إعادة ساعة الخلية إلى الوراء / تيم هورنياك

اكتشف شينيا ياماناكا كيفية إعادة الخلايا البالغة إلى الحالة الجنينية. قد تحل هذه الخلايا الجذعية المستحثة محل الخلايا الجذعية الجنينية قريبًا باعتبارها الوعد الطبي التالي

عندما يسجل المؤرخون المستقبليون حروب الخلايا الجذعية، فمن المحتمل أن يُذكر شينيا ياماناكا كصانع للسلام. لقد ساعد العالم الياباني، بطريقة مدهشة، في تجاوز الجدل الأخلاقي الدائر حول ضرورة تدمير الأجنة لتكوين خلايا جذعية جنينية. وفي عام 2007، ترأس ياماناكا إحدى مجموعتي بحث أظهرتا أنه يمكن إعادة برمجة جينات خلايا الجلد البشرية الطبيعية لتصبح خلايا جذعية. ويبدو أن هذه الخلايا، التي تسمى الخلايا الجذعية المحفزة المحفزة (خلايا iPS)، مطابقة عمليا للخلايا الجذعية الجنينية، ولديها القدرة على التمايز إلى أي نوع آخر من الخلايا.

ياماناكا البالغ من العمر 46 عامًا، حليق الذقن وذو قصة نظيفة، تقريبًا مثل رجل عسكري. مكتبه الصغير الواقع في جناح متهالك بمعهد العلوم الطبية المتقدمة بجامعة كيوتو نظيف للغاية، ولا يوجد به ما يشير إلى إنجازاته في إنشاء الخلايا الجذعية متعددة القدرات. من الممكن أن تزين جائزة نوبل يومًا ما أحد الرفوف. ينظر ياماناكا حوله ويقول: "على بعد حوالي 10 أمتار منا توجد غرفة لم أدخلها من قبل. لا يسمح لي بالدخول هناك لأنه ليس لدي إذن من الحكومة. فهو يحتوي على الخلايا الجذعية الوحيدة في اليابان التي تنشأ من أجنة بشرية."

على الرغم من أن اليابان متساهلة في القانون، إلا أنها في الواقع تفرض قوانين صارمة على الإنتاج، وعلى عكس الولايات المتحدة، أيضًا على استخدام الخلايا الجذعية المشتقة من الأجنة البشرية. يمكن للباحثين قضاء ما يقرب من عام في ملء النماذج قبل أن يحصلوا على إذن لاستخدام الخلايا.

لقد كانت الثقافة العلمية الخانقة في اليابان هي التي جعلت من ياماناكا رائدا رائدا. كان في الأصل جراح عظام في أوساكا، لكنه قرر في منتصف التسعينيات إجراء تدريب ما بعد الدكتوراه في معهد جلادستون لأمراض القلب والأوعية الدموية في سان فرانسيسكو، والتحقيق في إعادة برمجة الجينات المرتبطة بالسرطان في الفئران. وهناك كان يتمتع بسهولة الوصول إلى خطوط الخلايا الجذعية الجنينية للفئران، فضلاً عن بيئة تتضمن تمويلًا مستقرًا وتبادلًا لوجهات النظر بين كبار الباحثين من جميع أنحاء العالم. ولكن عندما عاد إلى منزله أصيب بالاكتئاب. يتذكر ياماناكا قائلاً: "عندما عدت إلى اليابان، فقدت كل تلك الحوافز". "لم يكن لدي سوى القليل من التمويل وكان عدد قليل من العلماء الجيدين من حولي، وكان علي أن أعالج حوالي 90 فأر بمفردي."

وبسبب اليأس، كاد أن يترك كل شيء ويعود إلى غرفة العمليات. لكن أمرين شجعاه على الاستمرار: عرض لرئاسة مختبر صغير في معهد نارا للعلوم والتكنولوجيا، وإنشاء الجيل الأول من الخلايا الجذعية البشرية على يد جيمس أ. طومسون من جامعة ويسكونسن ماديسون (الذي ترأس المجموعة الثانية التي أنتجت خلايا iPS البشرية العام الماضي).

