البروتين في جميع الأوقات

وتمكن علماء المعهد من ملاحظة التغيرات الهيكلية في الوقت الفعلي التي تحدث في جزيء البروتين خلال أجزاء من الثانية

دكتور دان توفيق. القدرة على التكيف

تقول الأسطورة أن نابليون بونابرت، من بين كل صفاته الفريدة الأخرى، كان قادرًا على أداء ثلاث مهام في وقت واحد. من ناحية أخرى، يواجه البشر العاديون صعوبة في القيام بمهمتين في وقت واحد. وفي الواقع، فيما يتعلق بجزيئات البروتين، فإن الرأي السائد بين العلماء، لسنوات، هو أن كل جزيء من هذه الجزيئات مؤهل وقادر على القيام بعمل واحد محدد فقط. ولكن، ومع ذلك، على مر السنين، نشأ السؤال مرارا وتكرارا، هل من الممكن أن يكون أي جزيء البروتين قادرا على أداء مجموعة متنوعة من المهام. حقيقة أن البروتينات تتكيف لأداء مهام مختلفة تنبثق أولاً وقبل كل شيء من عملية حسابية بسيطة: يتضمن الجينوم البشري حوالي 40,000 ألف جين، والتي تحدد التسلسل الكيميائي والبنية المكانية للبروتينات. لكن عدد الوظائف التي تؤديها البروتينات ربما يكون أكبر بكثير من هذا العدد. أحد التفسيرات المحتملة لهذا التناقض يمكن أن يستند إلى عملية تطورية، حيث يتم إنشاء البروتينات في كل مرة من جديد في تكوين مختلف، مما يكيفها لأداء مهام مختلفة. هذه العملية التطورية هي موضوع بحث الدكتور دان توفيق من قسم الكيمياء البيولوجية في معهد وايزمان للعلوم.

الدكتور توفيق: "نحن نعرف حاليًا العديد من الإنزيمات الجديدة التي تم إنشاؤها في عملية تطورية حدثت في السنوات الأخيرة. يمكنك التفكير في هذا كعملية تحدث في جزيء يتكيف مع وظيفة واحدة، ولكن لديه أيضًا "هواية" أو "نتف"، وهو قادر على القيام بها نادرًا نسبيًا وبدرجة ليست كبيرة من كفاءة. ولكن مع مرور الوقت، وفي عملية تطورية، قد تطور "الهواية" وتحولها إلى "مهنة" أو مجال عمل رئيسي."

فالجهاز المناعي، على سبيل المثال، هو عالم مصغر يحدث فيه التطور باستمرار. تتعلم الأجسام المضادة، التي هي وسيلة "استكشاف" و"التعرف" على النظام، باستمرار كيفية التعرف على الغزاة والملوثات وعوامل الأمراض الجديدة. وهنا أيضاً تظهر ظاهرة وجود عدد قليل من البروتينات القادرة على أداء العديد من المهام: عدد أنواع الأجسام المضادة أقل بكثير من العدد الهائل من مستضدات العوامل الأجنبية التي قد تهاجم الجسم. لقد ناضل العديد من العلماء لسنوات عديدة مع مسألة كيف يمكن لمجموعة محدودة من الأجسام المضادة التعرف على عدد غير محدود تقريبًا من المستضدات وتحييدها. ومن بين هؤلاء، برز لينوس بولينج، الذي اقترح أن جزيء جسم مضاد واحد يمكنه "تبني" عدد كبير من الهياكل، وبالتالي يكيف نفسه لربط العديد من المستضدات (في كل مرة بمستضد مختلف).

وعندما أصبحت الآلية الجينية لإنتاج الأجسام المضادة واضحة، اعتقد معظم العلماء أن بولينج كان مخطئًا في وجهة النظر هذه. ولكن بعد سنوات

أظهر جيفرسون بوت وسيزار ميلشتاين أن الجسم المضاد يمكنه بالفعل أن يتخذ أشكالًا مختلفة. تم دعم هذا العمل، من بين أمور أخرى، من خلال أطروحة الدكتوراه لطالب بحث شاب في معهد فاينبرج التابع لمعهد وايزمان للعلوم: دورون لانتز (الذي أصبح فيما بعد أستاذًا متفرغًا في المعهد ورئيسًا لمركز أبحاث الجينوم البشري في المعهد). المعهد).

