طريق جديد لطول العمر / ديفيد ستيب

اكتشف الباحثون آلية قديمة تؤخر الشيخوخة. والأدوية التي تنظمها قادرة على تأخير الإصابة بالسرطان والسكري والأمراض الأخرى المرتبطة بالشيخوخة

في صباح مشرق من شهر نوفمبر عام 1964، انطلقت سفينة البحرية الملكية الكندية كيب سكوت من هاليفاكس، نوفا سكوتيا، في رحلة مدتها أربعة أشهر. وكان على متن السفينة مجموعة من 38 عالما، برئاسة الراحل ستانلي سكورينا، الأستاذ النشط في جامعة ماكجيل، في طريقها إلى جزيرة إيستر، وهي تلة بركانية ترتفع من المحيط الهادئ على بعد 3,500 كيلومتر غرب تشيلي. بعد خطط لبناء مطار في الجزيرة النائية، المعروفة بمنحوتات الرأس الضخمة والغامضة، سعت المجموعة إلى التحقيق في السكان والحيوانات والنباتات، قبل أن يخترقهم العالم الحديث.

ورحب سكان الجزيرة بحرارة بمجموعة العلماء، الذين جمعوا مئات العينات النباتية والحيوانية، بالإضافة إلى عينات الدم واللعاب من جميع السكان المحليين البالغ عددهم 949. ولكن تبين أن أنبوب الاختبار الذي يحتوي على التربة هو أعظم كنز على الإطلاق: فهو يحتوي على بكتيريا تنتج مادة وقائية تتمتع بخاصية مذهلة: القدرة على إطالة عمر العديد من الأنواع البيولوجية.

وقد أظهرت العديد من المجموعات البحثية أن المادة، التي تسمى راباميسين، تعمل على إطالة العمر الأقصى لفئران المختبر إلى ما هو أبعد من عمر الحيوانات غير المعالجة. في بعض الأحيان يتم تقديم ادعاءات مشكوك فيها فيما يتعلق بالنجاح في إبطاء عملية الشيخوخة. ولكنها تستند في معظم الحالات إلى بيانات تظهر زيادة في متوسط ​​العمر المتوقع. ويتم تحقيق ذلك من خلال استخدام المضادات الحيوية أو الأدوية الأخرى التي تقلل بالفعل من الوفيات المبكرة ولكن لا علاقة لها بالشيخوخة. وعلى العكس من ذلك، فإن الزيادة في الحد الأقصى لمتوسط ​​العمر المتوقع (الذي يقاس غالبا على أنه متوسط ​​العمر المتوقع لأكبر عشرة في المائة من السكان) دليل على تباطؤ الشيخوخة. إن تمديد الحد الأقصى لعمر أي نوع بيولوجي في مملكة الثدييات، وهو المعادل الذي طال انتظاره من قبل علماء الشيخوخة لكسر حاجز الصوت، لم يتم تحقيقه بشكل مقنع بواسطة أي دواء آخر. ولهذا السبب، أدى نجاح الراباميسين في الفئران إلى تغيير قواعد اللعبة بين العلماء الذين يدرسون الشيخوخة ويحاولون الحد من آثارها. يتطلع علماء الشيخوخة إلى إيجاد حل بسيط لإبطاء الشيخوخة، ليس فقط لإطالة أمد الحياة، بل لتأخير أو إبطاء تقدم العديد من العمليات التي تسوء مع تقدمنا ​​في السن، من إعتام عدسة العين إلى السرطان.

لسنوات عديدة، كانت آمال علماء الشيخوخة في اكتشاف المركبات المرتبطة بإبطاء عملية الشيخوخة تشهد صعودًا وهبوطًا. وتزايد التفاؤل مع اكتشاف الطفرات الجينية التي تعمل على إطالة العمر الأقصى لدى الحيوانات، ومع ظهور رؤى جديدة حول كيفية تسبب تقييد السعرات الحرارية في حدوث ذلك في العديد من الأنواع البيولوجية. لكن التقدم الواعد لم يؤد إلى اكتشاف أدوية قادرة على تمديد حدود طول عمر الثدييات. إن الحد من استهلاك السعرات الحرارية في الفئران، والذي يتضمن اتباع نظام غذائي على وشك المجاعة ولكنه كافٍ من الناحية التغذوية، من الممكن أن يطيل متوسط ​​العمر المتوقع، فضلاً عن منع تطور السرطان، والتنكس العصبي، والسكري، وغير ذلك من الأمراض المرتبطة بالعمر. لكن مثل هذا النظام الغذائي الصارم ليس خيارًا معقولًا لإبطاء عملية الشيخوخة لدى معظم الناس.