بعد نجاح طومسون في إنتاج الخلايا الجذعية الجنينية، حاول العديد من الباحثين التحكم في تمايز هذه الخلايا إلى أنواع مختلفة من الخلايا التي قد تحل محل الأنسجة المريضة أو التالفة. وهذا العلاج، في حال نجاحه، سيحدث ثورة في عالم الطب. يقول ياماناكا: "لقد كان الأمر تنافسيًا للغاية بالنسبة لمختبرنا الصغير، لذلك فكرت في أنه يجب علي أن أفعل العكس تمامًا. وبدلاً من تحويل الخلايا الجذعية الجنينية إلى شيء آخر، سأنتج خلايا جذعية جنينية من شيء آخر. ونظرًا لنجاح إيان ويلموت في استنساخ حيوانات مثل النعجة دوللي، يقول: «لقد عرفنا أنه حتى الخلايا المتمايزة تمامًا يمكن أن تعود إلى حالة شبيهة بالجنين. لكننا اعتقدنا أيضًا أنه سيكون مشروعًا طويلًا للغاية، وسيستمر لمدة 20 أو 30 عامًا.

واستمرت أقل من عشر سنوات. كان ياماناكا حريصًا على حل مشكلتين رئيسيتين في مجال الخلايا الجذعية. أحدهما كان الأصل الجنيني للخلايا. يروي كيف زار مختبر الخصوبة الخاص بأحد أصدقائه ونظر من خلال المجهر إلى أجنة صغيرة جدًا. لقد لامس مشهد الحياة الهشة والوليدة قلبه، رغم أنه يؤكد أنه ليس ضد استخدام الخلايا الجذعية الجنينية "لإنقاذ المرضى". المشكلة الثانية هي خطر رفض الجهاز المناعي للخلايا الجنينية بعد زرعها في المريض. لا يوجد مثل هذا الخطر عندما يتعلق الأمر بالخلايا المتمايزة عن خلايا iPS الخاصة بالمريض.

في البداية، حاول ياماناكا معرفة كيف تحافظ الخلايا الجنينية في الفئران على تعدد قدراتها، أي قدرتها على التمايز إلى جميع أنواع الخلايا في الجسم. وافترض أن بعض البروتينات يمكن العثور عليها في خلايا الفأر الجنينية ولكن ليس في الخلايا المتمايزة. كما افترض أنه إذا تم إدخال الجينات التي تحتوي على كود إنتاج هذه البروتينات في كروموسومات خلايا الجلد الطبيعية، وخاصة الجينات الخاصة بتكوين عوامل النسخ التي تتحكم في نشاط الجينات الأخرى، فإن خلايا الجلد ستتحول إلى خلايا جنينية. .

وبعد أربع سنوات من البحث، اكتشف ياماناكا 24 عاملاً يمكنها، في ظل الظروف المناسبة، تحويل خلية ليفية بسيطة في الفأر إلى خلية متعددة القدرات مماثلة تقريبًا للخلية الجذعية. ومضى ياماناكا في التحقيق في كل عامل من عوامل النسخ هذه واكتشف أنه لا يمكن لأي منها التصرف بمفرده. لكن مجموعة من أربعة جينات معينة قامت بالمهمة. في عام 2006، نشر في المجلة العلمية Cell مقالًا أصبح علامة بارزة، حيث وصف تحديد هذه الجينات: Oct3/4، Sox2، c-Myc وKlf4.

ودفع خبر الإنجاز المذهل العلماء في جميع أنحاء العالم إلى تكرار التجربة على الخلايا البشرية بدلا من خلايا الفئران. في عام 2007، أعلن ياماناكا عن إنجازه في الجمع بين عوامل النسخ الأربعة في نفس الوقت مع مجموعة طومسون. وقال طومسون للصحفيين في ذلك الوقت: "من السهل جدًا تكرار ما فعلناه". ومع ذلك، قارن الباحثون هذا الإنجاز بتحويل الرصاص إلى ذهب.

دفعت هذه الاكتشافات العديد من الباحثين إلى تحويل جهودهم من الخلايا اللمسية الجنينية إلى هذه الخلايا المستحثة. لقد قام ياماناكا وآخرون حتى الآن بتكوين خلايا iPS من مجموعة متنوعة من أنواع الأنسجة، بما في ذلك الكبد والمعدة والدماغ، وحولوا الخلايا iPS إلى خلايا الجلد والعضلات والأمعاء والغضاريف، بالإضافة إلى خلايا عصبية قادرة على إفراز الناقل العصبي الدوبامين والقلب. الخلايا قادرة على الخفقان معًا.

