كيف يتدخل الحمض النووي الريبي؟

تشير دراسة جديدة إلى تأثير جانبي غير متوقع يتمثل في قمع تكوين الأوعية الدموية، عقب استخدام الحمض النووي الريبوزي (RNA)، بآلية مختلفة عما كان يُعتقد حتى الآن.

في السنوات الأخيرة، برز استخدام RNAi باعتباره الوعد التالي في تصميم أدوية أكثر أمانًا، قادرة على إسكات البروتينات المرتبطة بالأمراض الخطيرة. تشير دراسة جديدة إلى تأثير جانبي غير متوقع يتمثل في قمع تكوين الأوعية الدموية، بعد استخدام الحمض النووي الريبوزي (RNA)، بآلية مختلفة عما كان يُعتقد حتى الآن.

تُعرف جزيئات الحمض النووي الريبوزي (RNA) أساسًا بوظيفتها كنوع من الرسول (mRNA)، الذي يشبه الحمض النووي (DNA) في هيكله وتركيبه، ويربط بين المعلومات الوراثية المشفرة في الحمض النووي ومنتجات البروتين التي تبني الخلايا وتمكن من نشاطها. ومع ذلك، فإن الحمض النووي الريبوزي (RNA) مهم جدًا في تحديد ما يحدث في الخلية. تعتمد إحدى آليات التحكم هذه على تداخل الحمض النووي الريبي (RNAi). توجد هذه الآلية في الخلايا حقيقية النواة (ذات النواة) بدءًا من النباتات والديدان وحتى البشر.

يتيح RNAi إسكات التعبير الجيني بطريقة مستهدفة ومحددة داخل الخلايا. ويتم ذلك عن طريق الارتباط بجزيئات mRNA (المناسبة بالتسلسل لنوع معين من RNAi)، وتسريع تحللها، ومنع ترجمتها إلى بروتينات. إن نشر آلية عمل الحمض النووي الريبي (RNAi) في الديدان المفلطحة منذ حوالي عقد من الزمن أدى إلى حصول أندرو بيير وكريغ ميلو على جائزة نوبل في الطب وعلم وظائف الأعضاء في عام 2006.

يعتبر الحمض النووي الريبوزي (RNAi) ذا أهمية كبيرة كجزء من نظام الدفاع المناعي لدينا ضد العناصر الجينية الأجنبية التي تدخل الخلية، مثل الفيروسات. بالإضافة إلى ذلك، يعد RNAi مهمًا في التحكم في الجينات المشاركة في عمليات النمو، وفي تمايز الخلايا الجذعية، وفي التحكم في دورة الخلية. نظرًا لقدرة جزيئات RNAi على إسكات التعبير عن البروتينات على وجه التحديد، بما في ذلك تلك التي تسبب تلف الخلايا، يتم استخدامها كأداة مهمة في الأبحاث الجينية. اليوم هناك العديد من الدراسات، بعضها حتى في مراحل التجارب السريرية في استخدام RNAi لعلاج وعلاج الأمراض المختلفة، بما في ذلك الأمراض التي تسببها الفيروسات والأمراض العصبية والسكري وتنكس الشبكية وعلاجات لأنواع مختلفة من السرطان.

تم نشر اكتشاف مثير في مجال RNAi هذا الشهر في مجلة Nature كجزء من دراسة أجراها البروفيسور جاياكريشنا أمباتي وشركاؤه في جامعة كنتاكي. قام الباحثون بفحص القدرة على علاج وعلاج الضمور البقعي باستخدام الحمض النووي الريبي المتداخل الصغير (siRNA). جزيئات siRNA هي نوع من RNAi المصمم خصيصًا لإسكات الجينات المستهدفة التي صممت ضدها.

مرض تنكس الشبكية شائع جدًا، ويؤدي إلى تلف شديد في الرؤية يصل إلى العمى. وينجم هذا المرض، من بين أمور أخرى، عن النمو غير الطبيعي للعديد من الأوعية الدموية تحت الشبكية. في محاولة لعلاج المرض، تمت الموافقة على العديد من التجارب السريرية باستخدام siRNA لإسكات البروتينات المشاركة في إشارات مسارات نمو الأوعية الدموية، مع افتراض أن نوع siRNA المعطى في العلاج موجه بدقة إلى الجين المستهدف.

اكتشف البروفيسور جاياكريشنا أمباتي وزملاؤه أنه، على عكس ما كان يُعتقد بشكل شائع، فإن تأثير تثبيط نمو الأوعية الدموية بواسطة جزيئات الحمض النووي الريبي (RNA) عند حقنها في منطقة الشبكية لا يقتصر على الجين المستهدف الذي يتم العلاج ضده. موجه، ولا يعتمد على تسلسل القواعد التي يبنى منها جزيء سيرنا. في الواقع، يمكن لأي تسلسل سيرنا أطول من 21 قاعدة أن يمنع نمو الأوعية الدموية. واكتشف الباحثون أن جزيئات الحمض النووي الريبوزي (RNA) لا تدخل الخلايا، وأنها تؤثر على التعبير الجيني من خلال آلية تختلف عن الآلية الموصوفة لـ RNAi.

وجد الباحثون أن جزيئات الحمض النووي الريبي (RNA) لديها القدرة على الارتباط بمستقبل موجود على سطح الخلايا يسمى TLR3 (مستقبل Toll-like 3). بعد الارتباط، يتم تنشيط سلسلة نقل الإشارة في الخلية مما يؤدي في النهاية إلى إنشاء بروتينات في الخلية (IFNγ، IL-12) تمنع تكوين أوعية دموية جديدة. ووفقا للبروفيسور أمباتي، فإن هذا الاكتشاف لا يتعارض مع آلية عمل سيرنا في إسكات الجين المستهدف عند دخوله الخلايا. ومع ذلك، بعد النتائج، يجب على المرء أن يكون على بينة من التأثير العام الذي يمتلكه سيرنا في قمع تكوين الأوعية الدموية عندما يكون مخصصًا لعلاج أمراض مختلفة.