طرق جديدة لمكافحة مرض السل

إن الاتجاه العالمي لمرض السل ينتشر وتظهر وتظهر سلالات جديدة مقاومة لأي دواء. وللرد على ذلك، يطبق علماء الأحياء مجموعة متنوعة من الأساليب المبتكرة لتطوير الأدوية

بقلم كليفتون أ. بيري الثالث ومايا تشيونغ

الجدري، والجدري، وشلل الأطفال، والإيدز - سجلات العالم مليئة بالأمراض التي شكلت المناخ الاجتماعي في عصرها، وحددت حدود المعرفة العلمية والطبية، وقتلت المبدعين العظماء قبل الأوان. ولكن يبدو أن مرضا واحدا يرافق البشرية أكثر من أي مرض آخر: وهو مرض السل. تظهر الأدلة الأحفورية أن مرض السل كان يطارد البشر منذ أكثر من نصف مليون سنة. لا أحد محصن ضدها. إنها تؤذي الأغنياء والفقراء، الصغار والكبار، الشجعان والمخفيين. ويكفي أن يسعل الشخص المصاب بالمرض أو يبصق أو حتى يتكلم، لنشر البكتيريا المسببة له.

ويحتل مرض السل، المعروف باسم TB، حاليا المرتبة الثانية بعد الإيدز في معدل الإصابات القاتلة في العالم. فهو يودي بحياة مليوني شخص كل عام، على الرغم من أن الأدوية المتاحة اليوم قادرة على علاج جميع المرضى تقريبًا. في الواقع، تكمن المشكلة في أن العديد من الأشخاص لا يستطيعون الحصول على الأدوية، وحتى أولئك القادرين على الحصول عليها غير قادرين على الالتزام بنظام العلاج طويل الأمد.

علاوة على ذلك، فإن تطور مرض السل أسرع من وتيرة تطوير الأدوية. وفي السنوات الأخيرة، لاحظ الباحثون أن هناك زيادة مثيرة للقلق في عدد الأشخاص الذين أصيبوا بالسل المقاوم لأكثر من دواء من أكثر الأدوية تقدما المستخدمة لعلاج المرض. والأمر الأكثر إثارة للخوف هو معرفة ظهور سلالات مقاومة لجميع أدوية المضادات الحيوية، حتى آخرها.

وهذا المرض مدمر بشكل خاص في البلدان النامية، حيث يوجد 90% من المرضى وتحدث 98% من الوفيات. وبصرف النظر عن المعاناة والأحزان التي لا توصف التي يسببها مرض السل، فإنه يلحق الضرر بالاقتصاد برمته. وبما أن 75% من الوفيات تتراوح أعمارهم بين 15 و54 عاماً، فإن مرض السل يحرم أفقر دول العالم من دخل سنوي يقدر بنحو 12 مليار دولار ـ 4% إلى 7% من الناتج القومي الإجمالي لبعض هذه البلدان. علاوة على ذلك، فإن المرض يجبر هذه الدول، التي تناضل من أجل وجودها، على تحويل الموارد الثمينة من مجالات مهمة أخرى إلى النظام الصحي. لكن العالم المتقدم سيكون مخطئا إذا ظن أن الأمر آمن: فرغم أن مدى انتشار المرض هناك صغير نسبيا، فإن الوضع قد يتغير إذا تم امتصاص سلالة مقاومة بشكل خاص من البكتيريا بين السكان.

وحتى لو كان الوضع قاتما، فلدينا سبب للأمل. تسمح الأساليب الجزيئية الحيوية الحديثة للباحثين بدراسة التفاعلات المعقدة بين بكتيريا السل وجسم الإنسان بتفاصيل غير مسبوقة. تتيح الأفكار الناتجة تطوير اختبارات تشخيصية وعلاجات دوائية مبتكرة.

نجاح قصير الأمد

اكتشف الطبيب الألماني روبرت كوخ لأول مرة البكتيريا العصوية المتفطرة السلية، أو Mtb، التي تسبب مرض السل. توجد البكتيريا في شكلين: نشطة وكامنة. إذا أصبت بالعدوى بشكل خفي، فإن جهاز المناعة يمنع البكتيريا من التكاثر وإتلاف الأنسجة. ومن يصاب بهذه الطريقة لا تظهر عليه الأعراض ولا ينقل العدوى للآخرين. قد توجد بكتيريا Mtb الكامنة لعدة أشهر وسنوات وحتى عقود دون أن تنقسم ودون أن تصيب مضيفها بالمرض. حوالي 90٪ من المصابين بالبكتيريا لن يصابوا أبدًا بالسل النشط. ومع ذلك، فإن 10% سيتطور لديهم الشكل النشط، خاصة أولئك الذين يعانون من ضعف الجهاز المناعي، مثل الأطفال ومرضى الإيدز ومرضى العلاج الكيميائي.

عند الأشخاص المصابين بالسل النشط، تتغلب البكتيريا على جهاز المناعة، فتتكاثر بسرعة، وتنتشر في الجسم وتهاجم أعضائه. بكتيريا السل هي بكتيريا هوائية، مما يعني أنها تفضل البيئات الغنية بالأكسجين، لذلك تميل إلى مهاجمة الرئتين. وفي الواقع، يعاني حوالي 75% من مرضى السل النشط من سلالات رئوية. عندما تتكاثر البكتيريا، فإنها تدمر أنسجة الرئة وعادة ما تسبب سعالًا شديدًا وألمًا في الصدر وسعالًا دمويًا. الأعضاء الأخرى معرضة للخطر أيضًا. في الواقع، يمكن لمرض السل النشط أن يهاجم أي عضو في الجسم تقريبًا. تغزو البكتيريا الموجودة في أجسام الأطفال العمود الفقري وتسبب ارتفاعًا في درجة الحرارة وحالة من الصدمة الجهازية، تُعرف باسم التهاب السحايا. بدون علاج، سيموت نصف مرضى السل النشط، معظمهم بسبب تدمير الرئتين.