كان المشرف على لانزيت في هذا العمل هو البروفيسور إسرائيل بيشت من معهد وايزمان للعلوم. وأظهرت أطروحة الدكتوراه هذه أن الأجسام المضادة

أما تلك التي تتشكل في الجسم فهي في حالة توازن بين شكلين مختلفين (على الأقل)، وهي نوع من حالة الانتظار. فقط عندما يواجه الجسم المضاد المستضد، فإنه يتكيف معه. في تقنيات القياس المتقدمة التي تم تطويرها في السنوات الأخيرة، مثل طريقة قياس الرنين المغناطيسي النووي الديناميكي التي طورها البروفيسور لوسيو فريدمان من معهد وايزمان للعلوم (انظر "المعهد" رقم 30)، تم بالفعل ملاحظة جزيئات البروتين التي تغير بنيتها أثناء قيامهم بوظيفتهم.

وفي دراسة حديثة، تمكن الدكتور دان توفيق والدكتور ليو جيمس من تأكيد تنبؤات بولينج وخلفائه، وملاحظة التغيرات الهيكلية في الوقت الفعلي التي تحدث في جزيء البروتين خلال أجزاء من الثانية. هذه هي العملية التي يقوم فيها الجسم المضاد الذي أعده البروفيسور زيليج أششار من معهد وايزمان للعلوم بتغيير شكله بحيث يكون مناسبًا لربط مستضدات مختلفة. كما تمكن الباحثون لأول مرة من فك رموز البنية المكانية للجسم المضاد عندما يرتبط بجزيء مختلف في كل مرة. الجسم المضاد المصمم بطريقة ما يربط جزيء بروتين معقد إلى حد ما. بعد أن يغير الجسم المضاد شكله، يرتبط موقع ربط آخر موجود في منطقة التعرف عليه بجزيء صناعي صغير محدد. وقد نشرت نتائج هذه الدراسة مؤخرا في المجلة العلمية SCIENCE. تتم هذه العملية برمتها عند الحافة الخارجية لذراعي الجسم المضاد، وهو موقع التعرف على الجسم المضاد. تم اكتشاف هذا الموقع، المسمى FV، في الستينيات من قبل البروفيسور ديفيد جافول من معهد وايزمان للعلوم. ويقول الدكتور توفيق إن القدرة على تغيير بنية البروتينات، بما في ذلك الأجسام المضادة، هي ما يمنح البروتينات "المرونة الوظيفية" والقدرة على التكيف بسرعة أكبر. وهكذا، على سبيل المثال، يتم إعطاء الجهاز المناعي القدرة على صد، باستخدام أنواع قليلة من "المقاتلين"، أنواع كثيرة من الغزاة والملوثات وعوامل الأمراض. ومن ناحية أخرى، نفس القدرة نفسها هي التي يمكن أن تسبب التصاق الأجسام المضادة ومهاجمة المكونات الأساسية للجسم (مما قد يعني تطور مرض المناعة الذاتية). هذا هو "سيناريو الرعب" كما وصفه بول إرليخ. وبالفعل، فإن هذا الاكتشاف الذي توصل إليه الدكتور توفيق يلقي ضوءًا جديدًا على الطرق المحتملة لكشف "سيناريو الرعب" وعلى تطور أمراض المناعة الذاتية. ومن الممكن أن يساعد في المستقبل في تطوير طرق متقدمة لمكافحة هذه الأمراض.

وجهان لنفس الجسم المضاد، مما يسمح له بالتكيف للقيام بأعمال مختلفة. على اليمين: الجسم المضاد يربط جزيء البروتين (المستضد)؛ اليسار: يربط جزيءًا صناعيًا صغيرًا
في نفس الموضوع: الرد على الرد