حليف جديد ضد السرطان / إريك فون هوف

وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية مؤخراً على أول مكون علاجي ضد السرطان، وتجري هذه الأيام دراسة أدوية أخرى تعمل على تعبئة الجهاز المناعي ضد الأورام.

لعقود من الزمان، ظل خبراء السرطان يقدمون لمرضى السرطان ثلاثة أنواع رئيسية من العلاج: الجراحة، والعلاج الكيميائي، والإشعاع. ويشير بعض الأشخاص الذين تعافوا إلى هذا الثالوث الصعب بـ "التقطيع، والتسميم، والحرق".

على مر السنين، تم تحسين طرق العلاج الحادة هذه، وأصبحت الآثار الجانبية الأكثر خطورة مقبولة. وفي الوقت نفسه، زادت فعالية العلاجات بشكل كبير، وتم تطوير أدوية جديدة عالية الاستهداف (هيرسبتين وجليفيك) لعلاج عدة أنواع من السرطان. بشكل عام، ارتفع معدل البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات للسرطان الغازي من 50% إلى 66% على مدار الثلاثين عامًا الماضية أو نحو ذلك. وعلى الرغم من هذا التقدم، فإن العديد من مرضى السرطان لن يتمتعوا بمتوسط ​​عمر متوقع طبيعي.

لسنوات عديدة، فكر الباحثون في طريقة قد تزيد بشكل كبير من معدل البقاء على قيد الحياة دون التسبب في آثار جانبية خطيرة، فقط إذا تمكنوا من معرفة كيفية جعل الجهاز المناعي للمريض يحارب الخلايا الخبيثة بشكل أفضل. لكن عقودًا من الجهود انتهت بفشل مرير. ففي ثمانينيات القرن العشرين، على سبيل المثال، أثيرت آمال مفرطة في أن يقوم جزيء من الجهاز المناعي يسمى الإنترفيرون بتحفيز أجهزة الجسم حتى تنجح في القضاء على معظم أنواع السرطان، أو حتى جميعها. وقد تبددت هذه الآمال بعد بضع سنوات من البحث.

واليوم، يلعب الإنترفيرون دورًا في علاج مرضى السرطان، لكنه ليس العلاج المعجزة الذي كانوا يأملون فيه. حتى العقد الماضي، اختبرت التجارب السريرية العديد من الأساليب المختلفة المرتبطة باللقاحات لعلاج السرطان، ولكن لم ينجح أي منها. وكان الشعور هو أن رؤية السلاح العام، الذي توقع الجميع أنه سيعمل ضد مجموعة واسعة من المحاصيل، لن تتحقق أبدًا.

وبالفعل لم يحدث ذلك بعد. ولكن في صيف عام 2010، حدث شيء يشير إلى أن عصر البدايات الفاشلة والطرق المسدودة في الجهود الرامية إلى تحفيز جهاز المناعة ربما يقترب من نهايته أخيراً: فقد وافقت إدارة الغذاء والدواء الأميركية على أول مركب لعلاج السرطان. العلاج، المعروف باسم Provenge، ليس علاجًا، ولكن عند دمجه مع العلاج الكيميائي القياسي، فقد أعطى بالفعل عدة أشهر من الحياة لمئات الرجال الذين يعانون من مراحل متقدمة من سرطان البروستاتا.

وقد حدث هذا التحول الإيجابي بعد أن أعاد العلماء دراسة بعض الافتراضات الأساسية حول الطريقة التي يهاجم بها الجهاز المناعي الخلايا السرطانية وحول الطريقة التي تقاوم بها الأورام السرطانية. اليوم، يعرب الباحثون في مجال السرطان عن تفاؤل حذر بشأن احتمال تطوير علاجات محددة إضافية من شأنها تحفيز جهاز المناعة، وسيتم استخدامها كعلاج روتيني إلى جانب الجراحة والعلاج الكيميائي والإشعاعي لقمع السرطان، وسوف تضعف الآثار الجانبية المرتبطة بها حتى فهي ليست شديدة مثل نزلات البرد.