قبل حوالي 100 عام، لم يكن لدى المجتمع وسيلة لمكافحة مرض السل سوى الحد من انتشاره عن طريق عزل المرضى في المستشفيات. في ذلك الوقت، كان مرض السل شائعًا حتى في الأماكن التي يكون فيها معدل المرض منخفضًا اليوم، مثل أمريكا الشمالية وأوروبا. حقق العلماء أول إنجازاتهم في مكافحة المرض في عام 1921، عندما قام باحثا اللقاح الفرنسيان ألبرت كالميت وكاميل غيرين من معهد باستور بتطوير مركب وبدأا في تطعيم الجمهور (في البداية كان يعتقد أن المركب المعروف باسم BCG) كان فعالاً ضد مرض السل الذي يهاجم البالغين وضد مرض السل لدى الأطفال. ولكن بعد سلسلة شاملة من الاختبارات أصبح من الواضح أيهما فعال بشكل ثابت فقط ضد أشد سلالات مرض السل في مرحلة الطفولة).

وبعد 25 عامًا، قام عالم الأحياء الدقيقة الأمريكي زالمان واكسمان بتطوير الستربتوميسين، الذي كان بمثابة أول دواء فعال ضد مرض السل، على الرغم من أن استخدامه ينطوي على العديد من الآثار الجانبية. فتح إنجاز واكسمان الباب أمام التطور السريع لأدوية المضادات الحيوية التي غطت نقاط الضعف في الستربتومايسين في الخمسينيات.

وضعت هذه التطورات نهاية لعصر المصحات وخفضت بشكل كبير معدل الإصابة بالسل في البلدان التي تمتلك رأس المال والبنية التحتية اللازمة للتعامل مع المشكلة. حتى سبعينيات القرن العشرين، كان العديد من الخبراء يعتقدون أن مرض السل قد تم القضاء عليه تمامًا. ولكن في الواقع، لم تبدأ الأوبئة الكبيرة حقًا إلا في ذلك الوقت، عندما اكتسب السفر الدولي زخمًا. وما أدى إلى تفاقم الوضع هو أن أولئك الذين كانوا سيتضررون بشدة هم أولئك الذين واجهوا صعوبة خاصة في التعامل مع المرض: سكان البلدان الأكثر فقرا، الذين اضطروا بعد وقت قصير إلى التعامل مع قاتل جديد ومكلف - فيروس الإيدز.

واليوم، بعد أكثر من نصف قرن من ظهور الأدوية المضادة للسل لأول مرة، تشير تقديرات منظمة الصحة العالمية إلى أن ثلث سكان العالم (أكثر من ملياري شخص) يحملون بكتيريا السل في أجسامهم. في المتوسط، يصاب ثمانية ملايين من هؤلاء الناقلين بمرض السل النشط كل عام، وكل واحد منهم سوف ينقل العدوى إلى عشرة إلى خمسة عشر شخصًا ويستمر في انتشار الوباء.

وتصبح الصورة أكثر رعبا إذا أخذنا في الاعتبار الزيادة في معدل مرضى الإيدز. إن احتمال إصابة حاملي السل الذين هم أيضًا حاملون لمرض الإيدز بالسل النشط أعلى بنسبة 30 إلى 50 مرة من احتمال إصابة حاملي السل الذين ليسوا حاملين لمرض الإيدز بمثل هذا السل. والسبب في ذلك هو أن فيروسات الإيدز، فيروس نقص المناعة البشرية، تلحق الضرر بجهاز المناعة وتعطل قدرته على السيطرة على مرض السل. في الواقع، السل هو السبب الرئيسي للوفاة بين حاملي الإيدز. فهو يقتل واحداً من كل ثلاثة حاملين للمرض في جميع أنحاء العالم وواحداً من كل اثنين في أفريقيا جنوب الصحراء الكبرى، حيث يصعب الحصول على العلاج بشكل خاص. ولكن حتى لو تلقى حاملو الإيدز أدوية مضادة للسل، فمن المرجح أن تتدهور صحتهم. وذلك لأن التأثيرات الخطيرة بين الأدوية الناجمة عن مزيج من العلاج ضد الفيروسات القهقرية وأدوية المستوى الأول من العلاج ضد مرض السل سوف تجبرهم على تعليق العلاج ضد الإيدز حتى تتم السيطرة على مرض السل.

التحدي الأخير

لكن الجانب الأكثر إثارة للقلق في الوباء الحالي ربما يكون المشكلة المتفاقمة المتمثلة في مقاومة بكتيريا السل للمضادات الحيوية. لكي تفهم كيف حدث هذا الوضع الصعب، عليك أن تعرف كيف يتم علاج مرض السل. تم تطوير العلاج المقبول اليوم في الستينيات. فهو يتطلب نظامًا متطلبًا يتكون من أربعة أدوية من الخط الأول تم ابتكارها في الخمسينيات والستينيات من القرن العشرين: أيزونيازيد، وإيثامبوتول، وبيرازيناميد، وريفامبين. يجب على المرضى الذين يرغبون في اتباع هذا النظام كما هو مطلوب أن يأخذوا في المتوسط ​​60 جرعة من الدواء، ويفضل أن يكون ذلك تحت الإشراف المباشر لعامل الرعاية الصحية. هذا المزيج فعال للغاية ضد مرض السل النشط المستجيب للأدوية طالما أن المرضى منضبطون ويكملون دورة العلاج التي تتراوح من ستة إلى تسعة أشهر.

