ويستمر البحث عن مكون لقاح الإيدز

لقد أدى الفشل المتكرر في تطوير مركب لقاح للإيدز إلى إعادة الباحثين إلى لوحة الرسم

بقلم ديفيد دبليو واتكينز

وبعد فترة ليست طويلة من التعرف على الفيروس المسبب لمرض الإيدز، قالت مارجريت هيلر، التي كانت وزيرة الصحة الأمريكية في ذلك الوقت، لمجموعة من الصحفيين إن هذا الاكتشاف سيسمح للعلماء بتطوير مكون لقاح من شأنه الوقاية من مرض الإيدز. وأعلنت بفخر: "نأمل أن يكون هذا المكون جاهزًا للاختبار في غضون عامين تقريبًا". كان العام 1984.

والمسؤولون الحكوميون مخطئون بشأن أمور أخرى أيضا، ولكن على نحو غير عادي، كان كثيرون في المجتمع العلمي مفرطين في التفاؤل. وبعد مرور 25 عاماً على عزل الفيروس، مازلنا لا نملك لقاحاً فعالاً. وفي عام 2007، تم إيقاف التجارب السريرية واسعة النطاق التي أجرتها شركة الأدوية ميرك لأنه أصبح من الواضح أن المكون لم يكن مفيدا وربما لا يسبب أي ضرر. وفي صيف عام 2008، تم وضع أمل آخر في العثور على أحد المكونات على الرف وتم إلغاء الاختبارات قبل أن تبدأ لأنه لم يكن هناك سبب للاعتقاد بأن نتائجها ستكون أفضل.

وبعد أكثر من عشرين عاما من المحاولات لتطوير مركب مضاد لفيروس نقص المناعة البشرية، أحدث توقف الاختبارات ضجة في هذا المجال. لقد أدركنا أنه إذا لم تكن إحدى الطرق الكلاسيكية لتحضير أحد المكونات فعالة ضد هذا الفيروس، فيجب علينا تطوير طريقة جديدة. يجب علينا أن نتبع نهجًا غير عادي ومبتكر لم يتم اتباعه من قبل أو أن نكتشف بعض الأفكار الجديدة حول الفيروس والتي ستساعد في اكتشاف نقاط ضعفه. علينا أن نعود إلى خط البداية، لكن هذا لا يعني أننا لم نتعلم أي شيء خلال السنوات الـ 25 الماضية. في الواقع، كل فشل علمنا الحيل التي يستخدمها الفيروس وفتح طرقًا جديدة لمحاولة مهاجمته. تولد هذه الأفكار بالفعل أفكارًا جديدة وتشجع العلماء على العمل معًا للإجابة على الأسئلة التي لم يتم حلها حول هذا الفيروس الفريد.

كيف تعمل المكونات ولماذا هي غير فعالة ضد فيروس نقص المناعة البشرية؟

لكي نفهم كيفية حل مشكلة تطوير لقاح مضاد لفيروس نقص المناعة البشرية، يجب على المرء أولاً أن يفهم كيف تعمل لقاحات اللقاح بشكل عام. هناك عدة طرق لتحضير المكونات، لكن فعالية المكون تعتمد دائمًا على الاستجابة المناعية الطبيعية لجسم الإنسان. على سبيل المثال، يتم إجراء لقاح الأنفلونزا السنوي عن طريق تحييد سلالات الفيروسات الشائعة في ذلك العام، ويتم حقن الفيروسات الميتة في البشر. تتعرف خلايا الجهاز المناعي الموجودة في الطبقات العميقة من الجلد على البروتينات الفيروسية على أنها غريبة، وفي غضون أسابيع قليلة تجعل الجسم ينتج جزيئات صغيرة - أجسام مضادة - تتكيف مع سلالات الفيروسات المحقونة. إذا دخل أحد هذه الفيروسات إلى الجسم خلال موسم الأنفلونزا، فإن الأجسام المضادة "تحييده" عن طريق الارتباط به وبالتالي منعه من إصابة خلايا المضيف.

في عام 1962، طور ألبرت سابين مركبًا ناجحًا ضد شلل الأطفال (شلل الأطفال) من فيروسات شلل الأطفال الحية ولكن الضعيفة (المُحيَّدة). وبما أن المكون الحي قادر على إصابة الخلايا إلى حد ما، فإنه لا يسبب تكوين الأجسام المضادة فحسب، بل يتسبب أيضًا في استجابة مناعية خلوية بواسطة خلايا خاصة تسمى الخلايا الليمفاوية التائية. وعندما يتعرض شخص تم تطعيمه بهذه الطريقة لفيروس شلل الأطفال، فإن T تستجيب الخلايا بسرعة وتدمر الخلايا المضيفة التي أصيبت بالفيروسات التي تمكنت من الهروب من الأجسام المضادة.

يمثل هذان المثالان المبادئ التي تقوم عليها المكونات الرئيسية لمكافحة الأمراض المعدية في الخمسين سنة الماضية. ولسوء الحظ، فشلت هذه الأساليب القياسية لتوليد الأجسام المضادة والخلايا التائية في الحماية من فيروس نقص المناعة البشرية. تحاكي جميع المكونات جوانب مختلفة من العدوى الطبيعية، وتسمح لجهاز المناعة بإنتاج "ذاكرة" للحدث والرد بقوة أكبر في المرة القادمة. ومع ذلك، يبدو أن فيروس نقص المناعة البشرية يتكيف بشكل كامل تقريبًا مع التهرب من جهاز المناعة الطبيعي أو الإصابة بالشلل.