حليف جديد

يركز الكثير منا على مكونات علاج السرطان. على عكس المكونات المألوفة، التي تمنع في المقام الأول العدوى التي يمكن أن تسبب تلف الدماغ (الحصبة)، أو الشلل (شلل الأطفال) أو سرطان الكبد (التهاب الكبد B)، فإن مكون علاج السرطان يعلم الجسم التعرف على الخلايا السرطانية الموجودة بالفعل وتدميرها. في الأنسجة ويستمر قتل هذه الخلايا الخبيثة لفترة طويلة بعد انتهاء العلاج.

لكن تطوير مثل هذه المكونات أصعب مما قد يتخيله المرء. معظم المكونات الوقائية تحفز استجابة بسيطة من الأجسام المضادة، والتي عادة ما تكون كافية للحماية ضد مجموعة واسعة من العدوى. فالأجسام المضادة تلتصق ببساطة بفيروسات الأنفلونزا، على سبيل المثال، وتمنعها من إصابة الخلايا. لكن بشكل عام، استجابة الجسم المضاد ليست قوية بما يكفي لقتل الخلايا السرطانية. ولتحقيق هذا الهدف، يجب على الجهاز المناعي تحفيز مجموعة من الخلايا تسمى الخلايا التائية.

هناك نوعان رئيسيان من الخلايا التائية في الجسم. عادة ما يميز العلماء بينهما بناء على بروتينات فريدة تسمى المستقبلات، مثل مستقبلات CD4 وCD8، الموجودة على غشاء الخلية. الخلايا التائية التي تتفوق في تدمير الخلايا السرطانية - على افتراض أنها تتعرف على الخلايا السرطانية باعتبارها خطيرة - هي تلك التي تعرض مستقبلات CD8 على غشاء الخلية. (ولهذا السبب تسمى هذه الخلايا التائية بخلايا CD8+)

وعلى الرغم من هذه التعقيدات، فإن تطوير مركب للسرطان ليس فكرة جديدة. في أواخر القرن التاسع عشر، وقبل سنوات عديدة من سماع أي شخص عن خلايا CD19+، بدأ ويليام بي. كولي
حقن مرضى السرطان بمادة تسمى في النهاية "سم كولي". كان كولي، الذي كان جراح عظام في ما يعرف الآن باسم مركز ميموريال سلون كيترينج للسرطان في مدينة نيويورك، مفتونًا بتقارير مرضى السرطان الذين تم شفاؤهم من مرضهم، على ما يبدو بعد نوبة قصيرة من مرض معدٍ يهدد حياتهم. . وفي محاولة لمحاكاة العدوى دون تعريض حياة المرضى للخطر، قام كولي بإعداد خليط من سلالتين قاتلتين من البكتيريا. قام بتسخين المستحضر بلطف، وبالتالي تم قتل البكتيريا وجعلها غير ضارة. لكن البروتينات البكتيرية ظلت في المحلول وتسببت في ارتفاع كبير في درجة حرارة الجسم لدى المرضى.

يمكن لصوتيات الشعر ذات الحرارة العالية تنشيط الجهاز المناعي المكبوت لدى المرضى وجعله يتعرف على الأورام غير الطبيعية في الجسم ويهاجمها. قام بتمديد مدة الحرارة الاصطناعية لمرضاه عن طريق الحقن اليومي لتركيزات متزايدة من البكتيريا الميتة. ومن المثير للدهشة أن بقاء مرضى السرطان الذين تلقوا السم على قيد الحياة أطول من بقاء المرضى غير المعالجين. ادعى كولي، مع بعض المبررات، أن سمومه استخدم كنوع من المركبات المضادة للسرطان.

في الخمسينيات، بدأ الأطباء في الحصول على نتائج أكثر اتساقًا مع العلاج الكيميائي. انخفضت جرعة سم كولي، وتلاشت فكرة استخدام المركب كعلاج للسرطان.