الائتمان: إميلي كوبر

في عام 2006، بدا أن مادة ريسفيراترول، المكون الشهير في النبيذ الأحمر، والذي يحاكي بعض تأثيرات تقييد السعرات الحرارية لدى الفئران، قد كسرت الحاجز عندما تبين أنها توقف عواقب تقصير الحياة الناجمة عن اتباع نظام غذائي عالي الدهون في القوارض. . لكن هذه المادة، التي يعتقد أنها تعمل على إنزيمات تسمى السيرتوينز، فشلت في إطالة العمر الأقصى لدى الفئران التي تتغذى على نظام غذائي عادي. ولكن هذه الصورة القاتمة أصبحت فجأة أكثر وضوحاً عندما نُشرت نتائج الأبحاث التي أجريت على الراباميسين في منتصف عام 2009. فقد أفادت ثلاثة مختبرات بشكل مشترك أن الراباميسين، المعروف بالفعل بأنه مادة تمنع نمو الخلايا، نجح في إطالة العمر الأقصى لدى الفئران بنحو 12% في عام XNUMX. ثلاث تجارب موازية بتمويل من المعهد الوطني الأمريكي للشيخوخة. علاوة على ذلك، ولدهشة علماء الشيخوخة، أطال الراباميسين متوسط ​​فترة البقاء على قيد الحياة لدى الفئران المسنة بمقدار الثلث، والتي اعتقد الباحثون سابقًا أن الشيخوخة قد ألحقت بها أضرارًا كبيرة بالفعل لدرجة أنها لم تعد قادرة على الاستجابة للدواء.

إن كسر حاجز العمر في الثدييات بواسطة الراباميسين قد لفت الانتباه إلى آلية عمرها مليار عام من المحتمل أنها تتحكم في الشيخوخة لدى الفئران والحيوانات الأخرى، وربما حتى عند البشر. قلب الآلية هو البروتين المسمى TOR (البروتين المستهدف للراباميسين) والجين الذي يرمز له. إن بروتين TOR (يسمى mTOR في الثدييات) هو حاليًا موضوع بحث مكثف، سواء في علم الشيخوخة أو في الطب التطبيقي، حيث تشير المزيد والمزيد من الدراسات على الحيوانات والبشر إلى أن قمع نشاط البروتين في خلايا الثدييات يمكن أن يقلل من خطر العديد من الأمراض. الأمراض المرتبطة بالعمر، بما في ذلك السرطان، ومرض الزهايمر، ومرض باركنسون، وضمور عضلات القلب، والسكري من النوع الثاني، وفقدان العظام، والضمور البقعي. يشير النطاق المذهل من الفوائد المحتملة إلى أنه إذا أمكن اكتشاف أدوية يمكنها مهاجمة mTOR بشكل آمن وموثوق، فقد يكون من الممكن استخدامها لإبطاء عملية الشيخوخة لدى البشر، كما فعل الراباميسين في الفئران والأنواع البيولوجية الأخرى، وهو احتمال مع آثار بعيدة المدى على الطب الوقائي. (ولسوء الحظ، فإن الراباميسين نفسه له آثار جانبية تجعل من المستحيل اختبار ما إذا كان قادرا على إبطاء الشيخوخة لدى البشر).

وقد تم وضع آمال مماثلة على الأدوية التي تعمل على جزيئات أخرى، وخاصة السيرتوينات. إذن ما هو المختلف في mTOR؟ تشير النتيجة التي تشير إلى أن الدواء الذي يعمل على هذا الجزيء إلى إطالة العمر الأقصى في الثدييات إلى حد كبير إلى أن mTOR هو عنصر رئيسي في عملية الشيخوخة في الثدييات وأن الباحثين يقتربون الآن من اكتشاف طرق لوقف عملية الشيخوخة. يقول كيفن فلوريكي، عالم الشيخوخة في مختبر جاكسون في بار هاربور بولاية ماين، وأحد مؤلفي الدراسة: "بدون شك، يبدو أن [TOR] هو عامل الجذب الرئيسي اليوم، ومن المحتمل أن يظل كذلك خلال العقد المقبل". ورقة عن الراباميسين في الفئران.

قصة تور

البحث الذي أدى إلى اكتشاف تأثير بروتين TOR على الشيخوخة تبلور عندما نقلت بعثة سكورينا عينات التربة إلى ما كان يعرف آنذاك بمختبرات آيرست في مونتريال. لقد وجد الباحثون الصيدلانيون مضادات حيوية في عينات التربة منذ أربعينيات القرن العشرين، لذلك قام باحثو أيرست بفحص العينات بحثًا عن مواد مضادة للميكروبات. وفي عام 40، عزلوا مادة مثبطة للفطريات من العينات وأطلقوا عليها اسم راباميسين لأن جزيرة إيستر معروفة أيضًا لدى السكان المحليين باسم رابا نوي. في Irst Labs، كانوا يأملون في البداية في استخدام الراباميسين لعلاج عدوى المبيضات. ومع ذلك، فإن العلماء الذين درسوا خصائص المادة في مزارع الخلايا وفي أجهزة المناعة لدى الحيوانات، وجدوا أنها قادرة على تثبيط تكاثر خلايا الجهاز المناعي. ولهذا السبب، تم تطوير الدواء لمنع الرفض المناعي للأعضاء المزروعة. في عام 20، تمت الموافقة على الراباميسين من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لمرضى زرع الكلى. وفي الثمانينيات اكتشف الباحثون أيضًا أن الدواء يمنع تطور الأورام، ومنذ عام 1972 تمت الموافقة على اثنين من مشتقاته، تيمسيروليموس من شركة فايزر وإيفروليموس من شركة نوفارتيس، لعلاج أنواع مختلفة من السرطان.