عندما يصيب فيروس نقص المناعة البشرية مضيفا جديدا لأول مرة، فإنه يتكاثر بسرعة داخل خلايا المضيف، وتستولي الفيروسات الجديدة على خلايا إضافية [انظر الإطار في الصفحة المقابلة]. ثقافة الفيروس سريعة جدًا، وهناك أشخاص يمكنهم بعد شهر من تاريخ الإصابة العثور على 100 مليون نسخة من الفيروس في ملليلتر من سائل الدم. عادةً ما يكون خط الدفاع الأول لجهاز المناعة الطبيعي هو الجهاز المناعي الفطري أو "غير النوعي"، والذي يتكون من خلايا تقوم بدوريات في الجسم وتلتقط الغزاة. ستقوم بعض هذه الخلايا بتدمير أي خلية مصابة بالفيروس تواجهها على الفور. في معظم الناس، ربما يفشل هذا النظام في التغلب على الهجوم الأولي لفيروس نقص المناعة البشرية المنتشر. وفي الوقت نفسه، تكون خلايا الجهاز المناعي الفطري التي تسمى "الخلايا المقدمة للمستضد" مشغولة بابتلاع بعض البروتينات الفيروسية حتى تتمكن من تقديمها إلى مكونات أكثر تحديدًا في الجهاز المناعي وبالتالي تحفيز الاستجابة المناعية.

والجزء المناسب منها هو الخلايا التائية المذكورة هنا، والتي تنقسم إلى نوعين رئيسيين: الخلايا التائية "المساعدة" والخلايا التائية "القاتلة". تلعب الخلايا التائية المساعدة دورًا حيويًا في إطلاق الإنذار الذي ينشط جهاز المناعة الخلوي وينظم الهجوم. أولاً، تقدم الخلايا المقدمة للمستضد إلى الخلايا التائية المساعدة والقاتلة البروتينات الأجنبية، أي المستضدات التي أخذت عينات منها. تستخدم الخلايا المقدمة للمستضد جزيئات تنتمي إلى مجمع التوافق النسيجي (MHC) لتقديم أجزاء البروتين. تستخدم الخلايا التائية بعد ذلك مستقبلاتها للتعرف على اتحادات بروتين التوافق النسيجي الكبير (انظر الشكل في الصفحتين التاليتين). منذ اللحظة التي تمتلك فيها الخلايا القاتلة وصفًا للغزاة وتستقبل إشارة كيميائية من الخلايا المساعدة، تتكاثر وتذهب في مهمة استطلاع وإبادة. تحدث استجابة الخلايا التائية القاتلة هذه بعد حوالي ثلاثة أسابيع من الإصابة، فهي تدمر معظم الخلايا المصابة بالفيروس وتخفض مستوى الفيروس في الجسم إلى قيم منخفضة. لكن في كثير من الأحيان تكون الاستجابة قليلة جدًا ومتأخرة جدًا، وفي هذه الأثناء تحدث الإصابة المزمنة بالفيروس مدى الحياة.

ربما تمثل الخلايا التائية المساعدة، التي تتميز غالبًا بمستقبل CD4، وهو جزيء فريد خاص بها موجود على غشاء الخلية، أهم نظام في الجسم للتحكم في الاستجابات للعوامل المعدية، نظرًا لدورها المركزي في توجيه نشاط الخلايا الأخرى للجهاز المناعي. ولسوء الحظ، في البداية، يهاجم فيروس نقص المناعة البشرية خلايا CD4 نفسها، ويتكاثر بداخلها ويدمرها. وفي غضون أسابيع قليلة من الإصابة الأولية، يقوم الفيروس بإتلاف المجموعة القاعدية للخلايا التائية المساعدة بشدة لدرجة أن نظام التحكم المناعي بأكمله يتضرر ولا يتعافى تمامًا أبدًا.

وفي الوقت نفسه، يتقن الفيروس قدرته على تجنب الخلايا التائية القاتلة. وتكون مادته الوراثية على شكل RNA. بعد دخول الخلية، يقوم فيروس نقص المناعة البشرية بنسخ هذه المعلومات إلى الحمض النووي. تتم هذه العملية بإهمال مما يسبب أخطاء، أي حدوث طفرات في النسخة الفيروسية. يتم تمرير هذه التغييرات، وفي كل مرة يقوم نسل الفيروس بنسخ نفسه، يتم إنشاء تغييرات جديدة. علاوة على ذلك، إذا أصابت نسختان فيروسيتان نفس الخلية، فيمكنهما تبادل المعلومات الجينية بينهما في عملية تعرف باسم إعادة التركيب، وبالتالي إنشاء نسخة أخرى من الفيروس.

وبسبب هذا التنوع المتزايد، فإن خلايا الجهاز المناعي، التي تعرف النسخة الأصلية للفيروس، لا تتعرف على بروتينات الفيروس المعروضة على الخلايا المصابة. ولأن الخلايا التائية القاتلة تدمر فقط الخلايا التي تقدم المستضدات التي يمكن التعرف عليها، فإن الخلايا المصابة بالفيروسات الطافرة تتولى المسؤولية. وبالتالي فإن الأجسام المضادة التي ينتجها الجهاز المناعي بعد مرور ثلاثة إلى أربعة أسابيع من الإصابة الأولية لا يمكنها التعرف على العديد من الفيروسات الموجودة في جسم المضيف في مراحل لاحقة.

