أعلنت لجنة جائزة نوبل في الفسيولوجيا أو الطب في معهد كارولينسكا الطبي في السويد عن منح الجائزة لعام 2019 إلى ويليام كايلين، والسير بيتر راتكليف، وجريج سيمينزا.
مُنحت جائزة نوبل في الفسيولوجيا أو الطب لعام 2019 بشكل مشترك وبأجزاء متساوية (الثلث لكل منهما) إلى ويليام كايلين، والسير بيتر راتكليف، وجريج سيمينزا، لاكتشافاتهم في عمليات استشعار مستوى الأكسجين في الخلايا الضرورية للحياة.
وحصل الفائزون الثلاثة على الجائزة بفضل أبحاثهم التي بحثت كيفية تكيف الخلايا مع مستويات الأكسجين في المواقف المتغيرة، مثل: الحمل، والبقاء على ارتفاعات عالية، والسرطان، وحتى شفاء الجروح. تركز الاكتشافات الفريدة التي فاز بها الثلاثة بالجائزة على الآليات الجزيئية التي تحدد بالضبط كيفية تكيف الخلايا عندما ينخفض أو يزيد إمدادات الأكسجين.
لاكتشافاتهم، يحصل الفائزون بالجوائز، كما هو الحال في كل عام، على جائزة نقدية قدرها 1.5 مليون دولار.
تحتاج الحيوانات إلى الأكسجين لتحويل الغذاء إلى طاقة متاحة. لقد كانت الأهمية الأساسية للأكسجين واضحة لقرون عديدة، ولكن الطريقة التي تتكيف بها الخلايا مع التغيرات في مستويات الأكسجين ظلت لغزا لفترة طويلة.
كشف ويليام كايلين، والسير بيتر راتكليف، وجريج سيمينزا عن كيفية قدرة الخلايا على الإحساس بالتغيرات في توافر الأكسجين والتكيف معها. وحددوا الآلية الجزيئية التي تنظم نشاط الجينات استجابة لتغير مستويات الأكسجين في الخلايا.
كشفت الاكتشافات المهمة للفائزين بجائزة نوبل لهذا العام عن آلية واحدة من أهم عمليات التكيف في الحياة. لقد وضعوا الأساس لفهمنا لكيفية تأثير مستويات الأكسجين على التمثيل الغذائي الخلوي والنشاط الفسيولوجي في الجسم. كما تمهد اكتشافاتهم الطريق لتطوير استراتيجيات فعالة جديدة مصممة لمكافحة فقر الدم والسرطان والعديد من الأمراض الأخرى.
الأكسجين في العمليات الأساسية
يشكل الأكسجين، الذي له الصيغة الكيميائية O2، حوالي خمس الغلاف الجوي للأرض. يعتبر الأكسجين عنصرًا أساسيًا لبقاء الحيوان على قيد الحياة؛ يتم استخدامه في عضية الميتوكوندريا الموجودة في جميع الخلايا الحية تقريبًا حيث يستخدم في تحويل الغذاء إلى طاقة متاحة. اكتشف أوتو هاينريش واربورغ، الحائز على جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب عام 1931، أن هذا التحويل يتم بمساعدة عملية إنزيمية.
إنزيمي.
أثناء التطور، تم تطوير آليات لضمان وصول كمية كافية من الأكسجين إلى الأنسجة والخلايا. يحتوي جسم الشريان السباتي (ويُسمى أيضًا الشريان السباتي)، المتاخم للأوعية الدموية الكبيرة على جانبي الرقبة، على خلايا متخصصة تستشعر مستويات الأكسجين في الدم. كان الباحث كورنيل جان فرانسوا هايمان الحائز على جائزة نوبل في الطب عام 1938 مسؤولاً عن الاكتشافات التي توضح كيف تتحكم مستويات الأكسجين في الدم التي تقاسها هذه الهيئات في معدل تنفسنا من خلال التفاعل المباشر مع الدماغ.