ركز علماء الأحياء اهتمامًا كبيرًا على قدرة الراباميسين على قمع النمو السريع لكل من الخميرة والخلايا البشرية، لأن هذه القدرة تعني ضمنًا أن المركب يثبط عمل الجين المتحكم في النمو والذي تم الحفاظ عليه خلال مليار سنة من التطور بين الخميرة والبشر. (تنمو الخلايا وتتوسع بينما تستعد للانقسام والتكاثر).

في عام 1991، حدد مايكل ن. هول وزملاؤه في جامعة بازل في سويسرا الهدف المبكر للراباميسين من خلال اكتشاف أن الراباميسين يثبط تأثيرات جينتين من جينات الخميرة المتحكمة في النمو، أطلقوا عليهما اسم TOR1 وTOR2. وبعد ثلاث سنوات، قام العديد من الباحثين، بما في ذلك ستيوارت شرايبر من جامعة هارفارد، وديفيد ساباتيني الذي يعمل الآن في معهد وايتهيد للأبحاث الطبية الحيوية في كامبريدج، ماساتشوستس، بعزل جين TOR بشكل مستقل في الثدييات. ومن المعروف الآن أن العديد من الأنواع البيولوجية الأخرى، بما في ذلك الديدان والحشرات والنباتات، تمتلك هذه الجينات التي تتحكم في عمليات نمو الخلايا.

خلال التسعينيات، عمّق الباحثون فهمهم لوظائف الجينات في الخلايا والجسم بأكمله، والتي تبين أن الكثير منها مرتبط بالشيخوخة. واكتشفوا أن الجين يشفر إنزيمًا، أو محفزًا بروتينيًا، يرتبط في السيتوبلازم (السائل داخل الخلايا) ببروتينات إضافية أخرى لتشكيل اتحاد يسمى 90TORC، الذي يشرف على العديد من الأنشطة في الخلية المتعلقة بالنمو. يؤثر الراباميسين بشكل رئيسي على 1TORC. ويسمى المرافق الثاني، الأقل شهرة، 1TORC ويتضمن أيضًا إنزيم TOR.

علاوة على ذلك، أظهر الباحثون أن TOR عبارة عن مستشعر للعناصر الغذائية. فعندما يكون الطعام وفيراً، يزداد نشاطه، مما يشجع الخلايا على زيادة الإنتاج الإجمالي للبروتينات والانقسام. عندما تكون كمية الطعام محدودة، ينخفض ​​نشاط TOR، ونتيجة لذلك يحدث انخفاض في إنتاج البروتينات في الخلايا وتوزيعها والحفاظ على مواردها. في الوقت نفسه، تزداد عملية تسمى الالتهام الذاتي (البلع الذاتي): تقوم الخلايا بتكسير المكونات التالفة مثل البروتينات ذات الشكل المشوه والميتوكوندريا المختلة (محطات الطاقة المسؤولة عن إنتاج الطاقة في الخلية)، ونتيجة لذلك، -يتم إنشاء المنتجات التي يمكن استخدامها كوقود أو مواد بناء؛ تعتمد صغار الفئران على الالتهام الذاتي لتوفير الطاقة قبل أن تبدأ في الرضاعة. عندما يكون هناك طعام مرة أخرى، تتم استعادة العلاقة العكسية بين TOR والالتهام الذاتي: يزداد نشاط TOR وتقل الالتهام الذاتي.

اكتشف الباحثون أيضًا في الحيوانات أن مسارات نقل الإشارة التي ينشطها TOR والأنسولين مترابطة؛ مسارات نقل الإشارة هي سلسلة من التفاعلات الجزيئية التي تتحكم في الأنشطة الخلوية. الأنسولين هو هرمون يفرزه البنكرياس بعد تناول الطعام لإرسال إشارات إلى العضلات والخلايا الأخرى لامتصاص الجلوكوز من الدم لأغراض إنتاج الطاقة. لكن هذا ليس الشيء الوحيد الذي يفعله الأنسولين: فهو يعمل أيضًا كعامل نمو. يساعد الأنسولين والبروتينات الأخرى على زيادة نشاط مسار TOR، مما يساعد الخلايا في الجسم على النمو والتكاثر بسرعة استجابةً لتناول الطعام. تتضمن العلاقة بين مسارات TOR ومسارات الأنسولين ردود فعل سلبية مهمة أيضًا للصحة: ​​تنشيط مسار TOR يجعل الخلايا أقل حساسية لإشارات الأنسولين. إذا كان الأمر كذلك، فإن الإفراط في تناول الطعام بشكل مستمر سيؤدي إلى تنشيط مفرط لـ TOR ويؤدي إلى أن تصبح الخلايا أقل حساسية للأنسولين. هذه "المقاومة" للأنسولين يمكن أن تؤدي إلى ارتفاع مستويات السكر في الدم ومرض السكري، ويمكن أن تسبب أيضًا اضطرابات أخرى مرتبطة بالعمر، مثل مشاكل القلب.