لكن جانبين من جوانب السلامة يمنعان حاليًا الاستخدام السريري للخلايا الجذعية المحفزة متعددة القدرات. إحدى المشاكل هي أن عامل النسخ c-Myc هو أيضًا جين سرطاني قوي، والخلايا التي أنشأها ياماناكا تميل إلى أن تصبح سرطانية. ويوضح قائلاً: "إن إنشاء خلايا iPS يشبه إلى حد كبير تطور السرطان". في الأساس، قد لا تكون هناك حاجة إلى c-Myc على الإطلاق. في الفئران، وجدت مجموعات البحث المكونة من ياماناكا ورودولف جانيش من معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا (MIT) طريقة لتجنب استخدام c-Myc، وذلك جزئيًا عن طريق ضبط ظروف نمو الثقافة. نجت جميع الفئران المائة التي تم زرعها بخلايا iPS التي تم إنشاؤها بدون c-Myc في مختبر ياماناكا بعد 100 يوم مقارنة بـ 100 من أصل 6 ماتت بسبب أورام سرطانية عند زرعها بخلايا تحتوي على c-Myc.

الخطر الثاني هو الوسيلة المستخدمة لإدخال الجينات إلى الخلايا المستهدفة: الفيروس القهقري. وتسببت العملية في تكوين خلايا جذعية مصابة بالفيروسات. وقد يتغلب الباحثون قريبًا على هذه العقبة أيضًا. في سبتمبر 2008، أعلنت مجموعة بحثية في معهد الخلايا الجذعية بجامعة هارفارد عن إنشاء خلايا iPS باستخدام فيروس غدي أكثر أمانًا للاستخدام من الفيروس القهقري. وفي أكتوبر، أعلن مختبر ياماناكا عن نجاحه في استخدام البلازميدات، وهي قطع دائرية من الحمض النووي. تشمل البدائل الأخرى للفيروسات القهقرية البروتينات وجزيئات الدهون.

وعلى الرغم من الاهتمام الكبير الذي أدى إلى التقدم المتسارع والكثير من المنافسة بين المختبرات، فإن ياماناكا وآخرين لا يعتقدون أن الخلايا الجذعية المحفزة متعددة القدرات يمكنها أن تحل محل نظيراتها الجنينية حتى الآن. يقول كونراد هوشدلينجر من مركز الطب التجديدي للأنسجة في مستشفى ماساتشوستس العام: «لا نعرف ما إذا كانت الخلايا الجذعية الجنينية والخلايا الجذعية المحفزة متعددة القدرات متكافئة حقًا». ويقول: "في الوقت الحالي، تُستخدم الخلايا الجذعية متعددة القدرات كمصدر قوي آخر للخلايا متعددة القدرات. ومع مرور الوقت، سنعرف ما إذا كانت الخلايا الجذعية المحفزة متعددة القدرات ستحل محل الخلايا الجذعية الجنينية. في الوقت الحالي، من السابق لأوانه اتخاذ القرار".

لكن بينما يصر على أن الأبحاث على الخلايا الجذعية متعددة القدرات لا تزال بعيدة جدًا عن المرحلة السريرية، يعلن ياماناكا أيضًا عن وعد هائل لهذه الخلايا في علاج حالات مثل مرض السكري، وإصابات النخاع الشوكي، ومرض باركنسون، وحتى الصلع، وهو يضحك. يقول شينيتشي نيشيكاوا، مدير مختبر بيولوجيا الخلايا الجذعية في مركز ريكان لعلم الأحياء التنموي في اليابان: "يوفر هذا الاكتشاف المذهل والمهم إطارًا واضحًا للطب التجديدي للأنسجة والعلاجات القائمة على الخلايا".

على مدى السنوات الخمس المقبلة، ستركز مجموعة ياماناكا المكونة من حوالي 20 باحثًا على الكيفية التي يمكن بها للخلايا الجذعية متعددة القدرات أن تساعد في التنبؤ بالآثار الجانبية للأدوية وشرح الآليات الكامنة وراء السمية والمرض. على الرغم من كل الإثارة والاحتمالات والمنافسات التي أثارتها النتائج التي توصل إليها، فإن الطبيب السابق يخفف من توقعاته بعناية فائقة. يؤكد ياماناكا: "لا تزال هناك حاجة إلى الكثير من الأبحاث الأساسية حول سلامة استخدام الخلايا الجذعية المحفزة متعددة القدرات". "هذه ليست مسابقة دولية مثل الألعاب الأولمبية. وينبغي أن يكون التعاون الدولي. هذه بداية عملية طويلة."

يعيش تيم هورنياك في طوكيو

وبعد ثلاث سنوات من نشر المقال، فاز شينيا ياماناكا بجائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء بالاشتراك مع جون جوردون.