وحدد البحث، الذي قاده الدكتور راز سوميخ ومجموعته البحثية في مركز شيبا الطبي، منطقة في جينوم هؤلاء المرضى مشتركة بينهم جميعا، ثم حدد بعد ذلك الجين الجديد الذي لم يكن معروفا حتى الآن باسم الجين سبب المرض. وفي وقت لاحق، تم تحديد العديد من التغييرات في هذا الجين والتي تسبب صورة سريرية مماثلة. ويشارك الجين في العمليات المركزية لدفاع الجسم ضد العدوى.
نجح الدكتور راز سوميش، مدير قسم الأطفال شمال ب في مستشفى إدموند وليلي سفرا للأطفال ومجموعته البحثية بقيادة أتار ليف وعاموس سيمون، في اكتشاف مرض جديد يدمر جهاز المناعة ويعرض المصابين به للإصابة الالتهابات التي تهدد الحياة.
يتم نشر العمل البحثي كمقالة في "مجلة نيو إنجلاند الطبية". بدأ العمل منذ حوالي عامين بملاحظة عدد من المرضى الذين يعانون من مظاهر سريرية مشابهة وفريدة من نوعها، تختلف عن أي مرض معروف. ومن خلال التعاون مع باحثين من المعاهد الوطنية للصحة في الولايات المتحدة الأمريكية وباستخدام الأدوات الجينية المتقدمة، تم تحديد منطقة في جينوم هؤلاء المرضى وهي مشتركة بينهم جميعًا، ومن ثم تم تحديد الجين الجديد الذي لم يكن معروفًا حتى الآن كمسبب للمرض . وفي وقت لاحق، تم تحديد العديد من التغييرات في هذا الجين والتي تسبب صورة سريرية مماثلة. ويشارك الجين في العمليات المركزية لدفاع الجسم ضد العدوى.
منذ لحظة اكتشاف الخلل الجيني، بدأ عمل معملي طويل وشامل في مختبر الدكتور سوميش لإثبات النتيجة. بمجرد العثور على الخلل البيولوجي والوظيفي الناجم عن الجين، يمكن تفسير الأعراض السريرية لهؤلاء المرضى. وفي وقت لاحق، جرت محاولات لإصلاح الجين المعيب في الخلايا المريضة وتحفيز التعبير عن المرض في الخلايا السليمة. كما تم استخدام نموذج حيواني مختبري لإثبات وجود خلل سريري مماثل بعد تلف نفس الجين.
والنموذج الحيواني الذي تم اختياره هو سمكة "الحمار الوحشي" التي تعتبر نموذجا جيدا لتقليد العمليات الجينية والبيولوجية البشرية. وبعد تلف الجين المسبب للمرض، كان من الممكن رؤية الضرر الذي لحق بكريات الدم البيضاء بوضوح في نموذج السمكة، على غرار ما لوحظ في البشر.
تتضمن العملية الطبيعية للاستجابة للعدوى البكتيرية التي غزت الجسم عدة خطوات تدريجية تؤدي إلى بعضها البعض. الخلل في أي من الخطوات قد يؤدي إلى عدم القدرة على التعامل مع الالتهابات وخطر حقيقي على الحياة. أولا، يتم إرسال إشارة إلى الجهاز المناعي حول تكوين الالتهاب وموقعه. رداً على ذلك، يقوم الجهاز المناعي بتعبئة الخلايا من الدم المحيطي وخاصة من نخاع العظم للوصول إلى موقع العدوى. عملية تكوين الخلايا في نخاع العظم ضرورية. وفي وقت لاحق، تبدأ الخلايا في الخروج من النخاع العظمي وتتحرك في مجرى الدم باتجاه منطقة الالتهاب. بالقرب من موقع الالتهاب، سيبدأون في إبطاء حركتهم مع التمسك بجدار الأوعية الدموية حتى التوقف التام.
من هنا ستبدأ عملية هجرة الخلايا مباشرة إلى منطقة الإصابة. عندما تصل الخلايا إلى منطقة التلوث، تبدأ عملية الالتقام الخلوي (الابتلاع الخلوي) المتمثلة في ابتلاع الملوث إلى فقاعة صغيرة تسمى الجسيم البلعمي. إنها عملية امتصاص المواد داخل الخلية أثناء طي غشاء الخلية إلى الداخل، وإغلاق الطي على شكل حويصلة. الآن أصبحت البكتيريا جاهزة للتدمير الكامل داخل الإندوسوم. يتم تدمير البكتيريا عن طريق عمليات الأكسدة في جدار الفقاعة التي تسبب إطلاق المواد في تجويف الفقاعة وتسبب "هضم" الملوثات. هناك العديد من البروتينات التي تشارك في إنشاء العملية داخل الجسم البلعمي سواء لغرض تدمير البكتيريا أو "إعادة تدوير" البروتينات المختلفة بحيث يمكن استخدامها مرة أخرى في نفس العملية.