بصرف النظر عن نقص التغذية، يستجيب TOR أيضًا لظروف الإجهاد الأخرى في الخلية، بما في ذلك انخفاض مستويات الأكسجين وتلف الحمض النووي. بشكل عام، يتباطأ نشاط TOR عندما تشعر الخلايا أن وجودها مهدد. إن تباطؤ معدل إنتاج البروتين وزراعة الخلايا يسمح للخلايا بتوجيه الموارد لإصلاح الحمض النووي وإجراءات الحماية الأخرى. تظهر الدراسات التي أجريت على ذباب الفاكهة أنه على الرغم من انخفاض إنتاج البروتين بشكل عام في حالات الطوارئ هذه، إلا أن هناك إنتاجًا انتقائيًا لمكونات الميتوكوندريا الرئيسية، والتي من المحتمل أن تساعد الخلية على تجديد أنظمة الطاقة الخاصة بها. مما لا شك فيه أن "استجابة الإجهاد" هذه، في جوانبها المتعددة، تطورت لمساعدة الخلايا على التكيف مع الظروف القاسية، ولكن كأثر جانبي، يمكنها أيضًا تحصينها ضد ويلات الزمن.

العثور على العلاقة مع الشيخوخة

إن الافتراض بأن TOR يؤثر على الشيخوخة ينبع من النتائج التي تم التوصل إليها في منتصف التسعينيات، والتي بموجبها يتباطأ النمو في الخلايا التي لا تحتوي على مغذيات بسبب انخفاض نشاط TOR. لقد واجه علماء الشيخوخة بالفعل مثل هذه الظاهرة في الماضي: في عام 90، أظهر اختصاصي التغذية كلايف ماكاي من جامعة كورنيل أن الفئران الصغيرة التي تتغذى على نظام غذائي قريب من المجاعة تنمو ببطء وتعيش لفترة طويلة بشكل غير عادي. ومنذ ذلك الحين تبين أن تقييد تناول السعرات الحرارية يطيل العمر الأقصى في مختلف الأنواع البيولوجية، من الخميرة إلى العناكب والكلاب، وهناك أدلة أولية على ذلك لدى القرود أيضًا. إن خفض السعرات الحرارية الطبيعية بنحو الثلث في وقت مبكر من الحياة غالبا ما يؤدي إلى زيادة الحد الأقصى للعمر بنسبة 1935٪ إلى 30٪، وربما عن طريق تأخير الانخفاض المرتبط بالعمر. في دراسات تقييد السعرات الحرارية طويلة المدى، وجد أن قرود الريسوس التي تم قطع نظامها الغذائي تتمتع بصحة جيدة بشكل غير عادي وتبدو شابة بالنسبة لأعمارها.

لكن هذا النهج ليس مفيدًا دائمًا. وفي بعض سلالات فئران المختبر، يؤدي ذلك بالفعل إلى تقصير العمر. ومع ذلك، تشير الأدلة المتراكمة إلى أن تقييد السعرات الحرارية يمكن أن يؤدي إلى شيخوخة صحية لدى البشر، تمامًا كما يحدث عند القرود. ولهذا السبب، يحاول العلماء الذين يدرسون الشيخوخة العثور على مركبات لها تأثيرات مثل الحد من تناول السعرات الحرارية دون التسبب في الجوع.

في بداية العقد الماضي، كان الباحثون يعرفون بالفعل ما يكفي عن نشاط TOR للاشتباه في أن حجب تأثيره في الخلايا قد يحاكي تقييد تناول السعرات الحرارية. في عام 2003، أجرى تيبور وولاي، وهو باحث مجري يزور جامعة فريبورغ في سويسرا، دراسة على الديدان التي أنتجت أول دليل على أن تثبيط TOR قد يؤخر الشيخوخة. ومن خلال تثبيط تخليق بروتين TOR وراثيًا في الديدان، تمكن والي ومعاونوه من إطالة متوسط ​​عمر الديدان بأكثر من الضعف. وبعد ذلك بعام، أظهرت دراسة في معهد كاليفورنيا للتكنولوجيا بقيادة بانكاج كابي، الذي يعمل الآن في معهد باك لدراسة الشيخوخة في نوفوتو، كاليفورنيا، أن قمع نشاط TOR في ذباب الفاكهة أدى أيضًا إلى إطالة متوسط ​​عمرها وحمايتها. من عواقب اتباع نظام غذائي غني، تماما كما فعل تقييد السعرات الحرارية. وفي عام 2005، أثبت بريان كينيدي، الذي كان يعمل آنذاك في جامعة واشنطن، وزملاؤه العلاقة بين TOR والشيخوخة من خلال إظهار أن تعطيل الجينات المختلفة في مسار إشارات TOR في خلايا شيمر يطيل العمر.

كانت هذه الدراسات، وغيرها حول TOR، مثيرة للاهتمام بشكل خاص لأنها اقترحت أن تثبيط TOR لا يحاكي تقييد السعرات الحرارية فحسب، بل يحاكي أيضًا الجينات الطافرة المعروفة بإطالة العمر. تم اكتشاف "مولدات الشيخوخة" الأولى هذه قبل حوالي عشر سنوات في الديدان التي تضاعف متوسط ​​عمرها الأقصى والحد الأقصى بسبب الطفرات التي تؤثر على مسار إشارات الأنسولين. إن اكتشاف أن الشيخوخة، التي كان يُعتقد في السابق أنها معقدة ويصعب حلها، يمكن إبطاؤها إلى حد كبير عن طريق تغيير جين واحد، جعل من علم الشيخوخة موضوعًا ساخنًا. ومن بين أمور أخرى، أثارت إمكانية تأخير الشيخوخة لدى البشر عن طريق الأدوية. اكتسبت الفكرة زخمًا بعد اكتشاف العديد من مولدات الشيخوخة في الفئران في أواخر التسعينيات وأوائل القرن الحادي والعشرين، والتي تمنع الإشارات المتعلقة بالنمو، بما في ذلك الإشارات المنقولة إلى الخلايا عن طريق الأنسولين وهرمون يسمى عامل النمو الشبيه بالأنسولين 90. في عام 1، سجل فأر يحمل مثل هذه الطفرة الرقم القياسي لطول عمر أنواعه البيولوجية: ما يقرب من خمس سنوات. تعيش فئران المختبر عادةً أقل من 2003 شهرًا.

