جائزة نوبل للطب لاكتشاف الآليات الجزيئية الكامنة وراء الساعة البيولوجية

وباستخدام ذباب الفاكهة كنموذج، عزل الباحثون الجين الذي يتحكم في الإيقاع البيولوجي اليومي الطبيعي. وأظهروا أن هذا الجين يشفر البروتين الذي يتراكم في الخلايا أثناء الليل، ثم يتحلل أثناء النهار. وبعد ذلك، اكتشفوا مكونات بروتينية إضافية تشكل هذا النظام، وكشفوا عن الآلية التي تتحكم في الساعة البيولوجية داخل الخلايا نفسها    

جيفري سي هول ومايكل روسباش ومايكل يونغ لاكتشاف الآليات الجزيئية الكامنة وراء إيقاع الساعة البيولوجية، وهو إيقاع يعمل في دورات مدتها 24 ساعة تقريبًا وهو مصمم لضبط نشاط المخلوق مع التأثير المتغير للشمس طوال اليوم . يحدد هذا الإيقاع الساعة البيولوجية المركزية للكائن الحي.
تتكيف الحياة على الأرض مع دوران كوكبنا. من المعروف منذ سنوات عديدة أن الكائنات الحية، بما في ذلك الإنسان، تحتوي على ساعة بيولوجية داخلية تساعدها على التنبؤ وضبط نفسها مع الإيقاع الطبيعي لليوم. ولكن كيف تعمل هذه الساعة بالضبط؟ تمكن الفائزون الثلاثة بجائزة نوبل لهذا العام من الاطلاع على ساعتنا البيولوجية وفهم مكوناتها الداخلية. تشرح اكتشافاتهم كيف تقوم النباتات والحيوانات والبشر بضبط إيقاعهم البيولوجي بحيث يتزامن مع دوران الأرض حول محورها.
وباستخدام ذباب الفاكهة كنموذج، عزل الباحثون الجين الذي يتحكم في الإيقاع البيولوجي اليومي الطبيعي. وأظهروا أن هذا الجين يشفر البروتين الذي يتراكم في الخلايا أثناء الليل، ويتحلل أثناء النهار. وبعد ذلك، اكتشفوا مكونات بروتينية إضافية تشكل هذا النظام، وكشفوا عن الآلية التي تتحكم في الساعة البيولوجية داخل الخلايا نفسها.
تعمل ساعتنا الداخلية، بأعلى مستوى من الدقة، على تعديل وظائف أعضاء الجسم لتتناسب مع المراحل المتغيرة بشكل متكرر من اليوم. تنظم هذه الساعة الوظائف الحيوية مثل سلوكنا ومستويات الهرمونات في الجسم والنوم ودرجة حرارة الجسم والتمثيل الغذائي. تتأثر صحتنا الجسدية عندما يكون هناك خلل مؤقت بين بيئتنا الخارجية وساعتنا البيولوجية الداخلية، على سبيل المثال - عندما نعبر عدة مناطق زمنية ونعاني من اضطراب الرحلات الجوية الطويلة. هناك أيضًا تلميحات إلى أن الخلل المزمن بين أسلوب حياتنا والإيقاع الذي تمليه ساعتنا الداخلية يرتبط بزيادة خطر ظهور مجموعة متنوعة من الأمراض.

ساعتنا الداخلية

تتوقع معظم الكائنات الحية التغيرات اليومية في البيئة وتتكيف معها. خلال القرن الثامن عشر، قام عالم الفلك جان جاك دورتوس دي ميران بدراسة نبات الميموزا ووجد أن النبات ينشر أوراقه نحو الشمس أثناء النهار ويطويها أثناء الظلام. وتساءل ماذا سيحدث للنبات إذا كان في حالة ظلام مستمر. واكتشف أنه بغض النظر عن ضوء الشمس اليومي، استمرت الأوراق في القفز بين حالتها المكشوفة وحالتها المطوية، كما اعتادت منذ لحظة خلقها (الشكل 1). يبدو أن النباتات لديها ساعتها البيولوجية الخاصة.
واكتشف باحثون آخرون أنه ليس فقط النباتات، بل الحيوانات أيضًا وحتى البشر، لديهم ساعة بيولوجية تساعدهم على ضبط وظائفهم الفسيولوجية بعد التغيرات التي تحدث خلال ساعات النهار. يُعرف هذا التعديل المنتظم باسم "إيقاع الساعة البيولوجية" الذي يأتي من الكلمات اللاتينية circa والتي تعني "حول" ومن الكلمة اللاتينية dies والتي تعني "يوم". ومع ذلك، فإن كيفية عمل ساعتنا البيولوجية الداخلية بالضبط تظل لغزًا.
اكتشاف الجين المسؤول عن نشاط الساعة
خلال السبعينيات، تساءل الباحث سيمور بينزر وطالبه رونالد كونوبكا عما إذا كان من الممكن تحديد الجينات المسؤولة عن إيقاع الساعة البيولوجية لدى ذباب الفاكهة. لقد أثبتوا أن إدخال طفرات في جين غير محدد تسبب في حدوث اضطراب في الساعة البيولوجية للذباب. أطلقوا على هذا الجين اسم "دورات". ومع ذلك، فإنهم ما زالوا لا يفهمون كيف يؤثر هذا الجين على الإيقاع اليومي.

