جائزة نوبل في الكيمياء 2015 - الجزء الثاني: "الكيمياء الحيوية هي طبيب الحياة المعالج"

ووصف عزيز سنجار، الحائز على جائزة نوبل لعام 2015، آلية "إصلاح النوكليوتيدات التالفة بالقطع" المسؤولة عن إصلاح عيوب الحمض النووي نتيجة الأشعة فوق البنفسجية أو المواد المسببة للسرطان مثل تلك الموجودة في دخان السجائر.

كان عزيز سانجر مفتونًا بجزيئات الحياة أثناء دراسته الطب في إسطنبول بتركيا. بعد حصوله على شهادته، عمل عزيز سانجر لعدة سنوات كطبيب في المناطق الريفية في تركيا، لكنه قرر في عام 1973 دراسة الكيمياء الحيوية. لقد انجذب قلبه إلى ظاهرة واحدة على وجه الخصوص: عندما تتعرض البكتيريا لجرعة مميتة من الأشعة فوق البنفسجية، فإنها قد تتعافى قريبًا إذا تم إضاءتها بالضوء الأزرق. لقد انبهر عزيز سانجر بهذه النتيجة السحرية تقريبًا: كيف يعمل كيميائيًا؟

وقد قام الباحث الأمريكي كلود روبرت بدراسة هذه الظاهرة وانضم عزيز سانجر إلى مختبره في جامعة تكساس في دالاس بالولايات المتحدة الأمريكية. وفي عام 1976، وبمساعدة أدوات القياس المعقدة آنذاك في مجال البيولوجيا الجزيئية، نجح في استنساخ الجين الذي يشفر الإنزيم المسؤول عن إصلاح الحمض النووي الذي تضرر بسبب الأشعة فوق البنفسجية، وهو فوتولياز، وكذلك تنمية سلالة من البكتيريا قادرة على إنتاج هذا الإنزيم بكميات أكبر من المعتاد. أصبح هذا البحث بمثابة أطروحة دكتوراه لعزيز سانجر، لكن الباحثين الآخرين لم يعجبوا بها كثيرًا؛ ثلاثة طلبات من جانبه للقبول لمنصب ما بعد الدكتوراه انتهت بالرفض. تم ترك بحثه حول هذا الإنزيم جانبًا. ومن أجل مواصلة العمل في مجال إصلاح الحمض النووي، عمل عزيز سانجر كفني مختبر في كلية الطب بجامعة ييل، التي كانت رائدة في هذا المجال. وهنا بدأ العمل الذي قاده في النهاية إلى الفوز بجائزة نوبل في الكيمياء.

عزيز سانجر - بحث حول كيفية إصلاح الخلايا لأضرار الأشعة فوق البنفسجية

في هذه المرحلة كان من المعروف أن البكتيريا لديها آليتين لإصلاح أضرار الأشعة فوق البنفسجية: بالإضافة إلى إنزيم فوتولياز الذي يعتمد على الضوء، تم العثور على نظام ثان يعمل في الظلام. كان زملاء عزيز سانجر الجدد في جامعة ييل يدرسون هذا النظام المظلم منذ منتصف الستينيات، بمساعدة سلالات البكتيريا الحساسة للأشعة فوق البنفسجية والتي تضمنت ثلاث طفرات جينية منفصلة: uvrA، uvrB، uvrC.
وكما فعل في دراساته السابقة حول إنزيم فوتولياز، بدأ عزيز سانجر في دراسة الآلية الجزيئية للنظام المظلم. وفي غضون سنوات قليلة، كان قادرًا على تحديد وعزل وتوصيف الإنزيمات المشفرة بواسطة الجينات uvrA، وuvrB، وuvrC. وفي تجارب رائدة، أظهر أن هذه الإنزيمات يمكنها اكتشاف الضرر الناجم عن الأشعة فوق البنفسجية، ومن ثم إجراء قطعين في حلزون الحمض النووي، واحد على كل جانب من الجزء التالف. في الخطوة التالية، تتم إزالة قطعة مكونة من 12 نيوكليوتيدات تتضمن الجزء التالف.

إصلاح النوكليوتيدات بمساعدة الختان

آلية "إصلاح النيوكليوتيدات التالفة بمساعدة القطع" هي المسؤولة عن إصلاح عيوب الحمض النووي نتيجة الأشعة فوق البنفسجية أو المواد المسببة للسرطان مثل تلك الموجودة في دخان السجائر.
الخطوة 1 - يمكن أن تتسبب الأشعة فوق البنفسجية في ارتباط قاعدتي الثيمين ببعضهما البعض بشكل غير صحيح.
الخطوة 2 - يقوم إنزيم القطع إكسينوكلياز بإيجاد الضرر ويقطع حلزون الحمض النووي. في هذه المرحلة تتم إزالة جزء من 12 النيوكليوتيدات.
الخطوة 3 - يكمل إنزيم البوليميراز الفجوة التي نشأت نتيجة القطع.
الخطوة 4 – يقوم إنزيم DNA ligase بإغلاق حلزون DNA. يتم الحصول على شريحة خالية من الخلل الوراثي.

آليات إصلاح أضرار الأشعة فوق البنفسجية لدى البشر والبكتيريا المماثلة

لقد غيرت قدرة عزيز سانجر على توليد المعرفة حول التفاصيل الجزيئية للعملية مجال البحث بالكامل. وفي عام 1983 نشر النتائج التي توصل إليها. قادته إنجازاته إلى قبول منصب أستاذ مشارك في قسم الكيمياء الحيوية في جامعة نورث كارولينا. وهناك، تمكن من رسم خريطة للخطوات التالية للآلية المكشوفة. في نفس الوقت الذي قام فيه باحثون آخرون، بما في ذلك الحائز على جائزة نوبل في الكيمياء لعام 2015 توماس ليندال، بدراسة الآلية لدى البشر. تعتبر الآلية الجزيئية لإصلاح الضرر الناتج عن الأشعة فوق البنفسجية في الحمض النووي البشري أكثر تعقيدًا بكثير من نظيرتها في البكتيريا، ومع ذلك، كيميائيًا، تعمل هذه الآلية بشكل مماثل في جميع الكائنات الحية.

إذًا، ما الذي حدث لاهتمام عزيز سانجر الأولي بإنزيم فوتولياز؟ حسنًا، لقد عاد أخيرًا إلى هذا الإنزيم، وكشف عن الآلية المسؤولة عن تعافي الإنزيم بعد التعرض للأشعة فوق البنفسجية. بالإضافة إلى ذلك، ساعد في إثبات أن الإنزيم البشري المكافئ لإنزيم فوتولياز يساعدنا في ضبط ساعتنا البيولوجية.