تتطور السلالات المقاومة للأدوية عندما لا يكمل المرضى العملية بأكملها، إما لأنهم بدأوا يشعرون بالتحسن أو بسبب انقطاع إمدادات الدواء لسبب ما. الاستخدام غير المتسق للمضادات الحيوية يمنح البكتيريا الوقت للتطور وتطوير المقاومة. إذا تطورت سلالة مقاومة في جسم شخص ما، فقد ينشر الناقل النسخة المقاومة للآخرين. (ولهذا السبب، هناك جهات تعتقد أنه من الأفضل عدم تقديم العلاج على الإطلاق بدلاً من تقديم علاج غير مكتمل).

تشير تقارير منظمة الصحة العالمية إلى أن سلالات البكتيريا المقاومة للعقارين الأكثر شيوعًا في نظام العلاج الحالي - أيزونيازيد وريفامبين - تشارك في ما يقرب من 5٪ من حوالي 8 ملايين حالة من حالات السل التي تتفشى كل عام. ومن الممكن علاج معظم المرضى المصابين بهذا النوع من السل الذي يظهر مقاومة للأدوية المتعددة ويعرف باسم MDR-TB، لكن العلاج يستمر لمدة تصل إلى عامين ويتطلب أدوية قوية، المستوى الثاني من العلاج، والتي تسبب آثارا جانبية شديدة. علاوة على ذلك، فإن علاج السل المقاوم للأدوية المتعددة أغلى بما يصل إلى 1,400 مرة من العلاج القياسي. وبما أن معظم مرضى السل المقاوم للأدوية المتعددة يعيشون في بلدان فقيرة، فإن هذا العلاج الباهظ الثمن غير ممكن على الإطلاق. وتشير التقديرات إلى أنه بسبب ارتفاع الأسعار والفشل في تشخيص السل المقاوم، فإن 2% فقط من جميع مرضى السل المقاوم للأدوية المتعددة في العالم يتم علاجهم بشكل صحيح.

والأسوأ من ذلك كله أن الدراسات الاستقصائية الصحية كشفت في السنوات الأخيرة عن تهديد أكثر خطورة: السل الشديد المقاومة للأدوية - السل الشديد المقاومة للأدوية. وهذا النوع من السل، الذي تصدر عناوين الأخبار في عام 2006 بعد تفشي المرض في كوازولو ناتال بجنوب أفريقيا، مقاوم لجميع الأدوية الأكثر فعالية في علاج الخط الثاني المتقدم. على الرغم من أن السل الشديد المقاومة للأدوية أقل شيوعًا من السل المقاوم للأدوية المتعددة، فإن احتمال تطور وانتشار السل الشديد المقاومة للأدوية يمثل تهديدًا حيثما يتم استخدام علاج الخط الثاني من السل. وتشير بيانات منظمة الصحة العالمية إلى أنه حتى يونيو/حزيران 2008، تم اكتشاف مرض السل المقاوم في 49 دولة. وهذا هو العدد الأدنى لأن عدداً قليلاً فقط من البلدان لديه مختبرات قادرة على تشخيص السل الشديد المقاومة للأدوية.

أنبوب الدواء مسدود

إن القول بأن العلماء كانوا مخطئين في افتراضهم أن الأدوية من الدرجة الأولى التي تم تطويرها في الخمسينيات من القرن الماضي كانت كافية لمكافحة مرض السل سيكون أمرًا بخسًا. وبما أن غالبية مرضى السل يتركزون في أفقر بلدان العالم، فإن شركات الأدوية الكبرى لم يكن لديها أي حافز لاستثمار أفضل أموالها في تطوير أدوية جديدة. وحتى يومنا هذا فإن الرأي السائد في شركات الأدوية الكبرى هو أن تكاليف تطوير الأدوية، التي تتراوح ما بين 50 إلى 115 مليون دولار على مدى سبع إلى عشر سنوات، أعلى كثيراً من الأرباح المتوقعة من السوق العالمية المحتملة للمنتجات المضادة للسل.

ولكن بفضل البرامج الحكومية والخاصة، بما في ذلك البرامج التي تنفذها المنظمات الخيرية مثل مؤسسة بيل وميليندا جيتس، تُبذل جهود كبيرة لإنشاء أدوية المضادات الحيوية ضد مرض السل - لمحاربة البكتيريا المقاومة للأدوية وتقصير مدة علاج المرضى. مصاب بالبكتيريا المعتادة.

ومن ثم فإن بعض المواد الواعدة أصبحت الآن في المراحل الأولى من التجارب السريرية. أحد هذه العوامل، SQ109، يمنع تخليق جدار الخلية. ومنذ وقت ليس ببعيد، انتهت المرحلة الأولى من التجارب السريرية، التي تختبر مدى سلامة استخدام المادة. أحد الأدوية المرشحة، PA-824، هو عامل قادر على مهاجمة بكتيريا السل في مرحلتها النشطة للانقسام وفي مرحلتها الكامنة، حيث تتكاثر ببطء. ومن المأمول أن تختصر هذه المادة بشكل كبير الوقت اللازم لعلاج المرض. والمادة PA-824 دخلت المرحلة الثانية من التجارب السريرية، ويجري الآن اختبار فعاليتها.

ولكن من المؤسف أن فرص نجاح هذين المرشحين ضئيلة: فقد أظهرت التجارب السابقة أن أقل من 10% من المواد المضادة للمضادات الحيوية التي تم اختبارها في المراحل الأولى من التجارب السريرية تتم الموافقة عليها. يرجع معدل النجاح المنخفض هذا بشكل أساسي إلى المنطق القديم المستخدم لاكتشاف هذه الأدوية. قبل 15 عامًا، كان من الشائع تطوير مضاد حيوي جديد وفقًا لوصفة بسيطة: هذه هي الإنزيمات الضرورية لبقاء البكتيريا التي لا يوجد لها إنزيمات مقابلة في البشر؛ تم فحص المكتبات المركبة بحثًا عن مثبطات محتملة لهذه الإنزيمات؛ وتم تحضير المشتقات الكيميائية لهذه المثبطات في المختبر؛ وإذا أمكن تكييف خصائص المواد مع متطلبات الأدوية، على سبيل المثال القدرة على المرور من الأمعاء إلى الدورة الدموية. ومع ذلك، فحتى شركات الأدوية الكبرى، التي كانت فنانة في تطوير الأدوية لعلاج كل الأمراض تقريبًا، فشلت فشلاً ذريعًا في إنتاج مضادات حيوية جديدة باستخدام هذا النهج.