HIF (العوامل المحفزة لنقص الأكسجة) تدخل الساحة
بالإضافة إلى التكيف السريع مع مستويات منخفضة من الأكسجين (نقص الأكسجة) على أساس الجسم السباتي، هناك آليات التكيف الفسيولوجية الأساسية الأخرى. من الاستجابة الفسيولوجية المهمة لنقص الأكسجين في الجسم زيادة مستويات هرمون الإريثروبويتين (Erythropoietin) الذي يسبب زيادة في معدل إنتاج خلايا الدم الحمراء (erythropoiesis). لقد تم بالفعل اكتشاف أهمية التحكم الهرموني في آلية تكون الكريات الحمر في بداية القرن العشرين، ولكن كيفية التحكم في هذه العملية نفسها عن طريق الأكسجين تظل لغزا.
درس جريج سيمينزا الجين المسؤول عن الإريثروبويتين وكيفية تنظيمه عن طريق تغيير مستويات الأكسجين. وباستخدام فأر خضعت جيناته لتغييرات، أظهر الباحث أن أجزاء معينة من الحمض النووي الموجودة بالقرب من جين الإريثروبويتين هي التي تتوسط الاستجابة لانخفاض الأكسجين. كما درس السير بيتر راتكليف التنظيم المعتمد على الأكسجين لجين الإريثروبويتين، واكتشفت مجموعتا البحث أن آلية استشعار الأكسجين موجودة في جميع الأنسجة، وليس فقط في خلايا الكلى حيث يتم إنتاجها بشكل طبيعي.
الاريثروبويتين. وكانت هذه نتائج مهمة توضح أن الآلية هي آلية عامة وتعمل في العديد من أنواع الخلايا المختلفة.
وأراد الباحث سيمينزا التعرف على المكونات الخلوية التي تتوسط هذه الاستجابة. وباستخدام خلايا الكبد التي تمت زراعتها في المزرعة، وجد بروتينًا مترافقًا يرتبط بأجزاء الحمض النووي التي تم تحديدها بالفعل في ظل ظروف انخفاض الأكسجين. وقد أطلق على هذا الاقتران اسم العامل المحفز لنقص الأكسجين (HIF). وفي هذه المرحلة، بدأت العديد من الجهود لعزل هذا الاقتران، وفي عام 1995، نشر الباحث سيمينزا بعض النتائج المهمة التي توصل إليها، بما في ذلك تحديد الجينات المشفرة لهذا العامل. وقد وجد أن هذا الاقتران يتكون من بروتينين مختلفين يرتبطان بالحمض النووي. تمت تسمية هذه البروتينات، التي تنتمي إلى عائلة من عوامل النسخ (بروتين يرتبط بتسلسل DNA محدد)، باسم HIF-1α وARNT من هذه المرحلة. الآن، يمكن للباحثين البدء في محاولة كسر هذا الارتباط، وفهم المكونات الأخرى المشاركة في هذه الآلية، وكيف تعمل.
VHL: شريك غير متوقع
عندما تكون مستويات الأكسجين مرتفعة، تحتوي الخلايا على تركيز منخفض من HIF-1α. ومع ذلك، عندما تكون مستويات الأكسجين منخفضة، تزداد كمية هذا العامل بحيث يمكنه الارتباط بشكل أكبر ومن ثم تنظيم المستويات الجينية لهرمون الإريثروبويتين، وكذلك مستويات الجينات الأخرى التي تحتوي على قطع الحمض النووي التي ترتبط بالعامل ( شكل 1). أظهرت العديد من المجموعات البحثية أن اتحاد HIF-1α، الذي يتحلل بسرعة عادةً، محمي ضد التحلل في حالة انخفاض الأكسجين (نقص الأكسجة). عندما تكون مستويات الأكسجين طبيعية، فإن الآلية الخلوية المعروفة باسم البروتيزوم، التي اكتشفها الفائزان بجائزة نوبل في الكيمياء لعام 2004، الإسرائيليان أهارون تشاخانوفر وأبراهام هيرشكو والعالم إيروين روز، تقوم بتفكيك اقتران HIF-1α. في ظل هذه الظروف، تتم إضافة بروتين صغير يسمى يوبيكويتين إلى بروتين HIF-1α. يعمل بروتين اليوبيكويتين كعلامة للبروتينات المخصصة للتحلل داخل البنية البروتينية. تظل كيفية ارتباط بروتين يوبيكويتين بمركب HIF-1α بطريقة تعتمد على مستوى الأكسجين سؤالًا بحثيًا رئيسيًا.
