أثبت العلماء القدرة على إسكات الكروموسوم الزائد المسؤول عن متلازمة داون

حتى الآن، كان إسكات الكروموسوم الذي يحتوي على آلاف الجينات يعتبر مستحيلا لأنه كان من الضروري إسكات كل جين على حدة. استخدم العلماء وسيلة يقوم الجسم من خلالها بإسكات كروموسوم X واحد في إناث الثدييات لإسكات الكروموسوم 21 غير الضروري في مرضى متلازمة داون.

تمكن العلماء في كلية الطب بجامعة ماساتشوستس لأول مرة من إثبات الادعاء بأن الجين الذي يمكّن من "إيقاف" الكروموسوم بأكمله، والذي يوجد بشكل طبيعي في جسم الكروموسوم X، يمكنه تحييد الكروموسوم الزائد عن الحاجة. الكروموسوم المسؤول عن التثلث الصبغي 21، المعروف أيضًا باسم متلازمة داون، وهو اضطراب وراثي يتميز باختلال القدرة الإدراكية.

ويقدم هذا الاكتشاف أول دليل على أن الخلل الجيني المسؤول عن متلازمة داون يمكن قمعه في الخلايا البشرية، على الرغم من أنه في الوقت الحالي مجرد ثقافة وليس خلايا داخل الجسم. وتمهد التجربة الطريق للتحقيق في أمراض الخلية وتحديد مسارات الجينوم المتحول الذي يؤثر على المرضى الذين يعانون من هذه المتلازمة، وهو الهدف الذي ثبت حتى الآن أنه بعيد المنال.

سيؤدي تحقيق هذا الهدف إلى تحسين فهم العلماء للبيولوجيا الأساسية وراء متلازمة داون وقد يساعد يومًا ما في العثور على أهداف للأدوية المستقبلية. ونشرت تفاصيل الدراسة على الموقع الإلكتروني لمجلة نيتشر.

"في العقد الماضي، شهدنا تقدما في الجهود المبذولة لتصحيح الاضطرابات الناتجة عن خلل في جين واحد، عندما بدأنا بزراعة الخلايا وفي بعض الحالات تقدمنا ​​أيضا إلى التجارب داخل الجسم وحتى التجارب السريرية" قائد الباحثين البروفيسور جان لورانس - خبير في بيولوجيا الخلية وبيولوجيا النمو.

"في المقابل، لم يكن التصحيح الوراثي لمئات الجينات على طول الكروموسوم الزائد ممكنا. أملنا هو أن يفتح هذا للأشخاص المصابين بمتلازمة داون العديد من السبل الرائعة للبحث عن المتلازمة الآن وعلاج مرضهم وتحقيق "شفاء الكروموسومات" في المستقبل.

يولد الإنسان بـ 23 زوجًا من الكروموسومات، منها كروموسومان جنسيان، ويصل إجمالي عدد الكروموسومات في كل خلية من خلايا الجسم إلى 46. يولد المصابون بمتلازمة داون بثلاث نسخ من الكروموسوم 21 (بدلاً من نسختين)، وتسبب متلازمة الكروموسومات الثلاثة 21 قيودًا معرفية، وتطور مرض الزهايمر في سن مبكرة، وارتفاع خطر الإصابة بسرطان الثدي لدى الأطفال، وعيوب القلب واضطراباته. في عمل الجهاز المناعي والهرمونات.

على عكس الأمراض الوراثية التي يسببها جين واحد، لم يكن التصحيح الجيني لكروموسوم كامل في الخلايا التي تحتوي على ثلاث نسخ منه ممكنا، حتى في مزارع الخلايا.
واستفاد العلماء من قدرة الجين المشفر بالحمض النووي الريبوزي (RNA) المعروف باسم XIST والذي يكون مسؤولاً عادة عن إيقاف تشغيل أحد كروموسومي X الموجودين في جسم إناث الثدييات. لقد أثبتوا أنه يمكن أيضًا إسكات الكروموسوم 21 غير الضروري بمساعدة نفس الجين باستخدام الخلايا الجذعية الخاصة بالمريض.