وهكذا فإن ساحة المعركة ضد مرض السل مليئة بجثث المرشحين الفاشلين للأدوية. العديد من هذه المركبات كانت مواد فعالة في تثبيط إنزيمات مهمة معينة في الخلايا البكتيرية. لكن في بعض الأحيان، فشلت المواد التي نجحت في تثبيط الإنزيمات المعزولة في الاختبار على خلايا بكتيرية كاملة، وفي بعض الأحيان أخطأت المواد التي ثبت أنها فعالة ضد البكتيريا بأكملها في المختبر العلامة عند اختبارها على الحيوانات المصابة. ولعل السل هو المثال الأكثر تطرفا للفجوة المزعجة بين قدرات المضادات الحيوية في المختبر ونشاط هذه المواد في الجسم الحي. عادة لا يكون لدى الباحثين أي فكرة عن سبب فشل المواد المرشحة كأدوية. جوهر المشكلة هو أن البكتيريا هي أشكال حياة مستقلة نجت أثناء التطور بسبب قدرتها على التكيف وقدرتها على الاستجابة للتهديدات الخارجية. مثل الطائرات المقاتلة الحديثة، لديهم مجموعة واسعة من الأنظمة الاحتياطية، والطرق الالتفافية، والأجهزة الآمنة من الفشل، وأنظمة النسخ الاحتياطي في حالات الطوارئ. كما تقول الشخصية التي لعبها جيف غولدبلوم في فيلم "الحديقة الجوراسية": "الحياة تجد طريقها". وإلى أن نفهم حقاً مدى تعقيد التفاعلات بين بكتيريا السل وجسم الإنسان، فإن الأدوية المضادة للمرض لن تكون في متناول أيدينا. والخبر السار هو أننا نحرز تقدما جيدا على هذه الجبهة.

رؤى من مجالات "Omics"

وكانت نقطة التحول الحاسمة في سلسلتنا التثقيفية بشأن مرض السل في عام 1998. ثم تم الانتهاء من تحديد تسلسل الحمض النووي (DNA)، أو الجينوم، لبكتيريا السل، وهو المشروع الذي شارك فيه أحدنا (بيري). قدم هذا التسلسل وتسلسل الكائنات الحية ذات الصلة كنزًا من الأفكار. ولعل الأهم من ذلك كله هو أن النتائج أظهرت أنه حتى الآن لم يختبر العلماء في المختبر سوى ثلث الإنزيمات والتفاعلات العديدة الضرورية لبقاء بكتيريا السل في جسم الإنسان. لقد تعلمنا، على سبيل المثال، أن بكتيريا السل تضع جانبا جزءا كبيرا من الجينوم الخاص بها لتشفير البروتينات التي تنتج الدهون وتحللها. ويشير هذا إلى أن بعض هذه البروتينات قد تكون بمثابة أهداف دوائية. كما أشار تحليل جينوم السل إلى أن البكتيريا قادرة تمامًا على العيش بدون هواء، على عكس الرأي السائد. وقد تم تأكيد هذا التلميح منذ ذلك الحين. في ظل هذه الظروف اللاهوائية، يتباطأ التمثيل الغذائي للبكتيريا، وبالتالي، بطبيعة الحال، تقل حساسيتها للمضادات الحيوية. يعد توجيه الأدوية لمهاجمة الآليات الأيضية التي تظل نشطة في هذه الظروف أحد أكثر الأساليب الواعدة لتقصير مدة العلاج.

إن ترجمة المعلومات التي جمعناها من الجينوم إلى اكتشافات من شأنها أن تساعد في إنقاذ حياة المصابين بمرض السل ليست بسيطة ولا مباشرة. ولكن في الآونة الأخيرة، استخدم الباحثون هذه المعلومات لإحراز تقدم كبير في تطوير اختبارات لتشخيص المرض. يكون التشخيص معقدًا في بعض الأحيان بسبب تأثيرات لقاحات الطفولة التي يتم إعطاؤها لأكثر من نصف الأطفال الصغار في جميع أنحاء العالم. ويتضمن مكون اللقاح سلالة من بكتيريا السل فقدت قدرتها على التدمير لكنها لا تزال قادرة على تحفيز جهاز المناعة لدى الطفل ضد بكتيريا السل، كما أن الاختبار القياسي لتشخيص مرض السل يواجه صعوبة مزعجة في التمييز بين السلالة الضارة والخزان أَضْنَى. وبالتالي فإن نتائج اختبار الشخص المصاب بالسل تكون مطابقة لنتائج الشخص الملقّح.

وعندما تم تحديد التسلسل الجيني لبكتيريا السل، اكتشف علماء من سياتل أن الحمض النووي للسلالة المستخدمة في اللقاح يفتقد إلى جزء طويل. وبعد وقت قصير، أظهرت مجموعات بحثية من معهد باستور وكلية ألبرت أينشتاين للطب وجامعة واشنطن أن الجينات المفقودة ضرورية للتسبب في المرض. وبالتالي فإن الجزء المفقود في سلالة المستودع زود الباحثين بطريقة لتحسين الفحص. ويعتقد الباحثون أن تطوير اختبار من شأنه أن يكشف عن الاستجابة المناعية فقط للعوامل الموجودة في البكتيريا المسببة للمرض، والتي تكون مفقودة في سلالة الخزان، من شأنه أن يجعل من الممكن التمييز بين الأشخاص الذين أصيبوا بالسل وأولئك الذين تم تطعيمهم ضده. . وفي الواقع، تم تطوير مثل هذا الاختبار واعتماده للاستخدام من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في عام 2005، وقد أكدت العديد من الدراسات دقته. وللأسف الاختبار باهظ الثمن واستخدامه يقتصر على العالم الأول فقط.