لكن دراسة الجهاز المناعي ودوره المحتمل في السرطان استمرت في التقدم. وجد الباحثون تدريجيًا أدلة تدعم الفكرة التي اقترحها بول إرليخ لأول مرة في عام 1909، وهي أن الجهاز المناعي يبحث باستمرار عن الخلايا السرطانية ويدمرها بمجرد تكوينها. اكتسبت نظرية المراقبة المناعية المزيد من الدعم في الثمانينيات، عندما قام الباحثون بحسابات ووجدوا أن المستوى العالي من الطفرات التلقائية التي ظهرت في الخلايا البشرية التي اختبروها كان من المفترض أن تسبب سرطانات أكثر بكثير من تلك التي لوحظت. بطريقة ما، وجد الجسم العديد من الخلايا السرطانية ودمرها بشكل دائم من تلقاء نفسه.

وحتى بعد أن يتمكن ورم عشوائي من الهروب من الانقراض، تظهر الأدلة أن الجهاز المناعي يستمر في القتال، ولكن ليس بنفس الفعالية. لقد لاحظ علماء الأمراض منذ فترة طويلة أن الأورام السرطانية غالبا ما تحتوي على خلايا من الجهاز المناعي، وهذه النتيجة تكمن وراء فكرة أن الأورام هي "جروح لا تلتئم". بالإضافة إلى ذلك، أظهرت التجارب أنه مع تطور الورم، فإنه يطلق المزيد والمزيد من المواد التي تعمل على تثبيط الخلايا التائية. والسؤال إذن هو كيفية تصميم لقاحات ضد السرطان تكون قادرة على قلب الموازين لصالح الخلايا التائية. والسماح لهم بتدمير الورم.

بدأت الإجابة على هذا السؤال في الظهور في عام 2002، عندما أظهر مجموعة من العلماء في معهد السرطان الأمريكي (NCI) أن نوعًا آخر من الخلايا التائية، المعروفة باسم خلية CD4+، يعمل كعنصر أساسي في الاستجابة الفعالة ضد السرطان. تشبه خلايا CD4+ قادة الجهاز المناعي: فهي تقرر بالنيابة عن الجنود العاديين، في هذا السيناريو، خلايا CD8+، من وماذا يجب مهاجمته والقضاء عليه. أخذ فريق من NCI، بقيادة ستيفن روزنبرغ، الخلايا التائية من 13 مريضًا مصابين بسرطان الجلد المتقدم وانتشرت أورامهم، مما يعني انتشارها في جميع أنحاء أجسادهم. وقام الباحثون بتنشيط هذه الخلايا التائية وجعلوها تهاجم خلايا سرطان الجلد في المختبر. ثم قام العلماء بزراعة كميات كبيرة من الخلايا المنشطة وأعادوها إلى أجسام المرضى. يُطلق على هذا النهج الذي تتبعه مجموعة NCI اسم العلاج المناعي بالتبني، وهو في الواقع نوع من الزرع الذاتي للخلايا المناعية (المعدلة بشكل مصطنع خارج الجسم).

ولذلك، فهو ليس أحد المكونات التي تجعل الجهاز المناعي ينتج خلايا مناعية داخل الجسم تركز على هدف محدد.

وكانت العلاجات المناعية الخلوية السابقة، والتي كانت تستخدم خلايا CD8+ فقط، غير فعالة. ولكن عندما أضافت مجموعة NCI خلايا CD4+ إلى المزيج، كانت النتائج مذهلة. تقلصت الأورام بشكل كبير في ستة أشخاص، وأظهرت اختبارات الدم في اثنين من الستة أنهم كانوا ينتجون خلاياهم المناعية المقاومة للسرطان حتى بعد تسعة أشهر من انتهاء العلاج. وتسبب العلاج في ظهور أعراض تشبه أعراض الأنفلونزا لدى الأشخاص، وعانى أربعة منهم أيضًا من رد فعل مناعي ذاتي معقد تسبب في فقدان الصباغ في أجزاء من الجلد.

