أظهرت دراسة نُشرت في مجلة ساينس كيف تقوم الفيروسات التي تهاجم البكتيريا بالتقاط أو قطع جزيئات الإنذار المناعي، باستخدام بروتينات "إسفنجية" جديدة تم تحديدها من خلال مزيج من AlphaFold والذكاء الاصطناعي وعلم الأحياء التجريبي.
بروتينات إسفنجية للفيروسات تهاجم الفيروسات. رسم توضيحي: مختبر البروفيسور روتيم سوريك، معهد وايزمان
تتكون معظم جينومات الفيروسات التي تصيب البكتيريا (العاثيات) من "مادة مظلمة" - جينات تشفر بروتينات ذات وظائف غير معروفة. قبل أقل من أربع سنوات، كان البروفيسور صفارات روتيم اكتشف باحثون من معهد وايزمان للعلوم نوعًا جديدًا من البروتينات في المادة المظلمة الفيروسية، وأطلقوا عليه اسم "بروتين الإسفنج". بينما تتميز معظم البروتينات ببنية كثيفة ومتراصة، يتميز بروتين الإسفنج بمساميته وتخصصه في احتجاز الجزيئات في تجاويفه العميقة، تمامًا كما يحتجز الإسفنج الماء. بالنسبة للفيروسات، يُعدّ بروتين الإسفنج أداة هجومية فعّالة، إذ يمكّنها من التقاط جزيئات التواصل الأساسية في الجهاز المناعي للبكتيريا، وبالتالي السيطرة عليها والتكاثر داخلها دون عوائق.
حتى وقت قريب، لم يُكتشف سوى بروتينات إسفنجية فردية، إذ يختلف كل إسفنج عن الآخر اختلافًا كبيرًا في تسلسله الجيني، ما يجعل تحديده أمرًا بالغ الصعوبة. أما الآن، وباستخدام أسلوب بحثي جديد يجمع بين الذكاء الاصطناعي وعلم الأحياء التجريبي، كشف مختبر البروفيسور سوريك عن عائلتين جديدتين من البروتينات الإسفنجية، وعائلة أخرى مثيرة للدهشة من البروتينات التي تُعطّل أيضًا التواصل المناعي في البكتيريا. هذه الاكتشافات، نُشر في المجلة العلمية علوم، توضح كيف تستطيع الفيروسات إسكات "إنذار" الجهاز المناعي وتسلط الضوء على أهمية تعطيل التواصل في الحرب التي دامت مليارات السنين بين الفيروسات والبكتيريا.
في الدراسة الجديدة، فحص العلماء بنية البروتينات الإسفنجية المكتشفة حتى الآن، ولاحظوا وجود نمط منتظم في بنية كل بروتين إسفنجي، يمكن استغلاله لاكتشاف بروتينات جديدة من هذا النوع. ويوضح البروفيسور سوريك قائلاً: "جميعها صغيرة، تتكون من عدة وحدات فرعية متطابقة، ولها جيوب عميقة. هذه الجيوب مشحونة بشحنة موجبة، وبالتالي ترتبط بإحكام بجزيئات الإنذار المناعي التي عادة ما تكون مشحونة بشحنة سالبة."
عائلة من البروتينات الإسفنجية تم اكتشافها في الدراسة وأُطلق عليها اسم "لوكين". على اليسار: التركيب التخطيطي لجزيء "لوكين" كما تنبأت به أداة الذكاء الاصطناعي "ألفافولد". في الوسط: مقطع عرضي يُظهر ستة "جيوب" في البروتين الإسفنجي؛ توقع العلماء أن كل جيب سيكون قادرًا على امتصاص جزيء مناعي بكتيري. على اليمين: فك الشفرة البلورية لبنية البروتين بعد امتصاصه للجزيئات المناعية كما هو متوقع.
استخدام الذكاء الاصطناعي
حتى وقت قريب، كانت هذه المعلومات ذات قيمة محدودة. لكن ثورة الذكاء الاصطناعي غيّرت الوضع تمامًا. يقول الدكتور نيتزان تال، الذي قاد البحث الجديد في مختبر البروفيسور سوريك: "أدركنا أنه باستخدام أدوات الذكاء الاصطناعي المتقدمة، مثل AlphaFold من جوجل، يمكننا فحص كمية هائلة من البروتينات والبحث عن تلك التي تحتوي على جيوب مشحونة قادرة على احتجاز جزيئات المناعة. وبهذه الطريقة، يمكن اكتشاف وظائف جديدة لبروتينات العاثيات بناءً على شكلها فقط."
قام العلماء بمسح قاعدة بيانات تضم 32 مليون جين تشفر بروتينات في العاثيات، وتوقعوا بنيتها ثلاثية الأبعاد باستخدام برنامج AlphaFold. يقول الدكتور تال: "وجدنا أكثر من 120 مرشحًا تتطابق بنيتها مع البيانات، وانتقلنا إلى مرحلة التجارب المخبرية".