إن جينوم بكتيريا السل ليس المصدر الجديد الوحيد للبيانات التي توفر نظرة ثاقبة حول نقاط الضعف المحتملة للبكتيريا. يستطيع العلماء اليوم دراسة المكونات والعمليات المختلفة في الخلية، بما في ذلك العدد الإجمالي للبروتينات في الخلية (مجال يسمى "البروتينات")، وكمية الحمض النووي الريبي المرسال (القوالب التي يتم بموجبها إنتاج البروتينات) التي تنتجها كل خلية. الجين ("النسخ")، والمنتجات الوسيطة والنهائية لعملية التمثيل الغذائي في الخلية ("الأيض"). وعلى الرغم من أن الأبحاث حول هذه المجالات لا تزال في بداياتها، إلا أنها بدأت تؤتي ثمارها بالفعل. في نوفمبر 2008، تم نشر مقال في مجلة Science، والذي كان بيري أحد مؤلفيه، حيث ذكر أن علاج مرض السل بمادة PA-824 تسبب في تفاعل نسخة البكتيريا تمامًا كما كانت ستفعل. كان رد فعله إذا تم تسميمه بسيانيد البوتاسيوم. كان هذا الاكتشاف بمثابة دليل أساسي على أنه عندما تقوم البكتيريا بمعالجة الدواء كجزء من عملية التمثيل الغذائي، فإنها تطلق أول أكسيد النيتروجين، وهو جزيء يستخدم عادة من قبل الجهاز المناعي للخلايا البشرية للحماية. مسلحين بهذه المعرفة، نقوم الآن نحن وباحثون آخرون بتصنيع مركبات تحفز إطلاق كميات من أكسيد النيتريك أكبر من تلك التي يحفزها PA-824، لذلك نتوقع أن تكون المركبات بمثابة دواء أكثر فعالية ضد بكتيريا السل.

ولاستكمال جميع المقاربات، يهدف علم الجينوم البنيوي إلى اكتشاف البنية ثلاثية الأبعاد لكل بروتين في بكتيريا السل. يمكن أن يساعد هذا العمل في تحديد الأدوار غير المعروفة للعديد من بروتينات السل وفي تصميم وتحضير الأدوية التي تهدف إلى مهاجمة مواقع معينة في البروتينات المهمة. ويُعد هذا النهج البحثي واعدًا للغاية، حتى أن اتحادًا عالميًا يضم 17 دولة اختار تركيز كل جهوده على الجينوم البنيوي لبكتيريا السل. وحتى الآن، ساعد الكونسورتيوم في تحديد بنية حوالي 10% من بروتينات البكتيريا.

فرع آخر من فروع "omics" الجدير بالذكر هو علم الجينوم الكيميائي، وهو مجال بحث تم إنشاؤه منذ وقت ليس ببعيد وهو في الواقع يعكس الترتيب المقبول للعمليات في اكتشاف الأدوية. بدلاً من البدء بالبحث عن مركب من شأنه أن يثبط عمل البروتين ذي النشاط المعروف، يبدأ الباحثون بالبحث عن مركب له خاصية مرغوبة معروفة، مثل القدرة على تثبيط انقسام بكتيريا السل في زراعة الخلايا . ثم ينظر الباحثون إلى الوراء ويبحثون عن الإنزيم البكتيري الذي تدمره المادة. وقد تكون المركبات عبارة عن جزيئات صناعية محضرة في المختبر أو مواد معزولة من النباتات والبكتيريا وحتى الحيوانات. تُستخدم المادة الأولى التي تم اختبارها فقط للكشف عن الإنزيمات الضعيفة أو العمليات البيولوجية، والتي يمكن للعلماء بعد ذلك تحديدها كأهداف لتطوير الأدوية.

وهذا النهج جذاب لأنه يسمح لنا بتسخير الانتقاء الطبيعي في جهودنا الرامية إلى كبح بكتيريا السل. قبل أن تجد هذه البكتيريا وأقاربها من عائلة المتفطرات مثل هذه المضيفات الملائمة في البشر، كانوا يسكنون بيئات مناسبة حيث كان عليهم التنافس مع العديد من البكتيريا الأخرى على الغذاء والحفاظ على سباق تسلح مستمر. وهكذا خضعت النظم البيئية البكتيرية لجولات عديدة من الانتقاء الطبيعي، وعادةً ما نجحت البكتيريا الأخرى في تطوير طرق لاحتواء المتفطرات. إن التنوع الغني للبكتيريا التي تصيب هذه النظم البيئية يثبت نجاحها. والأمل هو أن يتمكن العلماء من الاستفادة من هذه الترسانة المذهلة من الأسلحة التي طورتها البكتيريا المنافسة. سيكون التعرف ممكنًا من خلال أساليب "omics" الحديثة، والتي ستحدد جزيئات الدفاع، وتحدد موقع الجزيئات النشطة ضد مرض السل، وتركز على جزيئاتها المستهدفة داخل بكتيريا السل - ثم قد نتمكن من اكتشاف أنواع مختلفة تمامًا من الأدوية. يمكننا اختيار العوامل القادرة على تدمير نظام البكتيريا المسببة للمرض بأكمله، وليس مجرد عرقلة عملية واحدة، والتي من المحتمل أن تتجاوزها بكتيريا السل.