وكانت نتائج البحث الذي أجراه المعهد الوطني للسرطان دليلاً مقنعًا على مبدأ أنه من الممكن تحفيز استجابة مناعية قائمة على الخلايا التائية تكون دقيقة بما يكفي لتدمير الأورام. إن عدد الخلايا المناعية المستنسخة لكل مريض في هذه التجربة مذهل: أكثر من 70 مليار خلية مناعية CD8+ وCD4+، وهو ما يعني حجم عدة مئات من الميليلتر. ويعتقد المجتمع العلمي الآن أن العلاج المناعي للسرطان يمكن أن يكون فعالا.

وستكون الخطوة التالية هي معرفة كيفية تحقيق نتيجة مماثلة بطريقة أبسط، أي دون استخراج الخلايا من الجسم وزراعة كميات كبيرة منها ثم إعادتها. بمعنى آخر، يحتاج الجسم إلى أن ينمو معظم الخلايا الإضافية التي يحتاجها من تلقاء نفسه، وهذا بالضبط ما يحدث في الجسم استجابةً لعنصر فعال.

العديد من الاستراتيجيات

شعرت أنا وزملائي في Antigen Express بالرضا عندما أظهرت مجموعة روزنبرج أن المركب الفعال المضاد للسرطان يجب أن ينشط كلا من الخلايا CD4+ وCD8+. لقد آمنا أيضًا بهذا بناءً على التجارب على الحيوانات، وفي الواقع يعتمد مستقبل شركتنا على هذا الاعتقاد.

عند تطوير مركب ضد السرطان يجب أن تؤخذ في الاعتبار ثلاثة جوانب. الأول هو تحديد المكون الجزيئي، أو المستضد، في الورم الخبيث الذي سيتم التعرف عليه على أنه غريب من قبل الجهاز المناعي ويكون بمثابة هدف للهجوم. والثاني هو تحديد كيفية تقديم المحفز (أي المركب) إلى جهاز المناعة لتشجيعه على مهاجمة الخلايا السرطانية. والجانب الثالث هو تحديد مرضى السرطان الذين يجب علاجهم ومتى يجب تطعيمهم أثناء مرضهم.

في السنوات الأخيرة، اعتبر الباحثون في صناعة التكنولوجيا الحيوية العديد من البروتينات وشظايا البروتين (التي تسمى الببتيدات) كنقاط بداية محتملة لخلق استجابة مناعية قوية بما يكفي لقتل الخلايا السرطانية. (تمثلت الإمكانيات الأخرى لتحفيز النظام، من بين أمور أخرى، في استخدام قطع من المواد الجينية التي ترمز للبروتينات السرطانية، أو حتى الخلايا السرطانية الكاملة التي تم تشعيعها).

وتبين أن التغيرات الجينية التي تسمح للخلايا السرطانية بالتكاثر بشكل لا يمكن السيطرة عليه، تجعلها تنتج بروتينات معينة بكميات أكبر بكثير من أي مكان آخر في الجسم. اختارت حوالي عشر شركات، بما في ذلك شركتنا، مجموعة متنوعة من هذه الببتيدات لتلبية المطلبين الأولين في تطوير مركب مضاد للسرطان: اختيار نقطة البداية وآلية العرض لجهاز المناعة.

ما يجعل المكونات القائمة على الببتيدات مغرية بشكل خاص هو أنها عبارة عن أجزاء بروتينية صغيرة رخيصة الإنتاج وسهلة التغيير، مما يعني أنه يمكن تطويرها بسهولة إلى مكون يمكن إنتاجه بكميات كبيرة. علاوة على ذلك، بما أن الببتيدات المختارة تظهر لدى العديد من الأشخاص المصابين بأنواع مختلفة من السرطان، فيمكن استخدامها في تركيبات تساعد العديد من الأشخاص دون أن يضطر الأطباء إلى إعداد تركيبة فردية لكل شخص، كما يجب أن يتم في طرق العلاج المناعي الخلوي.

وأخيرًا، فإن جميع مركبات الببتيد التي تم اختبارها حتى الآن تسبب آثارًا جانبية خفيفة نسبيًا، مثل تهيج مؤقت في منطقة الحقن وأحيانًا حمى أو أعراض تشبه أعراض الأنفلونزا.