قد يعتقد المرء أن الروابط المكتشفة بين TOR، وتقييد السعرات الحرارية، ومولدات الشيخوخة من شأنها أن تشجع سباقًا ساخنًا لاختبار تأثير الرابامايسين في إطالة العمر في الثدييات. لكن الخبراء في شيخوخة الثدييات "لم يأخذوا TOR على محمل الجد" قبل نهاية العقد الماضي، كما يقول ستيفن أوستاد، عالم الشيخوخة في معهد بورشوب لدراسة طول العمر والشيخوخة في مركز العلوم الصحية بجامعة تكساس في سان أنطونيو. . وذلك لأن الراباميسين معروف بأنه يثبط جهاز المناعة. ولذلك، يفترض أن الاستخدام طويل الأمد يكون سامًا للثدييات. لكن زيلتون ديف شارب، زميل أوستيد في معهد بارشوب، شكل عقلية مختلفة بعد دراسة الأدبيات المتعلقة ببرنامج TOR. وفي عام 2004، بدأ دراسة كبيرة حول العمر في الفئران التي تلقت الراباميسين بشكل مستمر.

تم تمويل الدراسة من قبل المعهد الوطني الأمريكي للشيخوخة، وبدا في البداية أنها لن تنجح. وتسببت مشاكل دمج الدواء في طعام الفئران في تأخير بدء إعطاء الدواء حتى بلغ عمر قوارض الدراسة 20 شهرًا، وهو عمر يعادل 60 عامًا عند البشر. في تلك المرحلة، يقول أوستيد: "لا أحد، وأعني لا أحد، اعتقد حقًا أن الأمر سينجح". وفي الواقع، حتى تقييد تناول السعرات الحرارية لا يؤدي بشكل موثوق إلى إطالة عمر مثل هذه الحيوانات الكبيرة في السن. ولكن في عام 2009، قامت ثلاثة مختبرات لعلم الشيخوخة أجرت الدراسة معًا، وهي مختبر راندي سترونج في معهد بورشوب، ومختبر ديفيد أ. هاريسون في مختبرات جاكسون، ومختبر ريتشارد أ. ميلر في جامعة ميشيغان في آن أربور، بصنع التاريخ عندما أبلغوا عن ذلك. أن الدواء أدى إلى زيادة عمر القوارض بشكل كبير بنسبة 28% في ذكور القوارض المسنة وبنسبة 38% في الإناث، مقارنة بالحيوانات الضابطة. وارتفع الحد الأقصى لمتوسط ​​العمر المتوقع بنسبة 14% عند الإناث و9% عند الذكور.

تم نشر دراسات إضافية تسلط الضوء على أهمية TOR في الشيخوخة بعد فترة وجيزة من النتائج المثيرة في الفئران. أفاد باحثون في جامعة كوليدج لندن أن تعطيل الجين المسمى S6K1، المسؤول عن تكوين الإنزيم ويتوسط سيطرة mTOR على إنتاج البروتين، يمنح الفئران مقاومة للأمراض المرتبطة بالعمر ويطيل عمرها الأقصى. (والأمر الغامض هو أن الذكور أظهروا فائدة ضئيلة). وأفادت المختبرات الأمريكية الثلاثة التي اختبرت الراباميسين لأول مرة على الفئران أن تأثير الدواء على إطالة العمر كان مماثلا سواء تم إعطاؤه عند 9 أشهر أو عند 20 شهرا، مما يشير إلى أن الراباميسين فعال. الأكثر فائدة بعد منتصف العمر، ربما لأن هذه هي المرحلة التي يحدث فيها معظم التدهور، فهي تبطئه.

إن حقيقة أن تثبيط TOR يطيل الحياة في العديد من الأنواع البيولوجية تبرز اليوم كضوء مسلط على الظلام الجزيئي للشيخوخة. ومع ذلك، هذا لا يعني أن المسارات الأخرى المرتبطة بالشيخوخة ليست مهمة لطول العمر. في الواقع، يصف المزيد والمزيد من علماء الشيخوخة المسارات المتأثرة بتقييد السعرات الحرارية بأنها تنتمي إلى شبكة معقدة ومتفرعة يمكن التحكم فيها بطرق مختلفة لتعزيز الشيخوخة الصحية. تشتمل مكونات الشبكة على إنزيمات وبروتينات مرتبطة بالأنسولين تسمى FoxOs المسؤولة عن استجابات الإجهاد في الخلايا. هناك أيضًا أدلة قوية على أن الستروين يساعد في تعزيز فوائد تقييد السعرات الحرارية في الثدييات وقد يشارك في بعض الحالات في تثبيط TOR. ولكن في هذه المرحلة، يبدو أن TOR هو أقرب شيء إلى وحدة التحكم الرئيسية في الشبكة، والتي تدمج المدخلات من مصادر مختلفة للتحكم في معدل الشيخوخة، على الأقل في بعض الأنواع البيولوجية وربما في البشر.