إن عدم قدرة الجهاز المناعي على التعرف على الإصدارات الجديدة والمختلفة من فيروس نقص المناعة البشرية هو المصدر الرئيسي للإحباط بالنسبة لمطوري المكونات، لأنه يعيق وظيفة الأجسام المضادة ووظيفة الخلايا التائية القاتلة التي يتم إنشاؤها بعد اللقاح. قد تكون الاستجابة المناعية القوية ضد إحدى سلالات فيروس نقص المناعة البشرية عديمة الفائدة ضد السلالة التي تدخل الجسم في النهاية أو ضد النسخ الطافرة من سلالة الفيروس الأصلية.

ولفهم حجم التحدي في التعامل مع التنوع الهائل لفيروس نقص المناعة البشرية، يجدر بنا أن نتذكر أن الشركات المصنعة للمكونات تغير المكون المضاد للأنفلونزا كل عام، لأن فيروسات الأنفلونزا الشائعة في العالم تتغير باستمرار من خلال تغيرات طفيفة. التغيرات في بروتينات الغلاف الخاصة بهم. وبالتالي فإن الأجسام المضادة للعام الماضي تفشل في التعرف على سلالات الأنفلونزا الحالية والحماية منها. يتحور فيروس الإيدز بسرعة كبيرة لدرجة أنه بعد ست سنوات من الإصابة، يكون للبروتين الموجود على سطح جزيئات فيروس نقص المناعة البشرية في شخص واحد تباين أكبر من تباين جميع سلالات الأنفلونزا في العالم في سنة معينة. في الواقع، فإن المركب الذي يعتمد على الطرق التقليدية لإنتاج الأجسام المضادة واستجابات الجهاز المناعي الأخرى ضد فيروس نقص المناعة البشرية يجب أن يتم تحصينه ضد الآلاف، وربما حتى مئات الآلاف من الفيروسات المختلفة، وليس فيروس واحد فقط.

تغيير الأهداف، سلسلة من الإخفاقات

إن الحل الأكثر فعالية على المدى الطويل لوباء فيروس نقص المناعة البشرية سيكون مكونا من شأنه أن يمنع العدوى تماما. ولهذا الغرض، على الأقل، ستكون هناك حاجة إلى مكون يحفز إنشاء أجسام مضادة واسعة النطاق يمكنها التعرف على فيروس نقص المناعة البشرية بجميع أشكاله ومنعه من إصابة الخلايا.

عندما اكتشف العلماء أنه من أجل اختراق الخلايا التائية المساعدة، يجب أن يرتبط فيروس نقص المناعة البشرية بمستقبل CD4 ومستقبل مساعد يعرف باسم CCR5، كانت المستقبلات هدفًا رئيسيًا في أبحاث تطوير المكونات: كان الباحثون يبحثون عن طريقة لاختراق الخلايا التائية المساعدة. منع الفيروس من الارتباط بهم. أحد الجزيئات الرئيسية المستهدفة في البحث هو البروتين السكري (بروتين ترتبط به مجموعات السكر)، والذي يوجد على غلاف الفيروس ويرتبط بالمستقبلين قبل أن يندمج الفيروس مع الخلية. لكن تنوع إصدارات هذا البروتين، المعروف ببساطة باسم "المغلف"، أكبر من تنوع البروتينات الأخرى للفيروس.

أحد أول المركبات المضادة لفيروس نقص المناعة البشرية التي تمت تجربتها على البشر كان يسمى الإيدزفاكس، وكان من المفترض أن يؤدي إلى استجابة مناعية ضد الغلاف. وبعد الاختبارات التي بدأت عام 1998 واستمرت خمس سنوات، تم تعريف التجميع على أنه فاشل. ولم تمنع الأجسام المضادة التي ينتجها اللقاح فيروس نقص المناعة البشرية من إصابة خلايا CD4 T، وبالتالي فهي لم تمنع إصابة الأشخاص الملقحين.

حتى الآن، لم يقم أي مركب مضاد لفيروس نقص المناعة البشرية تم اختباره على البشر بتحفيز إنتاج أجسام مضادة واسعة الطيف مطلوبة لمنع فيروس نقص المناعة البشرية من دخول الخلايا. نظرًا لأن مشكلة تحييد الأجسام المضادة كانت ولا تزال العقبة الرئيسية أمام تطوير مكون آمن وفعال، يقوم الباحثون الآن باختبار خيار آخر أقل استحسانًا لمكون لا يمنع العدوى، ولكنه يقلل من خطر الإصابة بالمرض أو نقل المرض إلى أشخاص آخرين.