قبل عشر سنوات، أجرى العلماء في Antigen Express بعض التغييرات الأساسية على الببتيد الذي تم استخدامه في تركيبة تجريبية ضد سرطان الثدي. الببتيد، المعروف باسم HER2، هو أيضًا البروتين المستهدف لـ Herceptin، وهو جسم مضاد وحيد النسيلة يستخدم في علاج أنواع معينة من سرطان الثدي. وجد باحثونا أن إضافة أربعة أحماض أمينية إلى الببتيد يزيد بشكل كبير من قدرته على تنشيط خلايا CD8+ وCD4+ ضد خلايا سرطان الثدي التي تنتج بروتين HER2. وكانت هذه النتيجة هي الأساس المبتكر الذي نراهن عليه في شركتنا.

تشير النتائج الأولية التي نشرت في أوائل عام 2011 من دراسة مستقلة تقارن مكون HER2 المحسن لدينا إلى مكونين من الببتيد مصممين لتنشيط خلايا CD8+ فقط إلى أننا نسير على الطريق الصحيح.

بعض الشركات، مثل شركة Dendreon، التي تصنع دواء Provenge، والذي تمت الموافقة عليه مؤخرًا من قبل إدارة الغذاء والدواء، تراهن بشكل مختلف. تقوم شركة Dendron وشركات أخرى بإدخال أهداف فريدة من نوعها للخلايا السرطانية مباشرة إلى خلايا الجهاز المناعي التي تسمى الخلايا الجذعية. وتنتشر هذه الخلايا في جميع أنحاء الجسم، وخاصة في الأنسجة التي تتلامس مع العالم الخارجي (مثل الجلد وجدران الجهاز الهضمي). هؤلاء هم حراس الجهاز المناعي، وهم من بين أول من ينبه الخلايا التائية إلى أن شيئًا ما ليس على ما يرام.

ولكن بما أن الخلايا المناعية تتلقى أوامرها من خلايا مناعية أخرى مماثلة لها وراثيا، فمن الضروري استخراج الخلايا الجذعية من كل مريض على حدة، وتحميلها بالبروتينات الفريدة للسرطان ثم إعادتها إلى جسم المريض. التكلفة الإجمالية للعملية حوالي 93,000 دولار.

الآثار الجانبية هي، من بين أمور أخرى، قشعريرة، حمى، صداع، وفي حالات أقل، السكتة الدماغية. لكن دراسة سريرية قصيرة المدى أظهرت أن الأشخاص المصابين بسرطان البروستاتا المتقدم الذين عولجوا بـ Provenge عاشوا في المتوسط ​​أربعة أشهر أطول من الأشخاص الذين لم يتلقوا العلاج.

الخطوات التالية

تشير الموافقة التي منحتها إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لـ Dendron's Provenge والنتائج الأولية الواعدة للاختبارات السريرية التي أجرتها شركات أخرى، بما في ذلك شركتنا، إلى بداية حقبة جديدة في تطوير المكونات المضادة للسرطان. ولكن مع تقدم العلماء في هذه الرحلة الواعدة، نجد أننا لا نستطيع استخدام المقاييس المستخدمة لتقدير نجاح العلاج الكيميائي أو العلاج الإشعاعي.

مع العلاجات العادية، يمكنك رؤية تحسن سريع نسبيًا: في غضون أسابيع قليلة، تتقلص الأورام، إذا كانت النتيجة جيدة، أو لا تتقلص، إذا كانت النتيجة سيئة. لكن البيانات التي تم الحصول عليها من العديد من الاختبارات السريرية تشير إلى أنه بعد العلاج بمكون مضاد للسرطان، قد يمر عام حتى قبل أن يبدأ الجهاز المناعي في التأثير فعليًا على الورم.

هذه المدة الزمنية ليست مفاجئة، لأن الجهاز المناعي يحتاج إلى حملة شاقة من الإقناع لمهاجمة الخلايا التي تبدو مشابهة بشكل ملحوظ لخلايا الجسم الطبيعية، على عكس البكتيريا أو الفيروس.