إن الدور الطبيعي لجين XIST، الموجود على كروموسوم X، هو إسكات أحد كروموسومي X بشكل فعال في خلايا جسم الأنثى، وبالتالي ضمان أن يكون التعبير عن الجينات الموجودة على كروموسوم X لدى المرأة مشابهًا لتعبير الجينات الموجودة في كروموسوم X لدى المرأة. الرجل الذي لديه كروموسوم X واحد فقط.

يتم إنتاج XIST RNA في وقت مبكر من التطور من أحد كروموسومات X لدى المرأة. هذا الحمض النووي الريبوزي (RNA) الفريد "يرسم" كروموسوم X ويعدل بنيته بحيث لا يتم التعبير عن الحمض النووي الخاص به أو إنتاج البروتينات والمكونات الأخرى. تعمل هذه العملية على تعطيل معظم جينات الكروموسوم الإضافي.

تصورت لورانس وزميلتها الدكتورة ليزا هول فكرة أنه من الممكن تقليد هذا التأثير بواسطة الكروموسوم 21 الزائد في الخلايا الجينية الثلاثية. بدأ الدكتور جون جيانغ، وهو أيضًا من قسم علم الأحياء التطوري وبيولوجيا الخلية، مع لورانس مشروعًا بحثيًا في محاولة لإدخال جين XIST في أحد الكروموسومات الحادية والعشرين. لقد فعلوا ذلك أولاً باستخدام الخلايا الجذعية المستحثة المشتقة من الخلايا الليفية التي تبرع بها مرضى متلازمة داون. تتمتع هذه الخلايا الجذعية بالقدرة على تكوين أنواع مختلفة من الخلايا في الجسم. وأظهروا أنه يمكن إدخال جين XIST الكبير في نقطة معينة في الكروموسوم باستخدام تقنية نوكلياز إصبع الزنك (ZFN)، وهي أداة مهمة تم الحصول عليها بالتعاون مع شركة Sangamo Biosciences من كاليفورنيا. بعد ذلك، قام XIST بدرع الحمض النووي الريبي (RNA) بقمع الجينات على طول الكروموسوم الزائد، مما ترك مستويات التعبير الجيني قريبة من الطبيعي وإسكات الكروموسوم بشكل فعال.

تفتح هذه النتائج آفاقًا جديدة لعلماء الطب في مجال التعبير الجيني لدراسة متلازمة داون بطريقة لم تكن ممكنة من قبل.

واجه تحديد علم الأمراض الخلوية والمسارات الجينية المسؤولة عن المتلازمة صعوبات بسبب تعقيد المتلازمات والتنوع الجيني والجيني بين البشر والخلايا. على سبيل المثال، افترضت الدراسات السابقة أن زراعة الخلايا لدى مرضى متلازمة داون قد تكون معيبة، لكن الاختلافات بين البشر وخطوط الخلايا جعلت من الصعب إثبات الفرضية بشكل مؤكد. من خلال التحكم في تعبير جين XIST، تمكنت لورانس وزملاؤها من مقارنة مزارع الخلايا المأخوذة من مرضى متلازمة داون والتي كانت متطابقة تمامًا مع أو بدون إسكات الكروموسوم الزائد. لقد أظهروا أن خلايا متلازمة داون كانت معيبة، من بين أمور أخرى، في كل من انقسام الخلايا وتمايزها، وتم تصحيح كلتا العمليتين عن طريق إسكات أحد الكروموسومات الـ 21 بواسطة XIST.

يقول لورانس: "يسلط هذا الضوء على إمكانات هذه النماذج التجريبية للبحث في أسئلة مختلفة في أنواع مختلفة من الخلايا، وفي الفئران المستخدمة كنموذج لمتلازمة داون". "لدينا الآن أداة قوية لتحديد وبحث الأمراض والمسارات الخلوية الناجمة مباشرة عن الإفراط في التعبير عن الكروموسوم 21."

لإشعار الباحثين