وجاء الحل من اتجاه غير متوقع. في نفس الوقت الذي كان فيه سيمينزا وراتكليف يفحصان تنظيم بروتين الإريثروبويتين، كان باحث السرطان ويليام كايلين يدرس متلازمة وراثية تسمى مرض فون هيبل لينداو (VHL). يؤدي هذا المرض الوراثي إلى زيادة كبيرة في خطر الإصابة بأنواع معينة من السرطان في العائلات التي توجد فيها طفرات في الجينات المسؤولة عن المرض. أظهر كايلين أن جين VHL يشفر بروتينًا يمنع تطور السرطان. أظهر كايلين أيضًا أن الخلايا السرطانية التي تفتقر إلى جين VHL الوظيفي تعبر عن مستويات عالية بشكل غير طبيعي من الجينات المنظمة لنقص الأكسجة. ومع ذلك، عندما يتم إدخال الجين في الخلايا السرطانية من ناحية، يتم استعادة المستويات الطبيعية. كان هذا الاكتشاف بمثابة دليل مهم يوضح أن VHL متورط بطريقة ما في التحكم في الاستجابة لنقص الأكسجة. جاءت أدلة إضافية من عدة مجموعات بحثية أظهرت أن VHL هو جزء من اتحاد يربط البروتينات باليوبيكويتين، مما يشير إلى تحللها في البروتيزوم. بعد ذلك، توصل راتكليف ومجموعته البحثية إلى اكتشاف مهم: فقد أظهروا أن VHL قادر على التفاعل فيزيائيًا مع HIF-1α وهو ضروري لتحلله في ظل ظروف مستويات الأكسجين الطبيعية. ربطت هذه النتيجة بين هذين المكونين: VHL وHIF-1α.
الأكسجين يغير التوازن
تم تجميع العديد من أجزاء التجميع في مكانها الصحيح، ولكن لم يتم بعد شرح كيفية تنظيم مستويات الأكسجين للتفاعل بين المكونين VHL وHIF-1α. استمر البحث في التركيز على جزء محدد من بروتين HIF-1α الذي وجد أنه ضروري للتحلل المعتمد على VHL، ويشتبه الباحثان كايلين وراتكليف في أن مفتاح استشعار الأكسجين موجود في مكان ما في هذا الجزء من البروتين. في عام 2001، في مقالتين منشورتين على نطاق واسع، أظهر الباحثون أنه في ظل ظروف مستويات الأكسجين الطبيعية، تتم إضافة مجموعات الهيدروكسيل في موقعين محددين في مكون HIF-1α (الشكل 1). هذا التغيير الكيميائي في البروتين، المعروف باسم هيدروكسيل البروليل، يسمح لـ VHL بالتعرف على مكون HIF-1α والارتباط به، ويشرح هذا الاكتشاف كيف تتحكم مستويات الأكسجين الطبيعية في التحلل السريع لـ HIF-1α بمساعدة الإنزيمات الحساسة للوجود. الأكسجين (بروليل هيدروكسيليز). حددت الأبحاث الإضافية التي أجراها راتكليف وآخرون الإنزيمات المسؤولة عن هذه الآلية. لقد أظهروا أيضًا أن دور تنشيط الجينات لـ HIF-1α يتم تنظيمه عن طريق الهيدروكسيل المعتمد على الأكسجين. وقد كشف الحائزون على جائزة نوبل الآن عن آلية استشعار الأكسجين وبينوا كيفية عملها بتفاصيلها.