سيحاول هذا المكون الحفاظ على مستويات منخفضة من الفيروس في الجسم عن طريق تحفيز الخلايا التائية القاتلة لتدمير الخلايا المصابة، وبالتالي منع الزيادة الحادة في مستويات الفيروس في الجسم في المراحل الأولية من العدوى. يمكن أن يؤدي قمع مزرعة الفيروس خلال مرحلة العدوى الأولية إلى حماية الخلايا التائية المساعدة في الجسم. ويمكنه أيضًا تقليل خطر نقل الفيروس إلى الآخرين. بعد انفجار التكاثر الأولي للفيروس، تستقر مستويات فيروس نقص المناعة البشرية لدى الأشخاص الذين لا يتلقون العلاج الدوائي عند حوالي 30,000 نسخة لكل ملليلتر من سائل الدم. أظهرت الدراسات الرصدية أن خطر نقل الفيروس إلى شركائهم الأصحاء أقل بكثير لدى الأشخاص الذين لديهم أقل من 1,700 نسخة لكل مليلتر في دمهم. ولذلك فإن أي عامل مضاد لفيروس نقص المناعة البشرية لا يستطيع منع العدوى يجب أن يهدف إلى الحد من مستويات الذروة للفيروس وتقليل الحمل الفيروسي المزمن إلى 1,700 نسخة أو أقل.

ويدعم هذا النهج أيضًا بيانات مستقاة من دراسات عدوى فيروس نقص المناعة البشرية البشرية ودراسات القرود المصابة لأغراض بحثية بفيروس القرد المقابل، SIV. تظهر البيانات أن الخلايا التائية القاتلة مهمة للتحكم في الحمل الفيروسي. علاوة على ذلك، هناك حالات نادرة تتمكن فيها أجسام البشر والقرود من السيطرة على تكاثر فيروس الإيدز دون لقاح أو أدوية. يمتلك معظم هؤلاء الأشخاص إصدارات معينة من الجينات التي ترمز إلى صنع جزيئات التوافق النسيجي الكبير (MHC) التي تحفز الخلايا التائية القاتلة على الاستجابة ضد المستضدات الأجنبية.

وقد أرست هذه الأدلة أساساً مفاهيمياً لتطوير المركبات المحفزة للخلايا التائية القاتلة، وكان الباحثون يعلقون آمالاً كبيرة على التجارب السريرية الأخيرة التي تختبر مركباً مضاداً لفيروس نقص المناعة البشرية مصمماً لتحفيز الخلايا التائية القاتلة التي تتعرف على فيروس نقص المناعة البشرية. استثمرت شركة ميرك، التي طورت المكون، مبالغ كبيرة في البحث عن مكون مضاد لفيروس نقص المناعة البشرية واختبرت العديد من الطرق لتحفيز الخلايا التائية القاتلة. وفي النهاية، تقرر استخدام الفيروس الغدي من النوع 5 (Ad5)، الذي يسبب نزلات البرد، لإدخال ثلاثة جينات من فيروس نقص المناعة البشرية في الخلايا وجعلها تنتج بروتينات الفيروس. كان من المفترض أن يعتقد الجهاز المناعي أن الجسم مصاب بفيروس نقص المناعة البشرية ويطور استجابة مناعية. البروتينات المختارة، التي تسمى Gag وPol وNef، لا تميل إلى الاختلاف بشكل ملحوظ بين سلالات فيروس نقص المناعة البشرية المختلفة.

لسوء الحظ، فشل هذا النهج الواعد لتحفيز استجابة الخلايا التائية القاتلة في التجارب البشرية. طور الأشخاص الذين تم تطعيمهم بالمركب استجابة ضعيفة نسبيًا للخلايا التائية، بقوة تتراوح بين 10% و20% من استجابة الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية والذين يتمكن جهازهم المناعي من التحكم في تكاثر الفيروس. علاوة على ذلك، تفاعلت الخلايا مع ثلاث مناطق فقط من البروتينات الفيروسية. في المقابل، فإن الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية والذين يتحكم جسمهم في تكاثر الفيروس، يطورون ما بين ثلاث إلى ستة استجابات محددة ضد بروتين Gag واستجابات إضافية ضد بروتينات أخرى.

ومن الممكن أن يكون فشل شركة ميرك بسبب استخدام Ad5 لإدخال الجينات أو اختيار هذه الجينات المعينة لفيروس نقص المناعة البشرية أو كليهما. قد لا يتمكن Ad5 من إثارة استجابة مناعية خلوية قوية بما يكفي للسيطرة على الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية. لقد أصيب الكثير منا بفيروس البرد الشائع هذا، وقد طوروا بالفعل استجابة مناعية ضده. ولذلك، فإن الأجسام المضادة الموجودة بالفعل في جسمنا ستحد من عدد جزيئات Ad5 التي يمكن أن تصيب الخلايا المستهدفة وتضعف تأثير الفيروس. ومن الممكن أيضًا أن تكون الخلايا التائية القاتلة التي تم إنشاؤها سابقًا في الجسم ضد الفيروسات الغدية قد استحوذت على الاستجابة الأولية للجهاز المناعي تجاه المركب، مما يقلل من كفاءة تكوين الخلايا التائية القاتلة الخاصة بفيروس نقص المناعة البشرية. ومن الممكن أيضًا أن جينات فيروس نقص المناعة البشرية الثلاثة التي تم اختيارها لتجميعها ليست فعالة بما يكفي للتحكم في معدل نمو الفيروس.

