أضواء كاشفة - ليست مأساة يونانية / دوريت فارنيس

يقول البروفيسور ناتان تزيتاري، الذي اخترع مجموعة أدوات للكشف الفوري عن مقاومة المضادات الحيوية التي تدخل حيز الاستخدام هذه الأيام، إن وباء مقاومة البكتيريا للمضادات الحيوية ليس أمرا من السماء.

في المقال الذي أمامك، أجرينا مقابلة مع البروفيسور ناتان تزيتري. ولأسفنا الشديد، توفي البروفيسور تزيتري في 16 سبتمبر، عشية رأس السنة اليهودية، قبل وقت قصير من نشر المقال عنه، ويبلغ من العمر 91 عامًا، ولد البروفيسور تزيتري عام 1921 في لودز ببولندا واسمه ناتان تزيترينوفسكي. ورغم أن والده ينحدر من عائلة حسيدية، إلا أن والدي ناتان كانا صهيونيين، وقاما بتدريس اللغة العبرية وتعليم أطفالهما، ناتان ومريم، على ركب الفكرة الصهيونية. وهكذا، في عام 1936، هاجر ناتان البالغ من العمر 15 عامًا إلى إسرائيل كجزء من هجرة الشباب، وكان الوحيد الذي نجا. ولقي باقي أفراد عائلته حتفهم في المحرقة.

وفي إسرائيل، درس ناتان في مدرسة بن شيمن، وفي عام 1942 تطوع في الجيش البريطاني، وخدم فيه حتى عام 1946. وخلال حرب الاستقلال، خدم كضابط في جيش الدفاع الإسرائيلي. وعندما تم تسريحه من الجيش، كان يحلم بأن يصبح مزارعًا، لكنه في النهاية تحول إلى المجال الأكاديمي ودرس العلوم العامة وعلم الطفيليات. لقد كان عالمًا ومعلمًا محترمًا، واستمر في التدريس حتى بعد تقاعده. على الرغم من أن دراساته الأولى ركزت على طفيل الليشمانيا (سبب المرض المعروف باسم "وردة جيريكو")، إلا أنه سرعان ما انتقل إلى التحقيق في مقاومة المضادات الحيوية، وعلى وجه الخصوص إنزيم البنسليناز (بيتا لاكتاماز)، الذي يفكك البنسلين. ويعطي البكتيريا مقاومة لهذا المضاد الحيوي. ونشرت مقالاته في مجلات رائدة، بما في ذلك مجلة Nature.

ترك ناتان تزيتاري وراءه طفلين وستة أحفاد وثلاثة أبناء أحفاد.

إن وباء مقاومة البكتيريا للمضادات الحيوية ليس أمرا من السماء، كما يقول البروفيسور ناتان تزيتاري الذي اخترع مجموعة للكشف الفوري عن مقاومة المضادات الحيوية التي تدخل حيز الاستخدام هذه الأيام.

في الآونة الأخيرة، ظهرت العديد من المنشورات حول البكتيريا الرهيبة التي طورت مقاومة للمضادات الحيوية. في العدد السابق من مجلة ساينتفيك أمريكان إسرائيل، على سبيل المثال، نشرنا مقالًا عن المقاومة المتزايدة لمرض السيلان [انظر "عودة السيلان"، بقلم مارين ماكينا، أغسطس-سبتمبر 2012]. ومن المشاكل الموصوفة هناك أن الأطباء لا يعرفون أنهم يتعاملون مع بكتيريا مقاومة لأن الاختبارات السريعة والرخيصة المقبولة في العيادات لا تكتشف مقاومة البكتيريا للمضادات الحيوية.

ومع ذلك، فإن مجموعة ثورية جديدة للكشف الفوري (في غضون 15 دقيقة) عن البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية ستدخل السوق قريبًا، اخترعها البروفيسور الفخري ناتان تزيتاري البالغ من العمر 91 عامًا، من كلية الطب في الجامعة العبرية، وفريقه. الزوجة الراحلة، نعومي، في مختبر مؤقت في شقتهما في القدس. استغرق التطوير حوالي عامين فقط، وتثير الفكرة السؤال التالي: "كيف لم يتم التفكير في هذا من قبل؟" حسنًا، كان هناك من فكر في الأمر أولاً: البروفيسور تسيتاري نفسه، الذي كان يأمل، بصفته باحثًا خالصًا، أن يقوم شخص آخر بوضع الفكرة موضع التنفيذ. لفهم تسلسل الأحداث، يجدر بنا العودة واستعراض أعظم إنجاز للطب الغربي: اكتشاف المضادات الحيوية.