يصبح اللغز واضحا

أثناء محاولة التوصل إلى فهم أفضل لكيفية قيام تثبيط البروتين TOR وتقييد تناول السعرات الحرارية بإطالة عمر العديد من الأنواع البيولوجية، واجه الباحثون لغزًا قديمًا: لماذا يتم تطوير أي آلية لتأخير الشيخوخة؟

الأمر محير لعلماء الأحياء التطورية لأن الانتقاء الطبيعي يعمل على تشجيع التكاثر الناجح، وعدم السماح للمخلوقات بالحصول على امتداد في لعبة الحياة من خلال الاستمرار في كونها حيوية في الأعمار التي تختفي فيها أفراد جنسها بشكل طبيعي بسبب الحيوانات المفترسة والالتهابات، الحوادث، وما شابه ذلك. وبسبب المخاطر "الخارجية" التي تهدد البقاء، يسمح التطور للمخلوقات بالعيش لفترة كافية للتكاثر قبل أن تقضي عليها البيئة. وبعد ذلك، ومع تضاؤل ​​فرص استمرار بقائهم على قيد الحياة، فإنهم يتدهورون مثل المنازل المهجورة. ومع ذلك، فإن تقييد السعرات الحرارية يؤخر انخفاض نهاية الحياة في الأنواع البيولوجية المتباينة على نطاق واسع، مما يشير إلى أن ذلك يعتمد على آلية قديمة تم الحفاظ عليها وتشكيلها عن طريق الانتقاء الطبيعي لإبطاء عمليات الشيخوخة في بعض الحالات.

الحل الشائع للغموض هو أن تقييد السعرات الحرارية يستخدم استجابة التجويع التي تطورت لتأخير شيخوخة الكائنات في الأوقات الصعبة حتى تتمكن من البقاء على قيد الحياة لفترة كافية للسماح لها بالتكاثر عندما تتحسن الظروف. من ناحية أخرى، يزعم المتشككون، مثل أوستيد من معهد بارشوب، أنه لا يوجد دليل على أن اتباع نظام غذائي منخفض السعرات الحرارية يجعل الحيوانات في البرية تعيش لفترة أطول. تم ملاحظة إطالة العمر عن طريق تقييد تناول السعرات الحرارية فقط في حيوانات المختبر المدللة. العيش في البرية، هزيلًا وضعيفًا بسبب المجاعة، هناك فرصة منخفضة للبقاء على قيد الحياة لفترة كافية للاستفادة ونقل الجينات، التي تبطئ عمليات الشيخوخة وبالتالي تتسبب في تطور الاستجابة للمجاعة.

يعتقد بعض علماء الشيخوخة أن الحل الآخر للغز هو أكثر قبولا: تقييد تناول السعرات الحرارية يطيل العمر كأثر جانبي للاستجابات التي تطورت لأغراض لا علاقة لها بالشيخوخة. على سبيل المثال، طور الأستاذ نظرية مفادها أن الحيوانات في الأوقات الصعبة تتكيف وتأكل أشياء غير مألوفة لها، وبالتالي تعرض نفسها لمواد سامة لا توجد في طعامها الطبيعي. وربما أدى هذا السلوك إلى بقاء الأفراد على قيد الحياة مع ميل إلى زيادة آليات الدفاع الداخلي ضد السموم عندما يبدأ الجوع، وهي نفس الآليات التي تنشط استجابة الخلية للإجهاد وعمليات الإصلاح المصاحبة لها وبالتالي، كأثر جانبي، بطيئة. أسفل عملية الشيخوخة.

قبل بضع سنوات، اعتمد مايكل بلاغوسكلوني، باحث السرطان في معهد روزويل بارك لأبحاث السرطان في بوفالو، نيويورك، على اكتشافات حول TOR لاقتراح نظرية أخرى، موضحا عجائب تقييد السعرات الحرارية كنوع من الصدفة. مواطن روسي أجرى أبحاثًا في مجموعة واسعة من المواضيع في مجال السرطان وعلم الأحياء الخلوي، وقد استلهم بلاغوسكلوني فكرة مبتكرة: القدرة على النمو، التي تعتبر جوهر الشباب، تقودنا إلى القبر لاحقًا في الحياة. ويفترض أن تقييد السعرات الحرارية يطيل العمر من خلال التدخل في التأثيرات السلبية لمسارات النمو في المراحل المتقدمة من الحياة، وأهمها تأثيرات TOR.