على عكس مكون Ad5، الذي ينتج عددًا محدودًا من بروتينات فيروس نقص المناعة البشرية، ينتج مكون SIV الحي الموهن جميع البروتينات الفيروسية باستثناء أجزاء من بروتين Nef. مثل فيروس شلل الأطفال، يمكن لهذا الفيروس الحي أن يتكاثر في القرود الملقحة، على الرغم من أنه أقل من الفيروس الطبيعي، وهو يحمي الحيوانات من العدوى بإصدارات مختلفة من فيروس SIV، والتي تختلف بشكل كبير عن الفيروس. إن مثل هذه القدرة على التحصين ضد العدوى، حتى عندما يواجه الجهاز المناعي نسخًا مختلفة من الفيروس، هي بالطبع هدف العلماء الذين يحاولون تطوير مكون فيروس نقص المناعة البشرية. لكن التجارب تظهر أيضًا أن الفيروس المضعف في المركب تمكن في النهاية من إصلاح نفسه والتسبب في عدوى SIV قوية تقتل القرود. علاوة على ذلك، فإن الفيروسات المكونة والفيروسات المستخدمة لاختبار فعالية اللقاح يمكن أن تندمج وتخلق سلالة جديدة وقاتلة. ونظرًا لقضايا السلامة هذه، فمن غير المرجح أن يتم استخدام فيروس نقص المناعة البشرية الحي المضعف كمكون للبشر.

الطريق الى الامام

كان فشل مركب ميرك بمثابة ضربة قاتلة لهذا المجال، مما أثار جدلاً عامًا حول إمكانية تطوير مركب فعال ضد فيروس نقص المناعة البشرية. أدى الفشل أيضًا إلى إعادة فحص المرشحين الأساسيين. والاختبارات التي تجرى حاليا في تايلاند والمتوقع الانتهاء منها هذا العام هي التجارب الوحيدة واسعة النطاق التي تجرى حاليا على البشر لفحص المكونات، ولا يتوقع إجراء اختبارات جديدة في المستقبل القريب. كان من المقرر أن تبدأ في الخريف تجربة دولية كبيرة لمكون يعتمد على الحمض النووي البلازميد، تم تطويره في معاهد الصحة الأمريكية (NIH). لكن في يوليو/تموز 2008، ألغى أنتوني س. بوسي، مدير المعهد الأمريكي للحساسية والأمراض المعدية، الاختبارات، بحجة أن الأدلة لا تدعم إجراء مثل هذه التجربة واسعة النطاق.

وفي الوقت نفسه، أعلن بوسي أن مكتبه سيوجه الموارد المخصصة لأبحاث المكونات إلى قناة من الأبحاث الأساسية التي من شأنها الإجابة على الأسئلة الأساسية حول فيروس نقص المناعة البشرية وسلوكه في الجسم. يمكن لمثل هذه الأبحاث أن تكشف عن طرق جديدة لتحييد الفيروس. ووفقا له، من أجل تطوير الجيل القادم من المكونات المحسنة، يجب على العلماء التعامل مع العديد من القضايا الهامة.

لا يزال تنوع فيروس نقص المناعة البشرية يشكل عائقًا رئيسيًا أمام تطوير الأجسام المضادة الفعالة أو حماية الخلايا التائية القاتلة في المراحل الأولى من العدوى. بسبب الطفرات وأحداث إعادة التركيب في جسم كل حامل، من المتوقع أن يتعرض الشخص الملقّح لفيروس يختلف بنسبة تزيد عن 10% عن الفيروس الذي تم استخدامه لتحضير اللقاح. على سبيل المثال، تعتبر التغيرات التراكمية في أحد الجينات التي تخضع لطفرات بمعدل سريع، مثل جين env الذي يشفر البروتين السكري بغلاف الفيروس، مهمة لتصنيف فيروس نقص المناعة البشرية إلى مجموعات مختلفة (مميزة بـ M وN وO) ومجموعات فرعية . يُظهر تحليل تسلسل الأحماض الأمينية لبروتين الغلاف أن التسلسل يمكن أن يختلف بنسبة تصل إلى 35% بين مجموعة فرعية وأخرى. حتى داخل المجموعة الفرعية، يمكن أن يصل اختلاف تسلسل البروتين المغلف إلى 20%.

ولذلك فإن العديد من المكونات المصممة، والتي تعتمد على الخلايا التائية القاتلة، لا تعتمد على استخدام بروتين الغلاف لتحفيز الاستجابة المناعية. وبدلًا من ذلك، تستهدف المركبات مناطق أكثر حفظًا من الفيروس، مثل بروتينات بول وجاج. ومع ذلك، ينبغي أن يؤخذ في الاعتبار أن اختلافًا بسيطًا نسبيًا في هذه البروتينات قد يكون له تأثير خطير على فعالية المكون. يمكن أن تؤدي التغييرات في الأحماض الأمينية المفردة في البروتين الفيروسي إلى إضعاف قدرة الأجسام المضادة أو الخلايا التائية القاتلة التي تم إنشاؤها بسبب اللقاح على التعرف على الفيروس أو حتى القضاء عليه تمامًا. وكان الهدف الأهم في مجال المركبات المضادة لفيروس نقص المناعة البشرية، ولا يزال، هو إنتاج أجسام مضادة تحييدية واسعة النطاق.

