الجزيئات على الخط الزمني

يتم استخدام طريقة طورها علماء المعهد للمراقبة الديناميكية للإنزيمات أثناء عملها لتخطيط وتصميم أدوية جديدة وفعالة

من اليمين: أرييل سولومون، باراك أكابيف، والبروفيسور إريت ساغي. الوهمية
كان الفهم العميق للخصائص الفيزيائية الحيوية للإنزيمات، والقدرة على متابعة طريقة عملها بدقة وفي الوقت الفعلي، بمثابة مهام لا يمكن تحقيقها إلا في سنوات عديدة. ولكن كما يحدث في كثير من الحالات، فإن الواقع تطور بشكل أسرع من كل التوقعات. وهكذا، تم تطوير طريقة للتوثيق الديناميكي للعمليات التي تحدث في الإنزيم أثناء نشاطه، من قبل البروفيسور إيريت ساجي من قسم البيولوجيا الهيكلية، في كلية الكيمياء في معهد وايزمان للعلوم، وأعضاء المجموعة البحثية التي قامت بها تُستخدم الرؤوس حاليًا كأداة قوية في عمليات تخطيط وتطوير الأدوية الجديدة.
الإنزيمات هي بروتينات تعمل كآلات جزيئية معقدة، تعمل بسرعة فائقة. ومن أجل فهم خصائصها الفيزيائية التي تملي أسلوب نشاطها، لا بد من التعرف، بالإضافة إلى بنيتها المكانية ثلاثية الأبعاد، على التغيرات التي تحدث في بنيتها أثناء نشاطها (هذه التغيرات الديناميكية تعطي الإنزيمات كفاءتها الكبيرة ). وهذا بالضبط ما فعلته البروفيسور ساغي وأعضاء مجموعتها. لقد طوروا طريقة للتوثيق الديناميكي للعمليات والتغيرات الهيكلية التي تحدث في جزيء الإنزيم أثناء نشاطه، مما يساهم في فهم أكثر دقة لآلية التفاعل الكيميائي في الإنزيم قيد الدراسة. قد يساعد هذا الفهم في تصميم أدوية من شأنها تثبيط الإنزيم والتحكم في مدى نشاطه. سيتم استهداف هذه الأدوية الجديدة بشكل خاص، وستستهدف الذرات الفردية أو بعض العمليات الهيكلية التي تحدث في جزيء الإنزيم. وقد يؤدي هذا التركيز إلى تقليل الآثار الجانبية للأدوية المستقبلية التي سيتم تصميمها باستخدام هذه الطريقة بشكل كبير.
وتسمح الطريقة الجديدة للعلماء باكتشاف حركة الذرات الفردية التي تغير مكانها في جزيء الإنزيم. وللقيام بذلك، يقومون بتجميد العملية في مراحل معينة، ويستخدمون أساليب متقدمة من مجال التحليل الكيميائي والبنيوي لتحديد الترتيب الجزيئي الدقيق الموجود في كل مرحلة من مراحل نشاط الإنزيم.
بدأ أعضاء الفريق البحثي للبروفيسور ساغي باستخدام أداة البحث الجديدة التي قاموا بتطويرها على جزيئات إنزيم معين، "المشتبه به" في تورطه في العديد من الأمراض، بدءًا من مرض التصلب المتعدد، وانتهاءً بأنواع معينة من السرطان. هذا الإنزيم، المسمى "TNF alpha convertase"، هو عضو في مجموعة إنزيمات البروتياز (التي تقطع البروتينات). ومن وظائفه قطع بروتين يسمى "pro-TNF alpha"، وتحريره من ارتباطه بغشاء الخلية. يمكن للبروتين الذي تم إطلاقه أن يهاجر في الجسم ويقوم بأنشطة مختلفة. إن كمية معينة من هذه البروتينات ضرورية لمختلف العمليات الحيوية، ولكن الكثير منها - الناتج عن فرط نشاط الإنزيم المطلق - قد يسبب خللاً ويفتح العمليات مما يؤدي إلى تطور الأمراض. ولمنع هذه العملية غير المرغوب فيها، يحاول العديد من العلماء،
في أجزاء مختلفة من العالم، يتم تطوير أدوية ترتبط بالموقع النشط لجزيئات الإنزيم وتمنع نشاطها. ومع ذلك، على الرغم من الجهود المتعددة، لم يتمكن العلماء من تطوير دواء من شأنه أن يثبط الإنزيم - دون التسبب في آثار جانبية مدمرة، وحتى مميتة في بعض الأحيان.
وبمرور السنين، أصبح من الواضح أن سبب فشل هذه الجهود هو التشابه الهيكلي الكبير بين إنزيم TNF alpha convertase، والإنزيمات الأخرى من عائلة البروتياز، التي تؤدي سلسلة طويلة من الأنشطة الحيوية في الجسم. هذا التشابه البنيوي يعني أن جزيئات الدواء، التي كانت مبنية على السمات الهيكلية التي تصف حالة واحدة لجزيء الإنزيم، ترتبط أيضًا بالإنزيمات الأخرى من عائلة البروتياز، وتثبطها أيضًا. يؤدي تثبيط نشاط الإنزيمات الأخرى إلى الإضرار بمختلف الأنشطة الحيوية، ويسبب آثارًا جانبية سلبية.
هنا، بشكل أو بآخر، ظهرت البروفيسورة ساغي وأعضاء مجموعة البحث التي ترأسها في الصورة. وباستخدام طريقة التتبع الديناميكي التي طوروها، تمكنوا من تتبع نشاط الإنزيم، وتسجيل أي تغييرات حدثت فيه على فترات زمنية بالمللي ثانية. وهكذا، فقد قدموا في المرحلة الأولى دليلاً مباشراً على طريقة عمل آلية التفاعل، والتي كانت مثيرة للجدل لسنوات عديدة.
وفي المرحلة الثانية، اكتشفوا أنه عندما يقترب الإنزيم من البروتين الذي يقطعه، فإنه حرفياً "يتحمس نحوه": الاتصال الأول للبروتين مع جزيء الإنزيم يسبب تغييراً في بنية الإنزيم وتغيرات إلكترونية كبيرة. لذرة زنك واحدة تقع في الموقع النشط لجزيء الإنزيم. هذا التغيير الهيكلي المميز فريد من نوعه بالنسبة لإنزيم TNF alpha convertase، لذا فإن الأدوية التي تهدف إلى منع هذه العملية الهيكلية ستعمل بشكل انتقائي ودقيق، ولن ترتبط بالإنزيمات الأخرى، وبالتالي لن تسبب آثارًا جانبية سلبية. وقد نشرت نتائج هذه الدراسة مؤخرا في مجلة "سجلات الأكاديمية الأمريكية للعلوم" PNAS.
إن القدرة على تحديد الخصائص الهيكلية الديناميكية الفريدة لجزيئات العديد من الإنزيمات الأخرى، في مراحل مختلفة من نشاطها، قد تكون أداة قوية لتخطيط وتصميم جيل جديد من الأدوية التي ستعمل بكفاءة عالية، وبدون آثار جانبية. لقد أعربت العديد من شركات الأدوية بالفعل عن اهتمامها بطريقة التتبع الهيكلي الديناميكي ونهج البحث الجديد.