عجائب البنسلين

تبدأ قصة تزيتاري، الذي قام بدور نشط في تاريخ علم الأحياء الدقيقة، في لندن عام 1961. ثم شارك في مؤتمر حضره كبار باحثي المضادات الحيوية في تلك الأيام: جون ك. شيهان، الكيميائي العضوي من معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا (MIT)، الذي اكتشف كيفية تصنيع البنسلين؛ إدوارد بي. أبراهام، عالم الكيمياء الحيوية من جامعة أكسفورد، أحد الباحثين في البنسلين، وإرنست بي. تشين، عالم الكيمياء الحيوية الذي تقاسم جائزة نوبل في الطب مع ألكسندر فليمنج وهوارد فلوري لاكتشاف البنسلين وتطويره.

يتسبب جزيء البنسلين، الذي ينتجه عفن البنسليوم، في أضرار مميتة لجدار البكتيريا. اكتشف فليمنج المادة في وقت مبكر من عام 1928 وتم توضيح آثارها الطبية من قبل شايان وفلوري في عام 1939 - في الوقت المناسب لإنقاذ حياة العديد من جنود الحلفاء في الحرب العالمية الثانية. يحتوي الجزيء على حلقتين، واحدة خماسية والأخرى مربعة، تعرف باسم بيتا لاكتام (انظر الشكل).

يقوم إنزيم البيتا لاكتاماز بتكسير الحلقة المربعة الموجودة في قلب جزيئات البنسلين، ويظهر هنا نموذج لها. (تمثل الكرات السوداء ذرات الكربون، والكرات البيضاء - الهيدروجين، والكرات الحمراء - الأكسجين، والكرات الزرقاء - النيتروجين، والكرة الصفراء - الكبريت. يمكن أن تظهر مجموعات كيميائية مختلفة بدلاً من الكرة الوردية.)

في الواقع، ظهرت البكتيريا المقاومة للبنسلين بالفعل في اليوم الأول من استخدامه تقريبًا. ترجع هذه المقاومة إلى إنزيم يسمى بيتا لاكتاماز، وهو قادر على تحطيم جزيء البنسلين والموجود في العديد من البكتيريا. في أواخر الخمسينيات، اكتشف تشيني أنه من الممكن تغيير بنية السلسلة الجانبية للذرات المرتبطة بحلقة بيتا لاكتام وإنتاج أنواع جديدة من المضادات الحيوية بسهولة لم يتمكن الإنزيم من تفكيكها. وهكذا بدأت تظهر عائلة جديدة من المضادات الحيوية، وهي عائلة البيتا لاكتام.

لقد فتح اكتشاف تشين عالمًا كاملاً من الإمكانيات أمام الكيميائيين، حيث تصرفوا بحرية دون أن يتخيلوا أن "الاحتفال" قد ينتهي - وقريبًا. وهكذا، في الاجتماع الذي انعقد في لندن عام 1961، بعد مرور واحد وعشرين عاماً على ظهور البنسلين في الأسواق، وقبل فترة طويلة من وصول مقاومة المضادات الحيوية إلى مستويات مثيرة للقلق، احتفل الكيميائيون بانتصار البنسلين وبانتصارهم. وكان الشعور السائد هو أنه مقابل كل "أرنب" كيميائي حيوي يسحب البكتيريا من قبعته، سيكون الكيميائيون قادرين على تصنيع سلاح جديد أكثر فعالية.

ولكن على عكس المشاركين الآخرين في المؤتمر، لم يشارك تزيتاري، الذي بحث في عمل إنزيم البيتا لاكتاماز، في الاحتفالات، بل وتساءل عما سيحدث عندما تكتسب البكتيريا مقاومة كاملة للأدوية المتاحة. وكان واضحاً له أن الأدوية التي سيتم استخدامها على نطاق واسع هي المضادات الحيوية واسعة الطيف، والتي ستكون فعالة لمعظم الأمراض. وبالتحديد ستكون هذه الكفاءة بين أيديهم وستتسبب في تفشي المقاومة على نطاق واسع في العديد من السلالات البكتيرية. ورفضت شيهان هذه الرؤية القاتمة قائلة: "لماذا لا نثق في قدرة الكيميائي على التكيف بدلاً من الثقة في قدرة البكتيريا على التكيف؟" ولسوء الحظ، أثبت الزمن أن قدرة البكتيريا على البقاء أكبر بعشرات المرات من قدرة الكيميائيين على الاختراع.