هناك سؤال آخر يتعلق باستجابة الخلايا التائية القاتلة للمضيف ضد الفيروسات أثناء العدوى الطبيعية: هل نريد تقليدها جميعًا أو تعزيزها، أم يجب أن نركز على أنواع معينة؟ تقوم الخلايا التائية القاتلة باختيار أجزاء مختلفة من فيروس نقص المناعة البشرية وتتفاعل معها حسب تسلسل الأحماض الأمينية لهذه البروتينات، وهناك مناطق فيروسية تثير ردود الفعل أكثر من غيرها. وتبين أيضًا أن استجابات الخلايا التائية القاتلة ليست جميعها متساوية في القوة، وبعضها أكثر فعالية من غيرها في قمع ثقافة الفيروس. ومن المتوقع أن تساعدنا الاختبارات المعملية الجديدة التي تم تطويرها مؤخرًا في تحديد أي من الاستجابات العديدة للخلايا التائية القاتلة يمكنها كبح ثقافة فيروس نقص المناعة البشرية في المختبر. إذا تبين أن بعض الاستجابات النادرة التي لوحظت أثناء العدوى الطبيعية هي في الواقع الأكثر فعالية في قمع الفيروس، فإن النهج الأكثر نجاحًا لتطوير مركب سيكون تعزيز هذه الاستجابات عن طريق ضبط استجابات الخلايا التائية الخاصة بفيروس نقص المناعة البشرية.

وبالمثل، إذا فهمنا كيف أن الأفراد الناقلين الاستثنائيين المعروفين باسم "ضوابط النخبة" قادرون على قمع ثقافة فيروس نقص المناعة البشرية أو فيروس نقص المناعة البشرية بشكل طبيعي، فيمكننا تحسين تصميم المركبات. قليل من الناس والقردة يتمكنون من تحقيق السيطرة التلقائية على ثقافة الفيروس في أجسادهم بعد الإصابة، تمامًا كما ينبغي أن يعمل العنصر الفعال الذي يحفز نشاط الخلايا التائية القاتلة. في هذه الحالات، يحدث قمع ثقافة الفيروس بعد مرور مرحلة العدوى الأولية، لذا من المتوقع أن توفر دراسة هذه المرحلة الانتقالية أدلة حول الطريقة الممكنة لكبح الفيروس. ونحن نعلم بالفعل أن أجسام بعض هؤلاء الحاملين لها تغيرات جينية تزيد من عدد خلايا الجهاز المناعي أو تزيد من نشاطها، أو بدلا من ذلك تغيرات تقلل من قدرة الفيروس على الارتباط بمستقبلات CCR5 الموجودة في الخلايا. وفي هذه الأيام، ينخرط الباحثون في جمع مجموعة كبيرة من "نخبة المتحكمين" من البشر لأغراض الدراسات الجينية والمناعية والفيروسية الموسعة. ومن المحتمل أن تسفر هذه الدراسات عن أدلة مهمة حول قدرة هؤلاء الأشخاص على قمع الثقافة الفيروسية. وستوفر هذه الاكتشافات أفكارا جديدة لتطوير المكونات، وسيكون من الممكن اختبارها من خلال التجارب على القرود.

إن إجراء المزيد من الدراسات حول استجابة القرود لمكونات SIV الحية والموهنة سيكون أيضًا ذا قيمة لأن هذه المكونات القوية تسمح للقرود بصد الفيروسات الخبيثة بشكل خاص لفترات طويلة من الزمن، حتى تلك التي تختلف بشكل كبير عن سلالة المكون. وعلى الرغم من أن اعتبارات السلامة لن تسمح أبدًا باستخدام الفيروس المضعف في البشر، إلا أننا قد نكتشف رؤى جديدة إذا فهمنا سبب فعاليته الكبيرة.

وأخيرًا، ستساعد الإستراتيجية الجديدة التي نستخدمها في عملنا العلماء على اكتشاف طريقة جديدة لإنشاء مركب مضاد لفيروس نقص المناعة البشرية. ولأول مرة، تجتمع مجموعات من الباحثين للإجابة على الأسئلة الرئيسية، ويتم تمويل هذا التعاون من قبل مؤسسة بيل وميليندا جيتس، والمبادرة الدولية لتطوير فيروس نقص المناعة البشرية، ومعاهد الصحة الأمريكية (NIH). تتمتع هذه التعاونات بفرصة أكبر من ذي قبل للعثور على أدلة قيمة من شأنها تسهيل تطوير المركب المضاد لفيروس نقص المناعة البشرية.

إن مطوري المركب المضاد لفيروس نقص المناعة البشرية بعيدون كل البعد عن الاستسلام ويستعدون لمعركة متجددة. في أيام مارغريت هيلر، لم يكن بوسعنا أن نخمن مدى قوة هذا الفيروس في تحدي طرق التطعيم التقليدية. لكننا أيضًا عنيدون، وبمرور الوقت سيجد العلم طريقة للدفاع ضد فيروس نقص المناعة البشرية.

المفاهيم الرئيسية

حتى الآن، نجح فيروس الإيدز (HIV) في التغلب على جميع العلماء الذين يحاولون تطوير أحد مكونات اللقاح، لأن الفيروس يتهرب من جهاز المناعة ويعمل على تخريبه. إذا كان من المستحيل منع الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية، فإن الهدف الثاني الأعلى لمطوري المكونات هو الحد من انتشار الفيروس وتقليل شدة المرض الذي يسببه. لقد عاد الباحثون بالفعل إلى مرحلة العلوم الأساسية للعثور على أدلة جديدة، وهم بعيدون كل البعد عن الاستسلام.