في العمل الحالي، تمكن الباحثون من تحديد موقع الجين الذي ينتمي إلى عملية الالتقام (VPS45) ويعمل بشكل رئيسي في تداول البروتينات الأخرى. أدى التغير الجيني في هذا الجين إلى تكوين بروتين معيب، مع ضعف الوظيفة وعدم القدرة على الارتباط بالبروتينات الأخرى (Rabenosym، Syntaxin). كما أثبت الباحثون فشل دوران بروتينات أخرى، خاصة بروتين Integrin B1. ونتيجة لذلك، فإن خط المرضى الذين يعانون من الالتهابات البكتيرية المتكررة التي تهدد حياتهم. وبالإضافة إلى هذا الفشل، حدد الباحثون أن بروتين VPS45 له دور في إنتاج خلايا الدم البيضاء في نخاع العظم، وبصرف النظر عن الخلل الوظيفي، هناك أيضًا خلل كمي في إنتاج خلايا الدم البيضاء. العلاج المقبول هو زرع نخاع العظم، وهو إجراء يتطلب العثور على متبرع مناسب، وعلاج مكثف قبل الزراعة ويصاحبه العديد من المضاعفات بعد ذلك. ويعمل الباحثون الآن على علاج بيولوجي آخر، والذي سيمنع الحاجة إلى زراعة نخاع العظم لدى المرضى الذين يعانون من هذا الجين.
تعد وحدة الدكتور سوميتش في مستشفى شيبا جزءًا من مؤسسة دولية تدعم مراكز التميز السريري والبحثي في مجال أمراض نقص المناعة (مؤسسة جيفري موديل). حصلت الوحدة على الاعتراف منذ حوالي عامين. يتعامل مختبر الدكتور سوميش مع الاكتشاف المبكر وتوصيف وعلاج أمراض نقص المناعة الأولية. المختبر هو جزء من مركز أبحاث السرطان الذي يديره البروفيسور جيدي رافافي في شيبا. يمتلك المركز أدوات مخبرية وقدرات تكنولوجية من الدرجة الأولى في العالم، وهناك مزيج غير عادي من الأطباء والباحثين الذين يحافظون عمليًا على العلاقة بين العلوم المتقدمة وسرير المريض.
תגובה אחת
تم نشر المقال الذي كتبته مجموعة من القدس في شهر نيسان/أبريل
دم. 2013 أبريل 22. [النشر الإلكتروني قبل الطباعة] ترتبط طفرة Thr224Asn في جين VPS45 بقلة العدلات الخلقية والتليف النقوي الأولي في مرحلة الطفولة.
ستيبنسكي بي، سعادة أ، كوان إم، طبيب أ، فيشر يو، بيركون واي، صالح إتش، سيمانوفسكي إن، كوغوت-ليفين إيه، وينتراوب إم، جانايم إتش، شاغ إيه، زينفيرت إس، بوركهارت أ، إليبيلج أو، براينت نيوجيرسي، ميفوراش د.
نُشر مقال سوميتش في وقت لاحق من شهر يونيو
ن إنجل ي ميد. 2013 يونيو 5. [النشر الإلكتروني قبل الطباعة]
متلازمة عيب العدلات الخلقية المرتبطة بالطفرات في VPS45.
فيلبوكس تي، ليف أ، ماليكدان إم سي، سيمون إيه جيه، جارفينين بي، راسيك تي، بوشالكا جي، سود آر، كارينجتون بي، بيشوب ك، موليكين جي، هويزينج إم، جارتي بي زد، إيال إي، ولاتش بي، جافريلي آر، تورين أ , سوداك إم، عطاونة أوم، بابوشكين تي، شيبي جي، كولينان أ، أفيفي سي، بولاك-تشاركون إس، بارشاك الأول، أماريجيو إن، ريشافي جي، فان دير ويرف تن بوش جيه، أنيكستر واي، كلاين سي، جال وا، سوميش ر.