ترى نظرية بلاغوسكلوني أن TOR، الضروري للتطور والتكاثر، يصبح محركًا مضادًا للشيخوخة بمجرد الوصول إلى سن البلوغ. لأن TOR يدعم النمو، فهو يشجع تكاثر خلايا العضلات الملساء في الشرايين (خطوة أساسية في تكوين تصلب الشرايين)، وتراكم الدهون (مما يساعد على تحفيز العمليات الالتهابية في جميع أنحاء الجسم)، وتطور مقاومة الأنسولين، والنمو. من الخلايا، التي تسمى الخلايا الآكلة للعظم، والتي تعمل على تحطيم أنسجة العظام، وتطور الأورام السرطانية. والأكثر من ذلك: من خلال تقليل عملية الالتهام الذاتي، يشجع TOR تراكم البروتينات التي تميل إلى أن تصبح مجاميع والميتوكوندريا المختلة، والتي تنبعث منها جذور حرة تدمر الحمض النووي واستقلاب الخلية. في الخلايا العصبية، يساهم TOR أيضًا في تراكم البروتينات المقاومة للتحلل، وهي عملية تلعب دورًا في مرض الزهايمر وأشكال التنكس العصبي الأخرى. أظهر بلاغوسكلوني أن إشارات TOR في وقت متأخر من الحياة يمكنها أيضًا إيقاف انقسام الخلايا وتسبب شيخوخةها، وهي حالة تضر الخلايا المجاورة وتضعف تجديد الأنسجة.

يدعي بلاغوسكلوني أن كل هذا يثبت أن التطور لم يخلق آلية مصممة لتأخير الشيخوخة. إن تأثيرات الراباميسين التي تطيل العمر، وتقييد تناول السعرات الحرارية، والطفرات الجينية التي تمنع الهرمونات المعززة للنمو، ليست أكثر من مجرد حوادث طبيعية، تلك التي تتداخل مع ما يسميه "النمو المشوه" أثناء الشيخوخة، وبالتالي بطيئًا. أسفل هذه العملية. في الواقع، سلوك مسار إشارات TOR مشابه جدًا لبرنامج الشيخوخة، على الرغم من أنه تم إنشاؤه للمساعدة في التطوير المبكر.

على الرغم من أن نظرية بلاغوسكلوني جديدة، إلا أن أحد مصادر إلهامها الرئيسية كانت فرضية تحظى بتقدير كبير اقترحها عالم الأحياء التطوري جورج ويليامز في عام 1957. لقد طور نظرية مفادها أن الشيخوخة ناجمة عن جينات ذات وجهين تكون مفيدة في وقت مبكر من الحياة ولكنها ضارة لاحقًا. هذه "الجينات المضادة متعددة التوجهات" يفضلها التطور لأنه، كما يقول ويليامز، فإن الانتقاء الطبيعي "يفضل الشباب على الشيخوخة كلما نشأ تضارب في المصالح". يرى بلاغوسكلوني أن TOR هو مثال مثالي لهذا النوع من الجينات.

مثل العديد من النظريات المبتكرة، تعتبر نظرية بلاغوسكلوني مثيرة للجدل. يعتقد بعض العلماء أنه يركز بشدة على TOR. ومن ناحية أخرى، يعتقد آخرون أن المفتاح يكمن في خصائص أخرى لـ TOR وليس في قدرتها على تشجيع النمو. على سبيل المثال، يعتقد البعض أن تثبيط الالتهام الذاتي بواسطة البروتين TOR، والذي يسمح بتجديد المكونات الخلوية، هو مصدر التأثير الرئيسي للبروتين على الشيخوخة. ومع ذلك، يعتقد بعض خبراء TOR أن النظرية معقولة، ويمتدح مايكل هول من بازل بلاغوسكلوني لأنه "يربط بين النقاط التي لا يراها الآخرون حتى" ويقول: "وأنا أميل إلى الاعتقاد بأنه على حق".

TOR ومستقبل الطب

إذا كان TOR هو السبب الرئيسي للشيخوخة، فما هي الخيارات المتاحة للتخلص من آثاره؟ الآثار الجانبية للراباميسين قد تجعله غير مؤهل كدواء مضاد للشيخوخة لدى البشر، لأنه قد يرفع مستويات الكوليسترول في الدم، ويسبب فقر الدم، ويتداخل مع عملية التئام الجروح، وأكثر من ذلك.

وهناك دواء آخر، وهو الميتفورمين، قد يكون بمثابة بديل، على الرغم من أن هناك حاجة إلى العديد من الاختبارات لاختبار الفكرة. الميتفورمين هو العلاج الأكثر شيوعًا لمرض السكري وقد استخدمه الملايين لفترات طويلة لخفض نسبة الجلوكوز في الدم. آلية عمله ليست مفهومة جيدًا، ولكن من المعروف أنه يمنع مسار TOR وينشط إنزيمًا آخر مرتبطًا بالشيخوخة يسمى AMPK، والذي يتم تنشيطه عن طريق الحد من تناول السعرات الحرارية وتعزيز الاستجابة للإجهاد في الخلايا. ومن المعروف أيضًا أن الميتفورمين يحاكي تأثير تقييد السعرات الحرارية على مستويات نشاط الجينات لدى الفئران، وهناك بعض الأدلة على أنه قد يطيل العمر الأقصى في القوارض. سوف تمر سنوات قبل أن نعرف ما إذا كان الميتفورمين يمكنه محاكاة تقييد السعرات الحرارية لدى البشر، على الرغم من أن الدراسات الدقيقة جارية بالفعل لاختبار قدرته على إطالة العمر لدى الفئران.