الصفحة 122

في عام 1990، حاول تزيتاري مرة أخرى إحداث تغيير جذري في عالم علماء البكتيريا، ولكن دون نجاح يذكر. في مؤتمر يهدف إلى إحياء الذكرى الخمسين لاكتشاف أول بيتا لاكتاماز من قبل أبراهام وتشين، دعا تزيتري الحاضرين إلى تطوير استراتيجية ضد تطور المقاومة في البكتيريا. وقال: "أنا كبير في السن بالفعل"، ولم يتخيل أنه بعد سنوات قليلة من ذلك سوف يجيب على مكالمته.

ومن الأمور التي حفزته على العمل كتاب "البنسلين والانتصار والمأساة" (نشرته جامعة أكسفورد 2007) من تأليف روبرت بود، مؤرخ العلوم من جامعة كوين ماري في لندن. يناقش الكتاب الانتصار الأولي للدواء على الأمراض المعدية وتطور "الجراثيم الخارقة" التي لا تقاوم أول دواء معجزة اكتشفه فليمنج فحسب، بل تقاوم أيضًا كل أنواع المضادات الحيوية المعروفة لدينا اليوم تقريبًا. انزعج تسيتاري من الارتباط بين المضادات الحيوية والمأساة اليونانية وذهب للقاء بود. لقد جاء ليشرح لماذا، في رأيه، هذه ليست مسألة مصير محدد سلفا، ولا "إرادة الآلهة". وأضاف أنه إذا تعلمنا من أخطائنا، فيمكننا الفوز بمجموعات قليلة حتى لو لم يكن بالمعركة بأكملها. في الصفحة 122 من كتاب بود، وجد تزيتاري المفتاح، وكان على وجه التحديد في الاقتباس من رد شيهان على تزيتاري في عام 1961 الذي قلل من قدرة البكتيريا على التكيف. "المفتاح" قال تزيتاري. "هو أننا يجب أن نفهم أن البكتيريا ليست نظامًا كيميائيًا بسيطًا. إنه كائن حي سيفعل أي شيء ليعيش”. تطور البكتيريا المزيد والمزيد من الطفرات التي تغير إنزيم البيتا لاكتاماز وتسمح لها في النهاية بالتغلب على أي مضاد حيوي جديد من عائلة البيتا لاكتام.

ما الذي يميز هذا الإنزيم ويجعله محوريًا في تطور المقاومة لدى العديد من البكتيريا؟ يمكن للبكتيريا أيضًا تطوير آليات مقاومة أخرى، ولكن في معظم الحالات، تؤدي الطفرات المعنية إلى الإضرار بالبكتيريا نفسها. لكن في حالة بيتا لاكتاماز، "توصلت البكتيريا إلى حل رائع"، كما يقول تزيتري. ليس للإنزيم أي دور آخر في البكتيريا، وإذا لم تكن هناك مضادات حيوية في البيئة، فلن تكون هناك حاجة إليه على الإطلاق، ولا تكلف البكتيريا نفسها عناء تصنيعه، كما أظهر تسيتاري في دراساته. وبما أن الإنزيم ليس ضروريا، فإن البكتيريا حرة في تعديله. وحتى لو أدت معظم الطفرات إلى إتلاف نشاط الإنزيم، فإنها لن تلحق الضرر بالبكتيريا بأكملها، وفي مرحلة ما ستظهر بالتأكيد طفرة واحدة تجعل البكتيريا مقاومة. وهذا مثال على الآلية التطورية للانتقاء الطبيعي. يوجد في أي مجموعة بكتيرية عدد كبير من البكتيريا التي لديها طفرات بيتا لاكتاماز. في الواقع، كانت البكتيريا التي لديها بعض المقاومة للبنسلين موجودة حتى قبل اكتشافها. إن استخدام البنسلين والسيفالوسبورين على مشتقاتهما سمح للبكتيريا التي تصادف أنها مقاومة للتكاثر على حساب جيرانها التي لم تنجو من العلاج بالمضادات الحيوية. وبمرور الوقت، سمح الاستخدام المستمر والواسع النطاق للمضادات الحيوية، والجرعات المتزايدة باستمرار، للبكتيريا الأكثر مقاومة فقط بالتكاثر.