الأكسجين مسؤول عن علم وظائف الأعضاء وعلم الأمراض
وبفضل العمل البحثي الرائد لهؤلاء الحائزين على جائزة نوبل، أصبحنا نعرف الآن الكثير عن كيفية تنظيم مستويات الأكسجين المختلفة للعمليات الفسيولوجية الأساسية. يسمح استشعار الأكسجين للخلايا بضبط عملية التمثيل الغذائي الخاصة بها إلى مستويات منخفضة من الأكسجين، على سبيل المثال، في عضلاتنا، أثناء ممارسة التمارين الرياضية القوية. تشمل الأمثلة الأخرى على العمليات التكيفية التي يتم التحكم فيها عن طريق استشعار الأكسجين، من بين أمور أخرى، تكوين أوعية دموية جديدة وإنتاج خلايا الدم الحمراء. يتم أيضًا تنظيم نظام المناعة لدينا، والعديد من الوظائف الفسيولوجية الأخرى، من خلال آلية استشعار الأكسجين. لقد ثبت أن استشعار الأكسجين ضروري حتى أثناء نمو الجنين، من أجل التحكم في نمو الأوعية الدموية الطبيعية وتطور المشيمة.
يعد استشعار الأكسجين آلية مركزية في عدد كبير من الأمراض (الشكل 2). على سبيل المثال، غالبًا ما يعاني المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن من فقر الدم الشديد بسبب انخفاض التعبير عن الإريثروبويتين. يتم إنتاج الإريثروبويتين في خلايا الكلى وهو ضروري للتحكم في إنتاج خلايا الدم الحمراء، كما هو موضح أعلاه. علاوة على ذلك، فإن آلية تنظيم الأكسجين لها دور مهم في الإصابة بالسرطان. في الأورام، يتم استخدام آلية تنظيم الأكسجين لتسريع إنتاج خلايا الدم الحمراء وتغيير عملية التمثيل الغذائي لها لزيادة معدل إنتاج الخلايا السرطانية. تركز الآن الجهود البحثية الكبيرة في المختبرات الأكاديمية وشركات الأدوية على تطوير أدوية قادرة على تعطيل الحالات المرضية المختلفة عن طريق تنشيط أو تثبيط آلية استشعار الأكسجين.
ويليام ج. كايلين الابن.
ولد ويليام كايلين عام 1957 في نيويورك. حصل على شهادة الطب من جامعة ديوك، دورهام. تخصص في الطب الباطني وطب الأورام في جامعة جونز هوبكنز في بالتيمور. أنشأ مختبر الأبحاث الخاص به في معهد دانا فاربر للسرطان وأصبح أستاذًا متفرغًا في كلية الطب بجامعة هارفارد في عام 2002.
السير بيتر جيه راتكليف
ولد السير بيتر راتكليف عام 1954 في لانكشاير بالمملكة المتحدة. درس الطب في جامعة كامبريدج وتخصص في أمراض الكلى في جامعة أكسفورد. أسس مجموعة بحثية مستقلة في جامعة أكسفورد وأصبح أستاذاً متفرغاً في عام 1996. وهو مدير الأبحاث السريرية في معهد فرانسيس كريك في لندن وعضو في العديد من المعاهد البحثية الأخرى في مجال السرطان.
جريج ل. سيمينزا
ولد جريج سيمينزا عام 1956 في نيويورك. حصل على شهادة الدراسات العليا في علم الأحياء من جامعة هارفارد في بوسطن. حصل على درجة الدكتوراه في الطب من كلية الطب بجامعة بنسلفانيا في فيلادلفيا عام 1984 وتخصص في طب الأطفال في جامعة ديوك. قام بعمله بعد الدكتوراه في جامعة جونز هوبكنز في بالتيمور، حيث أسس أيضًا مجموعته البحثية المستقلة. أصبح أستاذًا متفرغًا في جامعة جونز هوبكنز في عام 1999، ومنذ عام 2003 كان مديرًا لبرنامج أبحاث الأوعية الدموية في معهد هندسة الخلايا في جامعة جونز هوبكنز.
تعليقات 2
ويخرج دائما تباعا الاثنين الطب والثلاثاء والفيزياء والأربعاء والكيمياء ثم الأدب والسلام، وفي الاثنين التالي الاقتصاد
ومن المؤسف أن المواقع الإخبارية في إسرائيل لا تهتم بالفائزين غير الإسرائيليين بجائزة نوبل، حتى وجدت مقالا موسعا باللغة العبرية... وقريبا سيتم الإعلان عن جائزة نوبل القادمة.