إن إطالة العمر الافتراضي لدى البشر مقارنة بالتمديد الذي يطيل فيه الراباميسين العمر الافتراضي لدى الفئران، قد يضيف ما متوسطه 5 إلى 10 سنوات إلى حياة الإنسان. يمكن أن يكون هذا إنجازًا رائعًا. والواقع أن متوسط ​​العمر المتوقع في العالم المتقدم ارتفع كثيراً على مدى القرن الماضي، حتى أننا عندما يتعلق الأمر بالشيخوخة، نصبح أشبه بالرياضيين الأولمبيين الذين يحاولون تقليص الزيادات الصغيرة. ارتفع متوسط ​​العمر المتوقع في الولايات المتحدة بأكثر من 50% خلال القرن العشرين، لكنه زاد خلال العقد الماضي بأقل من 20%.

ولأننا تمكنا من خفض معدل الوفيات إلى حد كبير في المراحل المبكرة من الحياة، فإن تمديد متوسط ​​العمر المتوقع بشكل كبير اليوم يعتمد على تأخير الأمراض المرتبطة بالشيخوخة. وهذه مهمة ذات أهمية خاصة بسبب التكاليف الباهظة لطب الشيخوخة. لكن الأدوية التي تبطئ عمليات الشيخوخة ممكنة اقتصاديًا بالتأكيد. في الواقع، يمكن استخدامها كأدوية وقائية يمكن أن تؤجل أو تؤخر الإصابة بالأمراض في مراحل لاحقة من حياتنا مثل الخرف، وهشاشة العظام، وإعتام عدسة العين، والسرطان، وانخفاض كتلة العضلات وقوتها، والصمم، وحتى التجاعيد، فقط حيث أن الأدوية التي تخفض ضغط الدم والكوليسترول اليوم تساعد على تقليل تكرار نوبات القلب في منتصف العمر. وستوفر لنا هذه الأدوية أيضًا وقتًا ممتعًا، من خلال إطالة مدة حيويتنا قبل أن ننهك ونموت.

إن تطوير أدوية للوقاية من الأمراض لن يكون بالأمر السهل. إحدى العقبات هي عدم وجود طريقة موثوقة لقياس معدل الشيخوخة لدى البشر. سيسمح المعيار الجيد للباحثين باختبار الفعالية دون الحاجة إلى تجارب طويلة جدًا. ومع ذلك، فإن العثور على أدوية آمنة لمكافحة الشيخوخة من شأنه أن يؤتي ثماره، ولو لمجرد تعزيز الشيخوخة الصحية بغض النظر عن تمديد العمر المتوقع. من كان يظن أن قارورة التربة التي تم جمعها منذ ما يقرب من خمسين عامًا في جزيرة نائية ستصبح أرضًا خصبة للبحث الذي يمكن أن يؤدي إلى سنوات إضافية من نوعية الحياة؟

______________________________________________________________________________________________

عن المؤلف

ديفيد ستيب هو مراسل علمي مقيم في بوسطن وقد ركز على علم الشيخوخة منذ أوائل التسعينيات. صدر كتابه "حبة الشباب: علماء على شفا ثورة لمكافحة الشيخوخة" عام 90. يتم نشر مدوناته حول علم الشيخوخة على www.davidstipp.com.

باختصار

في عام 2009، اكتشف العلماء أن عقار الراباميسين قادر على إطالة عمر الفئران بشكل كبير عن طريق التدخل في نشاط بروتين يسمى mTOR.

هذه النتيجة هي الدليل الأكثر إقناعا حتى الآن على أن الشيخوخة في الثدييات يمكن إبطاءها عن طريق استخدام الأدوية، وقد أثارت الاهتمام بدور mTOR في عملية الشيخوخة.

وقد ركزت النتائج أيضًا الاهتمام على لغز غامض: لماذا يؤدي تثبيط نمو الخلايا وانقسامها، وهو أحد نتائج التدخل في mTOR، إلى إطالة العمر؟

قد يؤدي البحث في هذا السؤال إلى تطوير أدوية تؤخر أو تقلل من الأمراض المرتبطة بالشيخوخة، من مرض الزهايمر إلى السرطان وقصور القلب، بل وربما تطيل عمر الإنسان.

والمزيد حول هذا الموضوع

إشارات TOR في النمو والتمثيل الغذائي. ستيفان ولشليجر وآخرون. في الخلية، المجلد. 124، لا. 3، الصفحات 471-484؛ 10 فبراير 2006. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16469695

النمو والشيخوخة: آلية جزيئية مشتركة. ميخائيل ف. بلاغوسكلوني ومايكل إن. هول في كتاب الشيخوخة، المجلد. 1، لا. 4، الصفحات 357-362؛ 20 أبريل 2009. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20157523

تغذية الراباميسين في وقت متأخر من الحياة يطيل العمر في الفئران غير المتجانسة وراثيا. ديفيد إي هاريسون وآخرون. في الطبيعة، المجلد. 460، الصفحات 392-395؛ 16 يوليو 2009.

الشيخوخة و TOR: متشابكان في نسيج الحياة. زيلتون ديف شارب في علوم الحياة الخلوية والجزيئية، المجلد. 68، لا. 4، الصفحات 587-597؛ فبراير 2011. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20960025