الهدف هو الاستجابة المناعية المبكرة

يجب أن ينشط المكون المثالي جهاز المناعة في الجسم لمنع فيروس نقص المناعة البشرية من إصابة الخلايا. الحل الأقل جودة سيسمح بالعدوى ولكنه سيمنع الفيروس من التكاثر بمعدل سريع خلال المراحل الأولية والحرجة من العدوى. ومن أجل تحقيق هذه الأهداف، تعتمد المكونات عادة على تحفيز بعض الاستجابات المناعية التي تنشأ عن العدوى الطبيعية لخلق "ذاكرة" للفيروس. لكن معدل الطفرة الهائل لفيروس نقص المناعة البشرية غالبا ما يحبط هذا النهج، لأن نطاق الذاكرة المناعية ليس واسعا بما فيه الكفاية. ومن أجل تطوير مركب فعال، من الضروري إنتاج أجسام مضادة وخلايا تي فتاكة قادرة على التعرف على جزيئات فيروس نقص المناعة البشرية المختلفة بنسبة 20% من النسخة التي تم استخدامها لتحضير المركب.

بعد ساعات قليلة من دخول فيروس نقص المناعة البشرية إلى الجسم، يصيب الخلايا التائية التي تحمل مستقبل CD4، ويبدأ في التكاثر بسرعة. تلتقط الخلايا المقدمة للمستضد (APCs) الغزاة الأجانب وتبتلع الخلايا المصابة عندما تواجههم.

بعد بضعة أيام، تقدم الخلايا التائية المساعدة (APCs) شظايا صغيرة من الفيروس على جزيئات تنتمي إلى نظام توافق الأنسجة (MHC). يتم تقديم الشظايا إلى الخلايا التائية المساعدة CD4 غير المصابة والخلايا التائية القاتلة. ردا على ذلك، تطلق الخلايا التائية المساعدة إشارات كيميائية يتم تنشيط الخلايا البائية والخلايا التائية القاتلة، وتبدأ بعض هذه الخلايا "الذاكرة" البائية والتائية في البقاء في الجهاز المناعي للاستجابة للعدوى المستقبلية.

وفي غضون أسابيع قليلة، ستقوم الخلايا التائية القاتلة بمطاردة الخلايا المصابة وإظهار المستضدات الفيروسية على غشاء الخلية لتدميرها، بينما تمنع الأجسام المضادة الفيروس من إصابة خلايا جديدة.

أهداف التكوين

للحث على إنتاج الخلايا البائية والخلايا التائية القادرة على الاستجابة لفيروس نقص المناعة البشرية، تحاول المركبات محاكاة إصابة الخلايا المضيفة بفيروس نقص المناعة البشرية. تقوم معظم المكونات المطورة حاليًا بتعبئة جينات فيروس نقص المناعة البشرية داخل فيروس أو بكتيريا حية وغير ضارة أو داخل حلقة الحمض النووي المعروفة باسم البلازميد، والتي يمكنها دخول خلايا المضيف. عندما تنتج الخلايا البروتينات الفيروسية المشفرة بواسطة الجينات وتعرضها، يتعرف عليها الجهاز المناعي على أنها خلايا مصابة.

خطة بديلة للتجميع

تغيير مسار العدوى

عادةً، في أول 21 يومًا بعد الإصابة، يقوم فيروس نقص المناعة البشرية بتدمير العديد من الخلايا التائية المساعدة، والتي من المفترض أن تنسق الاستجابة المناعية. لا يتعافي هذا العدد من الخلايا بشكل كامل من الهجوم. وأي مكون غير قادر على منع العدوى يجب أن يركز على الحفاظ على مستويات منخفضة من الفيروس في الجسم منذ المراحل الأولية. إن إنقاذ الخلايا التائية المساعدة قد يمنع الانخفاض الحاد في الكفاءة العامة للجهاز المناعي، الأمر الذي يؤدي في النهاية إلى الإصابة بمرض الإيدز، وهي المرحلة النهائية متعددة الأعراض من الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية.

تلميحات أساسية

تعد قرود المكاك الريسوسي نموذجًا قيمًا للباحثين في مجال الإيدز لأنها عرضة للإصابة بفيروس SIV، الذي يشبه إلى حد كبير فيروس نقص المناعة البشرية. إن المركبات المصنوعة من نسخ مخففة من فيروس SIV قد وفرت الحماية الكاملة للقردة لسنوات ضد عدوى فيروس SIV. لسوء الحظ، فإن السلالة الضعيفة تصلح نفسها في النهاية وتصاب القردة بالإيدز الذي يسببه المركب. إذا فهمنا لماذا يحمي المركب القرود لفترة طويلة، فيمكننا معرفة الاستجابات المناعية التي يجب تحفيزها لتطوير مركب فعال.

الجدول الزمني للمكونات

وفي العقد الماضي، تمكنت حفنة قليلة فقط من المكونات من الوصول إلى مرحلة التجارب السريرية واسعة النطاق على البشر. وحتى الآن، فشلت الأساليب التقليدية لتطوير المركبات، التي تحاول تحفيز تكوين الأجسام المضادة أو حركة الخلايا التائية، في إنتاج المركب الوقائي ضد مرض الإيدز. ونتيجة لهذه خيبات الأمل، أعلن المعهد الأميركي للحساسية والأمراض المعدية (NIAID) في صيف عام 2008 أنه سيوجه موارده نحو البحوث الأساسية حول فيروس نقص المناعة البشرية.