اختبر العلماء فعالية كل مرشح ضد خمسة أنظمة مناعية بكتيرية، باستخدام طريقة مبتكرة طورها طالب البحث جيريمي غارف في مختبر البروفيسور سوريك، مما أتاح إجراء الاختبارات دفعة واحدة بدلاً من مئات التجارب المنفصلة. كشفت التجربة عن عائلة جديدة من البروتينات الإسفنجية، أطلقوا عليها اسم "لوكين". وتوقع نموذج الذكاء الاصطناعي أنها تتكون من ست وحدات فرعية مرتبة في دائرة ببنية تُشبه البتلات. وقد مكّن التعاون مع مجموعة البروفيسور فيليب ج. كرانتزوش، من معهد دانا فاربر للسرطان في بوسطن، من فك شفرة بنية أحد أفراد هذه العائلة باستخدام تقنية علم البلورات بالأشعة السينية، مما أكد التوقع وساعد في فهم آلية التقاط جزيء الإنذار المناعي بدقة.
يوضح البروفيسور سوريك قائلاً: "تحتوي قاعدة البيانات التي استخدمناها على جينات فيروسية ناتجة عن تسلسل عينات من الطبيعة تحتوي على مجتمعات كاملة من الكائنات الحية الدقيقة. وهذا ما سمح لنا باكتشاف بروتينات لوكين، التي ظهرت في مئات من العاثيات التي لم يتم عزلها وتسلسلها بالكامل في المختبر من قبل."
كشفت الدراسة عن عائلة أخرى من البروتينات تمكنت من خداع العلماء. يقول الدكتور تال: "كانت هذه البروتينات شبيهة جدًا بالإسفنج، لكننا اكتشفنا أنها لا تكتفي بالتقاط جزيئات الإنذار فحسب، بل تقطعها أيضًا. لقد فاجأنا هذا الأمر كثيرًا، إذ لم تكن تمتلك بنية إنزيمات القطع على الإطلاق. يُظهر هذا الاكتشاف كيف يُغير المسح البنيوي المنهجي الافتراضات العلمية السابقة".
عائلة جديدة من بروتينات الإسفنج
إلى جانب تنبؤات الذكاء الاصطناعي، دمج العلماء تقنيات مبتكرة أخرى في عملهم. يوضح البروفيسور سوريك: "لاحظت رومي هاداري، وهي طالبة بحث أخرى في مختبري، أن جينات بروتينات الإسفنج المعروفة تميل إلى الاندماج معًا في جينوم العاثية. وقد مكّنتنا هذه الملاحظة من تحديد عائلة جديدة من بروتينات الإسفنج تُسمى سيكويستين، استنادًا إلى اندماجها مع بروتينات الإسفنج المعروفة. وقد ذكّرتنا هذه الملاحظة بأنه حتى في عصر الذكاء الاصطناعي، لا تزال دقة التشخيص لدى العلماء البشريين ذات قيمة كبيرة."
تظهر عائلات البروتينات المكتشفة في الدراسة في جينومات آلاف العاثيات المختلفة في الطبيعة. وقد لاحظ العلماء في الدراسة أن العاثية الواحدة قد تمتلك ترسانة واسعة من البروتينات المختلفة التي تُعطّل جزيئات الإنذار المناعي. وتشير النتائج مجتمعةً إلى أن هذه البروتينات المُعطّلة للتواصل تُعطي العاثيات ميزةً كبيرةً في سباق التسلح بينها وبين البكتيريا.
يؤكد البروفيسور سوريك: "لا يُعرف حتى الآن ما إذا كانت الفيروسات التي تصيب النباتات والحيوانات والبشر تستخدم أيضًا بروتينات الإسفنج، لكن الطريقة الحسابية والتجريبية التي طورناها تُتيح اختبار ذلك. وإذا ثبت ذلك، فقد تُصبح بروتينات الإسفنج أهدافًا لتطوير علاجات مضادة للفيروسات في المستقبل". ويضيف: "لا تتطلب طريقة الاكتشاف التي طورناها معرفة مسبقة بوظيفة البروتينات، أو مطابقة التسلسل الجيني، أو زراعة الفيروسات في المختبر، ولذلك فهي أداة فعّالة للكشف عن أنواع إضافية من البروتينات المناعية ذات أنماط بنيوية منتظمة".
كما شارك في الدراسة كل من الدكتور إيليا أوسترمان، والدكتور جيل أميتاي، وإيريز جيريميا، والدكتورة ناتالي باشون، والدكتورة دينا هوخهاوزر، وباراك مادالي من قسم علم الوراثة الجزيئية بالمعهد؛ ورينيه ب. تشانغ وميغيل لوبيز ريفيرا من معهد دانا فاربر للسرطان في بوسطن، ماساتشوستس؛ وروي جاكوبسون من قسم علوم النبات والبيئة بالمعهد؛ والدكتور موشيه غولدشميد من قسم العلوم الجزيئية الحيوية بالمعهد؛ والدكتورة تانيتا وين من قسم علم المناعة الجهازية بالمعهد.