لكن تسيتاري أدرك أن ميزة البكتيريا هي أيضًا نقطة ضعفها وأن البكتيريا لن تتخلى أبدًا عن سلاحها العالمي. بمعنى آخر، إن إنزيم المقاومة، الموجود في جميع البكتيريا متعددة المقاومة، هو الذي سيخونها في أيدينا. إذا كان الأمر كذلك، قال تزيتري، كل ما يجب القيام به هو التحقق مما إذا كانت عينات المريض تحتوي على بيتا لاكتاماز. وقد طرح تسيتاري الفكرة بالفعل في مؤتمر عام 1990، ولكن يبدو أنه لم يتم العثور على طريقة لترجمتها إلى لغة عملية. ولهذا السبب، منذ حوالي ثلاث سنوات، شعر أنه ليس لديه خيار سوى تطوير مثل هذه المجموعة بنفسه، بالتعاون مع زوجته ناعومي. بفضل نعومي، التي وافتها المنية عشية الانتهاء من المهمة التي كانت تعتبر حتى ذلك الحين ميؤوس منها، لدينا بين أيدينا مجموعة تسمح لأول مرة باكتشاف المتانة في المكان.

التقييم وسلاح يوم القيامة

إن فكرة التقييم بسيطة بشكل مدهش وتعتمد على طريقة قياس اليود البسيطة المعروفة منذ السبعينيات لتحديد المقاومة في الثقافات، ولكن حتى الآن لم يفكر أحد في استخدامها لتحديد سريع: عندما يكسر بيتا لاكتاماز الحلقة المربعة و بتكسير المضادات الحيوية بيتا لاكتام، يتم إنشاء مادة قادرة على ربط اليود. يعلم كل كيميائي أن اليود والنشا يشكلان اتحادًا أزرق اللون، لذلك، طالما لم يتحلل المضاد الحيوي، يكون المحلول أزرق اللون. ومع ذلك، إذا نجحت البكتيريا في تحطيم البيتا لاكتام، فإن منتج التحلل سيتنافس مع النشا وسيختفي اللون. ولذلك تتكون المجموعة من غطاء شفاف عليه بقع داكنة من نشاء اليود، وأمامها بقع ملونة، تحتوي كل منها على مادة البيتا لاكتام المختلفة. يتم وضع خط من العينة المعدة للمختبر على اتصال مباشر مع كل بقعة ملونة. إذا كانت هناك بكتيريا مقاومة للمضادات الحيوية في العينة، فسوف تقوم بتفكيك المضاد الحيوي في تلك البقعة الملونة المحددة وستختفي البقعة الزرقاء الموجودة على الغطاء.

تم التحقق من فعالية المجموعة في مركزي هداسا وشعاري تسيديك الطبيين في القدس، ومن المتوقع أن يحدث ثورة في جودة الرعاية التي سيتلقاها العديد من المرضى. لن يتم علاج المرضى بالمضادات الحيوية الخاطئة خلال أيام انتظار نتائج المختبر الميكروبيولوجي، وسيتم عزل المرضى المصابين ببكتيريا مقاومة بشكل خاص على الفور. وفي الحالات القصوى، يتم علاج هؤلاء المرضى حاليًا بالكوليستين، وهو المضاد الحيوي "الملاذ الأخير" المعروف أيضًا باسم "سلاح يوم القيامة". وبما أن الكولستين لا ينتمي إلى عائلة البيتا لاكتام، فهو فعال حاليًا ضد معظم البكتيريا سالبة الجرام، ولكنه يسبب آثارًا جانبية حادة، لذا ينصح بتجنب استخدامه دون داعٍ. ويتحقق تقييم تزيتاري أيضًا من مقاومة الكوليستين، ولكن لم تتم الموافقة على نشر الآلية بعد.

اجتازت المجموعة مرحلة التسويق من قبل شركة التنفيذ التابعة للجامعة العبرية. وهو في مراحل الإنتاج النهائية لدى شركة Bio-Connection وهي شركة متخصصة في إنتاج اختبارات الكشف عن مقاومة البكتيريا، وسيتم طرحه في الأسواق قريباً جداً. لكن تسيتاري غير متفائل بالمستقبل البعيد، فهو يرى أن البكتيريا عاشت كعمر أقدم الصخور على الكوكب وأن الإنسان حلقة لا تذكر في حياتها. لكن على الأقل يمكننا تأجيل انتصار البكتيريا. "هذه ليست مأساة يونانية، والوضع لا تمليه إرادة الآلهة"، إذا تعلمنا من أخطائنا، يمكننا قلب الموازين لصالحنا لسنوات عديدة قادمة.

على دفتر الملاحظات

الدكتورة دوريت فيرنز هي المحررة العلمية والعملية لمجلة ساينتفيك أمريكان إسرائيل، وهي محاضرة في علم الأحياء وممارس للطب الصيني.