بكتيريا نموذجية

ومن أجل جني كل ثمار ثورة "الأوميكس"، يتعين علينا أن نستخدم أدوات تكنولوجيا المعلومات التي من شأنها أن تجعل من الممكن إدخال ترتيب منطقي في مجموعات البيانات الشاملة التي أنشأتها تجارب "الأوميكس". في الواقع، أصبح تطوير مثل هذه الأدوات مجالًا للبحث في حد ذاته، يسمى المعلوماتية الحيوية. ومن خلال هذه الأدوات فقط سيتمكن الباحثون من التغلب على عقبة أخرى في تطوير الأدوية، وهي عقبة الخصائص الناشئة، أي أنماط سلوك الأنظمة البيولوجية التي لا يمكن التنبؤ بها بناءً على الخصائص البيوكيميائية لكل مكون من مكونات هذه الأنظمة.

إذا طرحنا مثالا من مجال علم الأعصاب، فإن الوعي يعتبر سمة ناشئة في الكيمياء الحيوية للدماغ. إحدى السمات التي ظهرت في تجارب أنبوب الاختبار على بكتيريا السل هي ميل البكتيريا إلى تكوين "فتائل" - وهي مصفوفات تلتف حول بعضها البعض بشكل يشبه الحبال. وتتكون هذه الصمامات بسبب التفاعل المعقد للجزيئات الموجودة على سطح البكتيريا، ومن المستحيل التنبؤ بتكوينها بناءً على خصائص الجزيئات المعنية. وتحدث تفاعلات مماثلة بين الجزيئات السطحية للبكتيريا وبين خلايا الجهاز المناعي في جسم الإنسان. تؤدي هذه الإجراءات إلى إنشاء أورام حبيبية: كتل كبيرة من الخلايا البشرية والبكتيريا التي يصعب على الأدوية اختراقها. يعد تكوين هذه العقيدات سمة ناشئة للتفاعل بين بكتيريا السل والمضيف.

وبمساعدة المعلوماتية الحيوية، نأمل أن نعرف كيف تتفاعل جميع جينات بكتيريا السل البالغ عددها 4,000 جينة، والبروتينات المقابلة لهذه الجينات والمنتجات الأيضية الثانوية للبكتيريا مع دواء جديد عند علاج بكتيريا السل في المختبر. علاوة على ذلك، بدأنا في السنوات العشر الأخيرة في استكمال الصورة الدقيقة لعمل البكتيريا في أجسام مرضى السل وليس فقط في أنبوب الاختبار. الهدف النهائي هو تكرار بكتيريا السل على جهاز كمبيوتر. أي إنشاء محاكاة حاسوبية للبكتيريا التي تتصرف تمامًا مثل البكتيريا الحقيقية الموجودة في الجسم. لا يمكن التقليل من أهمية مثل هذا الإنجاز، لأنه سيسمح للباحثين بالتنبؤ بدقة بالمكونات الموجودة في الخلية البكتيرية المناسبة لاستخدامها كهدف للأدوية وأي من المواد المرشحة لاستخدامها كدواء سوف تلحق الضرر بهذه الأهداف بأقصى قدر من الكفاءة.

ولتحقيق هذا الهدف، سيتعين على العلماء أن يدرسوا بالتفصيل جميع المسارات البيوكيميائية (سلسلة من التفاعلات الكيميائية) للبكتيريا وتحديد الخصائص الإضافية التي تنشأ نتيجة عمل هذه المسارات. إن المهمة هائلة: فنحن لا نزال لا نعرف ماذا يفعل حوالي ثلث بروتينات السل، وبالطبع لا نعرف ما هي المسارات المرتبطة بها، وما هي الخصائص الناشئة التي تحفزها. ولكن وفقا لمعدل التقدم البحثي اليوم، نحن على يقين من أننا في غضون 20 عاما سوف نقوم بإنشاء بكتيريا محوسبة ستعمل تماما مثل نظيرتها في أنبوب الاختبار في المختبر وربما حتى مثل نظيرتها في جسم الإنسان.

وبطبيعة الحال، فإن الوقاية من مرض السل أفضل من علاج شخص أصيب به بالفعل. ولتحقيق هذه الغاية، تُبذل الجهود لإنشاء لقاح يحمي من المرض بالإضافة إلى مكون BCG. يحاول بعض المطورين تحسين المكون الموجود، ويحاول آخرون إنشاء مكونات جديدة تمامًا. في غضون ذلك، يتم تنفيذ العمل عن طريق التجربة والخطأ لأننا لا نفهم سبب عدم فعالية المكون الحالي، ولا يمكننا التنبؤ بالمكون الذي سيعمل دون اختباره على البشر.

فيما يتعلق بالأمراض الأخرى التي تم العثور على مكونات لقاح لها - يتم تطعيم أولئك الذين نجوا من العدوى الأولية ضد العدوى المستقبلية. ومع ذلك، فإن العدوى الأولية بالسل لا توفر مثل هذه الحماية. ولذلك فإن اللقاح الذي يعتمد فقط على بكتيريا السل الضعيفة لن يحمي من المرض. وخلافاً لتطوير الأدوية، الذي يبدو أنه قد تسارع إلى حد كبير بعد تطوير بكتيريا محوسبة، فإن تطوير مكون لقاح ناجح لن يتطلب بكتيريا محوسبة فحسب، بل يتطلب أيضاً إنساناً محوسباً. وبهذه الطريقة يمكننا فحص كيفية تأثير التغيرات في البكتيريا على استجابة الإنسان بشكل منهجي.

في كتابه "نقطة التحول" يعرّف مالكولم جلادويل هذه النقطة بأنها "مرحلة لم يعد من الممكن فيها إيقاف الدافع للتغيير". لم تكن هناك حاجة أكثر إلحاحًا من أي وقت مضى لإجراء اختبارات تشخيصية أفضل وعلاجات دوائية ومكونات لقاح ضد مرض السل. لا يزال أمامنا الكثير من العمل، ولكن بعد تحديد جينومات الإنسان العاقل والمتفطرة السلية، وبمساعدة أفضل العقول التي تتعامل مع المشكلة على نطاق غير مسبوق، لم يعد من الممكن وقف التغيير.