وركز الفائزون بجائزة نوبل لعام 2017، الذين درسوا أيضًا ذباب الفاكهة، على اكتشاف آلية نشاط الساعة البيولوجية. وفي عام 1984، تمكن الباحثان جيفري هول ومايكل روسباش، اللذان يعملان بشكل وثيق في جامعة بوسطن، إلى جانب مايكل يونغ، في جامعة نيويورك، من عزل الجين والتعرف عليه. وفي الخطوة التالية، تمكن الباحثان جيفري هول ومايكل روسباش من اكتشاف البروتين المشفر بواسطة هذا الجين وهو بروتين PER. وتبين أن هذا البروتين يتراكم أثناء الليل ويتحلل أثناء النهار. بمعنى آخر، ترتفع مستويات بروتين PER وتنخفض في حالة النقص لمدة 24 ساعة، بالتزامن الكامل مع إيقاع الساعة البيولوجية.
آلية ساعة تنظم نفسها بشكل مستقل
كان الهدف التالي في البحث هو فهم كيفية تلقي هذه التقلبات اليومية واختفاءها. افترض الباحثون جيفري هول ومايكل روسباش أن بروتين PER يمنع نشاط جين الدورة. لقد افترضوا أنه من خلال حلقة ردود الفعل من نوع التثبيط، يمكن لبروتين EPR أن يمنع تخليقه وبالتالي مستويات البروتين ذاتية التنظيم في إيقاع دائري مستمر (الشكل 2A).

كان هذا النموذج مغريًا، ولكن لا تزال هناك عدة قطع مفقودة من المرفق. من أجل منع نشاط جين الدورة، يحتاج بروتين PER، الذي يتم إنشاؤه في السيتوبلازم، إلى الوصول إلى نواة الخلية، حيث توجد المادة الوراثية. وأظهر الباحثان أن البروتين يتراكم أثناء الليل في نواة الخلية، لكنهما لم يستطيعا تفسير كيفية وصوله إلى هناك. وفي عام 1994، اكتشف الباحث مايكل يونغ جينًا آخر مسؤولًا عن الساعة البيولوجية، أطلق عليه اسم "الخالدة"، وهو يشفر بروتينًا يسمى TIM وهو ضروري لوجود إيقاع الساعة البيولوجية الطبيعي. خلال تجربة رائعة للغاية، أظهر الباحث مايكل يونج أنه عندما يرتبط البروتينان (TIM+PER) معًا، فإنهما قادران على دخول نواة الخلية حيث يمنعان نشاط جين الدورة ويبدأان حلقة التغذية الراجعة (الشكل 2ب).

الشكل 2ب يتمكن بروتين PER، المسؤول عن تثبيط الجين الذي يشفره، من دخول نواة الخلية فقط عندما يرتبط بالبروتين الثاني، بروتين TIM.

إن آلية التغذية المرتدة هذه قادرة على تفسير التقلبات في مستويات البروتين في الخلية، ولكن لا تزال هناك عدة أسئلة. ما الذي يتحكم في وتيرة التذبذبات؟ حدد مايكل يونج جينًا آخر، وهو جين يسمى doubletime، والذي يشفر بروتين DBT الذي يسبب تأخير معدل تراكم بروتين PER في نواة الخلية. يوفر هذا الاكتشاف الأفكار اللازمة لفهم كيفية توافق التقلبات تقريبًا مع دورة الـ 24 ساعة.

أدت الاكتشافات المبتكرة للحائزين على جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء لعام 2017 إلى ظهور المبادئ الميكانيكية الرئيسية التي تشكل أساس الساعة البيولوجية. وخلال السنوات التالية، تم اكتشاف مكونات إضافية لهذه الآلية، وهي مكونات عمقت فهم استقرار هذه الآلية ومتانتها. على سبيل المثال، حدد الحائزون على جائزة نوبل البروتينات الإضافية اللازمة لتنشيط جين الدورة، بالإضافة إلى البروتينات التي يمكن للضوء من خلالها مزامنة الساعة.

مراقبة فسيولوجيا الإنسان

تشارك الساعة البيولوجية في العديد من جوانب علم وظائف الأعضاء المعقد لدينا. نحن نعلم اليوم أن جميع الكائنات متعددة الخلايا، بما في ذلك البشر، تستخدم نفس الآلية للتحكم في إيقاع الساعة البيولوجية. يتم تنظيم عدد كبير من جيناتنا بواسطة الساعة البيولوجية، وبالتالي، يقوم إيقاع الساعة البيولوجية الذي تمت معايرته بدقة بضبط وظائف أعضاء الجسم على المراحل المختلفة خلال اليوم (الشكل 3). منذ اكتشافات الحائزين على جائزة نوبل الثلاثة، تطور مجال علم الأحياء اليومي ليصبح مجالًا بحثيًا واسعًا وديناميكيًا للغاية، مع ما يترتب على ذلك من آثار على صحة الإنسان ورفاهيته الشخصية.