايا الجسم نفسه، وستبقى جميع الخلايا الأخرى على قيد الحياة وتغطي مساحة الهياكل المختلفة المحتملة للمستضدات الأجنبية.

"إن الترتيب الموجود في جينوم مكتبات الجينات للأجسام المضادة موجود في أشكال مختلفة في حيوانات مختلفة. وفي بعضها - خاصة في الحيوانات الأقدم - تحتوي المكتبات على جينات كاملة للأجسام المضادة دون الحاجة إلى ربط أجزاء مختلفة. وفي حالات أخرى، يتم توزيع الأجزاء المختلفة من الجسم المضاد في مكتبات مختلفة. لقد أنشأنا محاكاة من شأنها أن تظهر كيف تطورت مكتبات المستضدات في الكائنات الحية المعاصرة من جسم مضاد أساسي واحد. تم إنشاء المكتبات بواسطة طفرات تكرر ترميز الأجسام المضادة في الجينوم وتحذف الجينات أو تخلق طفرات في نسخ جينات الأجسام المضادة. هذه العمليات قادرة على إنتاج مستوى عالٍ من التنوع في الأجسام المضادة المشفرة في الجينوم."

"الطموح في المستقبل هو أن تكون الشجرة التطورية للأجسام المضادة، التي سيتم أخذها من عينة دم أو أنسجة المريض، أداة تشخيصية، لكن ذلك لا يزال يتطلب وقتا. من الممكن اليوم تسلسل الجينوم بحوالي 4,000 دولار. بمجرد أن يصبح من الممكن القيام بأشياء مثل هذه بسهولة أكبر وبسعر أرخص، سيكون من الممكن إجراء فحص الدم ومعرفة ما إذا كان الشخص مريضًا حاليًا أم لا، وإذا كان الأمر كذلك، كيف يتفاعل جهازه المناعي مع الأدوية ، وبالتالي ضبط الدواء الأصح له. تتقارب البيولوجيا في اتجاه تطوير أدوية مخصصة لمرض يحدث بالفعل في الجسم. كما تبين أن الخوارزمية التي أنشأناها للعثور على شجرة الأجسام المضادة المفرطة التطور مفيدة في مجال بيولوجي مختلف تمامًا - وهو مجال تحرير الحمض النووي الريبي (RNA). تحرير الحمض النووي الريبوزي (RNA)، حيث يتم استبدال الأدينوزين الأساسي بالإينوزين (تحرير الأدينوزين إلى الإينوزين RNA) يحدث بشكل مكثف في الدماغ البشري. يغير التحرير المحتوى الأصلي للجينوم المنسوخ، ويتكهن البعض بأنه مرتبط بعمليات التفكير.

على الرغم من الاختلافات في العمليات البيولوجية، فإن المعلومات التي تم تحليلها في كلتا الحالتين - تحرير الحمض النووي الريبي (RNA) وتطوير الأجسام المضادة - تشترك في بعض أوجه التشابه: تسلسل الحمض النووي الأصلي معروف، وطول التسلسلات المختبرة هو نفسه، وليس كل الطفرات في حالة الجسم المضاد تم العثور على الجينات أو جميع أحداث تحرير الحمض النووي الريبي (RNA) كتسلسلات مختلفة في المعلومات التي تم أخذ عينات منها، وفي كلتا الحالتين، يمكن أن يؤدي تمثيل المعلومات كشجرة إلى فهم الظروف البيولوجية للنظام الذي تم الحصول على المعلومات منه.

وفي دراسة مشتركة مع الدكتور إيرز لبنان من جامعة هارفارد، استخدمنا أشجار التحرير ووجدنا أن تحرير الحمض النووي الريبي (RNA) هو مصدر للتنوع الكبير.

عن الباحث

لقد سلك باراك طريقا فريدا إلى حد ما في جامعة بار إيلان. حصلت على شهادتها الأولى في الفيزياء وأجهزة الكمبيوتر بشكل عام، وفي درجة الماجستير تخصصت في الفيزياء الحاسوبية، بينما تتناول الدكتوراه التي حصلت عليها مع راميت مار علم الأحياء الحسابي. "إن البيولوجيا الحاسوبية والبيولوجيا النظرية بشكل عام هي مجالات جديدة نسبيا. وعندما فتح لنا تسلسل الحمض النووي كميات هائلة من المعلومات التي لم يكن لدى علم الأحياء الكلاسيكي الأدوات اللازمة للتعامل معها، وكانت قوة أجهزة الكمبيوتر في ازدياد، تحول علماء الأحياء إلى استخدام الأدوات المطورة في الفيزياء مثل نماذج المعادلات التفاضلية والنماذج الحسابية، والتي حتى في الآونة الأخيرة، تم استخدامها فقط في جزء صغير من البحوث البيولوجية، كما هو الحال في النماذج البيئية. بدأت عمليات المحاكاة باستخدام الأدوات الحسابية، والتي كانت تستخدم في الفيزياء، تثبت فعاليتها في علم الأحياء أيضًا.

ومع ذلك، يقدر باراك أن عملية انتقال علماء الفيزياء وعلماء الكمبيوتر إلى علم الأحياء على وشك الانتهاء بسبب ظهور جيل جديد من الطلاب الذين يدرسون المعلوماتية الحيوية وعلم الأحياء الحسابي، والذين سيكونون الجيل القادم من الباحثين القادمين من علم الأحياء.

تم نشر المقال في مجلة جاليليو وفي مجلة الابتكارات بجامعة بار إيلان