المفاهيم الرئيسية

ويأتي السل في المرتبة الثانية بعد الإيدز من حيث التسبب في الوفاة في العالم بسبب الإصابة به، وينتشر الوباء في أجزاء كثيرة من العالم.

يمكن علاج معظم المرضى المصابين بالمرض الذي تسببه البكتيريا، لكن السلالات المقاومة لأدوية الطبقة الأولى وحتى أدوية الطبقة الثانية تتكاثر وتتزايد.

لقد فشلت معظم الأساليب التقليدية لتطوير أدوية المضادات الحيوية الجديدة ومكونات اللقاحات.

تسمح الأدوات الجديدة للعلماء بدراسة البكتيريا المسببة لمرض السل بقدر كبير من التفصيل وتوفر رؤى غير مسبوقة حول العلاقة المتبادلة بين عامل المرض والمضيف. تكشف النتائج عن أهداف جديدة وواعدة للعلاج الدوائي.

جدول

رجل ضد البكتيريا

لقد كان مرض السل يطارد البشر منذ مئات الآلاف من السنين. وفيما يلي بعض الأحداث المهمة في هذه المعركة الطويلة بين البشر وسبب المرض.

منذ 500,000 سنة

يبدأ مرض السل في إصابة أسلاف الإنسان.

1882

يحدد روبرت كوخ بكتيريا المتفطرة السلية، أو Mtb، كسبب لمرض السل.

1908

قام ألبرت كليمت وكامي غيرن بتطوير مركب BCG ضد مرض السل. ثم يتبين أن اللقاح فعال بشكل ثابت فقط ضد سلالات الأطفال الشديدة.

1921

بداية استخدام تركيبة BCG.

1943

قام فريق بقيادة زالمان واكسمان بإنشاء أول مضاد حيوي فعال ضد مرض السل: الستربتوميسين.

الستينيات

ويجري تطوير إجراءات العلاج المستخدمة حتى يومنا هذا: تناول أربعة أنواع من الأدوية لمدة ستة إلى تسعة أشهر.

الستينيات

يفترض الكثيرون أن مرض السل قد تم القضاء عليه تقريبًا.

1981

حدد العلماء فيروس نقص المناعة البشرية المكتسب (الإيدز)، الذي يسبب فرط التعرض للإصابة بمرض السل.

1998

تم تحديد التسلسل الجيني لبكتيريا السل.

2005

وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على اختبار محسن لتشخيص مرض السل.

2006

تفشي مرض السل المقاوم للأدوية على نطاق واسع، XDR-TB، في كوازولو ناتال، جنوب أفريقيا.

الضحايا الشهيرة

أودى مرض السل بحياة العديد من الشخصيات البارزة، منهم: الأخوات برونتي الثلاث، أنطون تشيخوف، فريدريك شوبان، جون كيتس، ملك فرنسا لويس الثامن عشر، موليير، جورج أورويل، الكاردينال ريشيليو، جان جاك روسو، إروين شرودنغر، هنري ديفيد ثورو

حقائق تفتح العين

ثلث سكان العالم مصابون ببكتيريا السل

1 من كل 10

سوف يصابون بمرض السل النشط في حياتهم

في المتوسط

4 من كل 10

لا يتم التعرف على حالات السل وعلاجها بشكل صحيح.

السل هو المسؤول عن وفاة الناس

كل 20 ثانية.

وتشير التقديرات إلى أنه يتم إضافة المزيد كل عام

490,000

مرضى السل الذين يحملون سلالات مقاومة للأدوية من الطبقة الأولى و40,000 ألف مريض مصاب بالسل يحملون سلالات مقاومة للأدوية من الطبقة الثانية.

حقائق أساسية عن العدوى

رائحة الفم الكريهة

السل، الذي تسببه بكتيريا Mtb، يوجد في شكل كامن وفي شكل نشط. يمكن أن يصاب الأشخاص أيضًا بالسل إذا تنفسوا في رئتيهم عددًا قليلاً من بكتيريا السل الفردية التي يطلقها مريض مصاب بالسل النشط في الهواء بعد السعال أو البصق أو التحدث. العرض الأكثر شيوعاً الذي تسببه البكتيريا هو السعال نتيجة تراكم عدد كبير من البكتيريا في الرئتين. ومع ذلك، قد تؤدي البكتيريا أيضًا إلى تلف الأعضاء الأخرى.

تميل بكتيريا السل إلى التراكم في الحويصلات الهوائية أو في الحويصلات الهوائية لأنها تفضل البيئات الغنية بالأكسجين. يتمكن الجهاز المناعي لدى معظم الناس من الحد من انتشار البكتيريا عن طريق إرسال الخلايا الدفاعية، البلاعم، إلى المواقع المصابة. تشكل البلاعم غلافًا حول البكتيريا. في 10٪ من المصابين، تخترق بكتيريا السل القشرة وتبدأ في التكاثر.

تصوير يظهر عدوى بكتيريا السل في الرئتين.

وبعد أن تتحرر من قيود الجهاز المناعي، تقوم البكتيريا بتدمير أنسجة الرئة. وقد يصل بعضها إلى مجرى الدم ويصيب أعضاء أخرى في الجسم، بما في ذلك الدماغ والكلى والعظام. في نهاية المطاف، يتغلب الضرر على الأعضاء، وتتوقف عن العمل ويموت المريض.