ربما يكون التغلب على التحمل المناعي، أي إحجام الجهاز المناعي عن مهاجمة الخلايا الناشئة من الجسم نفسه، أكبر عقبة في طريق إنشاء مركبات علاجية فعالة ضد السرطان. والمفاجأة الأخرى هي أنه في بعض الأحيان تنمو الأورام بعد العلاج بمركب مضاد للسرطان. لكن فحص أنسجة الورم يظهر أن هذا النمو هو نتيجة غزو خلايا الجهاز المناعي، وليس نتيجة زراعة الخلايا السرطانية نفسها.

إن المعدل المقاس الذي تفاعل به الجهاز المناعي حتى الآن مع المكونات العلاجية ضد السرطان يؤدي إلى استنتاجين وسيطين مهمين. أولاً، على المدى القريب، من المحتمل أن تكون المركبات المضادة للسرطان أكثر فعالية في علاج الأشخاص في المراحل المبكرة من المرض، إذا لم تكن أورامهم كبيرة بما يكفي لقمع جهاز المناعة، وإذا كان لديهم ما يكفي من الوقت للانتظار حتى يتم اكتشاف المرض. تتطور استجابة مناعية أقوى. وثانيًا، من المرجح أن يضطر الأشخاص الذين يعانون من مراحل متقدمة من المرض إلى الخضوع أولاً للعلاجات التقليدية لتقليص الأورام قبل تلقي مركب مضاد للسرطان.

يعد وجود ورم صغير كنقطة بداية أو تقليص ورم أكبر أمرًا ضروريًا لأن الأورام المتقدمة والقديمة تعمل على تثبيط جهاز المناعة بشكل أكثر كفاءة والتهرب منه بشكل أفضل من الأورام الصغيرة. لديهم المزيد من الخلايا القادرة على إطلاق كميات أكبر من المواد الكيميائية المثبطة للمناعة وأنواع أكثر من هذه المواد الكيميائية. حتى الجهاز المناعي الصحي قد لا يكون قادرًا على التعامل مع كمية الخلايا السرطانية الموجودة لدى مرضى السرطان المتقدمين.

وعلى الرغم من هذه العقبات والتعقيدات، فإن الاتجاه واضح: من الممكن تعبئة جهاز المناعة لدى المريض لمحاربة السرطان. يعد هذا التكريم بمثابة دفعة هائلة من التشجيع للباحثين في الأوساط الأكاديمية والصناعية الذين واصلوا ومثابروا على الرغم من الإخفاقات العديدة. يتم إعادة فحص التجارب السريرية السابقة التي اعتبرت فاشلة لمعرفة ما إذا كانت هناك استجابات مناعية بعد كل شيء.

في الواقع، أظهر أحد هذه الاختبارات لمركب محتمل لعلاج سرطان البروستاتا، بروستفاك، أنه على الرغم من فشل المركب في تحقيق الهدف المحدد سلفًا - وقف نمو الورم - إلا أنه أدى إلى إطالة فترة بقاء الأشخاص الخاضعين للتجربة. ومن المفهوم أن هذا الاكتشاف تم اكتشافه بعد أن فقدت شركة التكنولوجيا الحيوية الصغيرة التي طورت Frostvac حياتها بسبب فشل التجارب السريرية. ولحسن الحظ، حصلت شركة أخرى على حقوق تطوير الدواء.

أما بالنسبة للناجين في هذه الصناعة، فبعد سنوات من النتائج المخيبة للآمال، اعتدنا على النظر إلى ما هو أبعد من العقبات والتقليل من الوعود. لكن الأدلة المستمدة من الأبحاث والاختبارات السريرية التي أجريت على مدى العامين الماضيين تقود عددًا متزايدًا من الباحثين إلى الاعتقاد بأنه في العقد المقبل، ستلعب المكونات العلاجية ضد السرطان دورًا مهمًا إلى جانب الجراحة والعلاج الكيميائي والإشعاع وستكون بمثابة علاج فعال. لبعض أنواع السرطان الأكثر شيوعًا التي تصيب البشرية.