1984

وفي 23 إبريل الماضي، أعلنت مارجريت هيلر، وزيرة الصحة الأمريكية، وروبرت جالو، رئيس قسم بيولوجيا الخلايا للأورام في المعهد الأمريكي للسرطان، اكتشاف الفيروس المسبب لمرض الإيدز، في مؤتمر صحفي. وعقب اكتشاف العامل المعدي، قال كيلر إن المركب المضاد لفيروس نقص المناعة البشرية سيكون جاهزًا للتجارب السريرية في غضون عامين تقريبًا. تنبت جزيئات فيروس نقص المناعة البشرية الجديدة من سطح الخلية التائية المساعدة المصابة

1999

كان مكون الإيدزفاكس الخاص بشركة VaxGen أول من وصل إلى المرحلة الثالثة من التجارب السريرية. وفي عام 2003، وبعد التجارب التي أجريت في الولايات المتحدة وكندا وهولندا وبورتوريكو وتايلاند، أُعلن فشل الإيدز فاكس، المصمم لتحفيز إنتاج الأجسام المضادة للغلاف الخارجي لفيروس نقص المناعة البشرية. لم يوفر المركب حماية أفضل ضد العدوى مقارنة باللقاح الوهمي (الدواء الوهمي).

2003

بدأت الولايات المتحدة وتايلاند تجربة واسعة النطاق لمركب مصمم لتحفيز استجابة الخلايا التائية لبروتين الغلاف عن طريق تجهيز الجهاز المناعي بفيروس جدري الكناري. رفع العديد من العلماء أصواتهم ضد التجربة في البداية لأن ردود الفعل الضعيفة على المركب شوهدت في دراسات صغيرة النطاق. ومن المتوقع صدور النتائج النهائية في عام 2009.

2004

رافقت اختبارات STEP التي أجرتها شركة Merck آمالًا أكبر، والتي اختبرت مكونًا تم فيه دمج ثلاثة جينات من فيروس نقص المناعة البشرية في فيروس Ad5 الذي يسبب نزلات البرد. تم تصميم هذا المكون أيضًا لتحفيز حماية الخلايا التائية، وقد تسبب في استجابة مناعية قوية لدى متلقي المكون. ومع ذلك، توقفت التجارب في عام 2007، عندما أظهرت متابعة المتطوعين أن متلقي اللقاح أصيبوا بفيروس نقص المناعة البشرية أكثر من متلقي العلاج الوهمي. لا تزال أسباب فشل المكون قيد التحقيق.

2008

تم إلغاء التجارب الدولية لمركب يقوم بإدخال جينات فيروس نقص المناعة البشرية المعبأة في الحمض النووي المكشوف ثم في Ad5، والتي كان من المقرر أن تبدأ في سبتمبر، من قبل مدير المعهد الوطني للحساسية والأمراض المعدية أنتوني س. بوسي. في هذه الاختبارات، التي تسمى PAVE 100، كان من المفترض أن يتم اختبار 2,400 رجل. وفي اختبارات أكثر محدودية، وجد أن الاستجابات المناعية بعد إعطاء المكون لم تكن مختلفة بشكل كبير عن الاستجابات المناعية التي لوحظت بعد تناول مكون الحساء، وأعلنت فوسي أن نطاق الاختبارات المخطط لها لم يكن له ما يبرره.

المؤلف

ديفيد دبليو واتكينز (واتكينز) يبحث في بيولوجيا الجهاز المناعي في جامعة ويسكونسن ماديسون، حيث يدير أيضًا مختبر التشخيص الجزيئي لمستشفى الجامعة وعياداته. تخصص في أبحاث فيروس نقص المناعة البشرية والإيدز، وحصل على منحة إليزابيث جلاسر، وعمل في لجنة فرعية تابعة للمعاهد الأمريكية للصحة (NIH) لدراسة مكونات اللقاح ضد الإيدز. وفي مختبره في ويسكونسن، طور برنامجًا لدراسة فيروس نقص المناعة البشرية (SIV)، وهو فيروس الإيدز لدى القرود، على أمل فهم الاستجابة المناعية لدى البشر لفيروس نقص المناعة البشرية بشكل أفضل وكيفية تطوير مركب فعال.

والمزيد حول هذا الموضوع

التسبب في فيروس نقص المناعة البشرية: القطع الأول هو الأعمق. لويس ج. بيكر وديفيد آي. واتكينز في علم المناعة الطبيعية، المجلد. 6، لا. 5، الصفحات 430-432؛ مايو 2005.

تطوير لقاح فيروس نقص المناعة البشرية الأساسي. ديفيد آي. واتكينز في موضوعات في طب فيروس نقص المناعة البشرية، المجلد. 16، لا. 1، الصفحات 7-8؛ مارس/أبريل 2008.

أبحاث لقاح فيروس نقص المناعة البشرية: الطريق إلى الأمام. أنتوني س. فوسي وآخرون. في العلوم، المجلد. 321، الصفحات 530-532؛ 25 يوليو 2008.

التفكير في ربع قرن من أبحاث فيروس نقص المناعة البشرية. أندرو إي أرميتاج وأندرو جيه ماكمايكل وهال دريكسميث في علم المناعة الطبيعية، المجلد. 9، لا. 8، الصفحات 823-826؛ أغسطس 2008.

• الجزء الأول – الإيدز: التحديات الكبرى
• الجزء ب – هل يمكن علاج الإيدز؟
• روي سيزانا - سباق التسلح بين الفيروس وجهاز المناعة