البلدان المتضررة

متانة عالمية

مرضى السل موجودون فعلياً في جميع دول العالم، على الرغم من أنه شائع في الغالب في الدول النامية. يتزايد معدل الإصابة بمرض السل الناجم عن سلالات من البكتيريا المقاومة لعقارين أو أكثر من أدوية الخط الأول لعلاج المرض، والمعروفة باسم السلالات المقاومة للأدوية المتعددة (MDR-TB)، بسبب الاستخدام غير الصحيح لأدوية المضادات الحيوية. والأسوأ من ذلك هو السل المقاوم للأدوية على نطاق واسع، وهو السلالة التي تم اكتشافها في عام 2006 والتي يكاد يكون من المستحيل علاجها. حتى يونيو 2008، أكدت 49 دولة [بما في ذلك إسرائيل - المحررون] أنه تم تشخيص مرض السل فيها. ولسوء الحظ، ربما يكون هذا تقديرًا أقل من الواقع لانتشار السل الشديد المقاومة للأدوية.

الطريق الى الامام

طرق واعدة للعلاج

تم تطوير أدوية الخط الأول المستخدمة اليوم لعلاج مرض السل في الخمسينيات والستينيات من القرن العشرين. يستمر نظام العلاج الذي يصفونه من ستة إلى تسعة أشهر. وأدى الفشل في استكمالها إلى ظهور سلالات السل المقاومة للأدوية. ولذلك، هناك حاجة أساسية لتطوير مواد أسهل وأرخص في التوريد، والتي من شأنها مهاجمة بكتيريا السل بطرق جديدة.

اليوم: أدت أساليب التجربة والخطأ التقليدية لتحديد الأدوية المضادة للسل إلى اكتشاف العديد من الأدوية المرشحة الجديدة في التجارب السريرية.

بالمستقبل:

في الآونة الأخيرة، يحاول العلماء التعرف على بكتيريا السل بتفاصيل أكثر دقة من ذي قبل. يفعلون ذلك من خلال دراسة جينوم البكتيريا ومكونات الخلية الأخرى. يقدم هذا البحث رؤى جديدة تشرح كيفية ترسيخ البكتيريا لنفسها في جسم الإنسان وما هي نقاط ضعفها. من المفترض أن يقوم الباحثون بتثبيط تخليق ATP بكفاءة أكبر بكثير من الأدوية قيد التطوير حاليًا. بالإضافة إلى ذلك، من المحتمل أن يتمكنوا من العثور على مركبات من شأنها تحفيز البكتيريا على إطلاق كميات من أول أكسيد النيتروجين، وهو مركب يمنع التنفس الخلوي، أكبر من الكميات التي يتم إطلاقها تحت تأثير المواد الموجودة اليوم. إن منع تصنيع النياسين، وهو الناقل الرئيسي للطاقة في الخلية البكتيرية، هو أسلوب آخر له فرصة معقولة.

في المستقبل البعيد

في النهاية، يريد الباحثون إنشاء نموذج محوسب لبكتيريا السل التي تتصرف تمامًا مثل نظيرتها الحقيقية في جسم الإنسان. سيسمح لهم هذا النموذج بالتنبؤ برد فعل البكتيريا تجاه مركبات مختلفة بدقة أكبر مما هو ممكن اليوم.

عن المؤلفين

يتولى كليفتون أ. باري الثالث إدارة قسم أبحاث السل في معهد الحساسية والأمراض المعدية في المعاهد الوطنية للصحة (NIAID)، التي انضم إليها في عام 1991. تقوم مجموعة بيري البحثية بالتحقيق في جميع جوانب اكتشاف الأدوية ضد مرض السل وجينوميات البكتيريا وتنفذ برنامج تجارب سريرية يشمل مرضى من كوريا الجنوبية لديهم سلالة شديدة المقاومة من مرض السل. مايا س. تشيونغ هي زميلة أبحاث في NIAID. تخرجت من كلية ميدلبري وتخطط للالتحاق بكلية الطب في مجالات الصحة العامة والأمراض المعدية.

في خنادق المعركة

إن الدور الذي تلعبه الأدوية الجديدة في مكافحة السل أمر بالغ الأهمية، ولكن مسؤولي الصحة العامة لا يستطيعون الانتظار حتى تصل إلى الأسواق. وفي غضون ذلك، تحاول برامج مثل برنامج التعاون "أوقفوا السل" التابع لمنظمة الصحة العالمية كبح الوباء، من بين أمور أخرى، من خلال تحسين مراقبة الجودة في مرافق التشخيص، وزيادة الإشراف على المرضى ودعمهم، وضمان إمدادهم بالمستلزمات اللازمة. المخدرات وتثقيف الجمهور حول القضايا المتعلقة بالعلاج. ويهدف البرنامج إلى خفض عدد الوفيات الناجمة عن مرض السل بأكثر من 50% بحلول عام 2015.

والمزيد حول هذا الموضوع

الطاعون المنسي: كيف تم الفوز بالمعركة ضد السل وخسرها. فرانك ريان. ليتل، براون، 1993.

الجبل السحري توماس مان، الترجمة العبرية لمردخاي آفي شاؤول، مكتبة هبوعليم، 1955.

بناء لقاح أفضل ضد السل. دوغلاس ب. يونغ في طب الطبيعة، المجلد. 9، لا. 5، الصفحات 503-504؛ 2003.

السل المقاوم للأدوية المتعددة في روسيا وميريل جوزنر في موقع ScientificAmerican.com؛ 28 أغسطس 2008. متاح على www.SciAm.com
/report.cfm?id=السل في روسيا

PA-824 يقتل بكتيريا السل المتفطرة غير المتكاثرة عن طريق إطلاق NO داخل الخلايا. رامانديب سينغ وآخرون. في العلوم، المجلد. 322، الصفحات 1392-1395؛ 28 نوفمبر 2008.

لماذا أحدث الانتهاء من فك رموز فيروس السل ضجة؟