آلية جديدة لتنشيط المستقبلات

[ترجمة د.نحماني موشيه]
استنادًا إلى التحليل التلوي لأكثر من مائة دراسة حول مستقبلات الغشاء الخلوي، يقترح الخبراء في هذا المجال نموذجًا جديدًا لتنشيط المستقبلات - "النموذج الدوراني". إذا ثبت أن النموذج صحيح، فإن النتيجة ستؤدي إلى تغييرات كبيرة في مجالات البيولوجيا الجزيئية والخلوية، والكيمياء الحيوية وصناعة الأدوية.

وقال البروفيسور بيير دي ميتس، الخبير في هذا المجال: "إن النموذج الدوراني، الذي يظهر في العدد الحالي من المجلة العلمية BioEssays، يمثل نقلة نوعية كبيرة في مجال مستقبلات غشاء الخلية". استنادًا إلى التحليل التلوي لأكثر من مائة دراسة حول مستقبلات الغشاء الخلوي، يقترح الخبراء في هذا المجال نموذجًا جديدًا لتنشيط المستقبلات - "النموذج الدوراني". إذا ثبت أن النموذج صحيح، فإن النتيجة ستؤدي إلى تغييرات كبيرة في مجالات البيولوجيا الجزيئية والخلوية، والكيمياء الحيوية وصناعة الأدوية.

يتم فصل محتويات الخلايا البيولوجية وحمايتها من البيئة الخارجية بواسطة أغشية الخلايا. يعتمد بقاء الكائنات الحية وتكاثرها على الاستقبال الصحيح ومعالجة الإشارات الواردة من البيئة. المستقبلات الموجودة بين الخلية وسطح غلافها هي بروتينات مدمجة في غشاء الخلية. هذه البروتينات مسؤولة عن التواصل بين الخلية وبيئتها. المستقبلات عبارة عن بروتينات ذات أدوار دقيقة للغاية وتستجيب فقط لجزيئات محددة، بينما تتجاهل جميع الجزيئات الأخرى. وبالتالي، هناك أنواع عديدة من المستقبلات؛ على سبيل المثال، يوجد لدى البشر أكثر من ألف مستقبل مشفر في الجينوم البشري. ومع ذلك، فإن آلية التنشيط الأساسية هي نفسها بالنسبة لجميع المستقبلات: يرتبط المركب (على سبيل المثال، هرمون أو عامل النمو أو السيتوكين أو المغذيات) بالمستقبل ويبدأ تغييرات في استقلاب الخلية ونشاطها.

يعد ربط الروابط عملية بيولوجية أساسية جدًا ضرورية لجميع وظائف الكائن الحي. كثيرا ما يرتبط الأداء المعيب للمستقبلات بتطور الأورام السرطانية والأمراض العقلية والتنموية. ولذلك، فإن الفهم المتعمق لارتباط الليجند أمر مهم لأبحاث الأدوية وقد يساهم في تطوير أدوية أفضل - تلك التي ستكون بجرعات أصغر، مع تحسين الفعالية وتقليل عدد وشدة آثارها الجانبية. الأدوية هي في الأساس جزيئات تتفاعل مع المستقبلات وتشارك في الروابط المرتبطة بينما تبدأ الاستجابات المرغوبة للخلية. في كثير من الحالات، تحاكي الأدوية بنية ونشاط الروابط الطبيعية، لذا فإن فهم نشاطها مهم في مجال تطوير الأدوية.

وفقًا للنموذج المقبول حاليًا حول آلية نشاط المستقبلات، وهو نموذج "التقليص"، قبل ربط المركب، توجد المستقبلات في شكل أحادي (وحدة واحدة). يؤدي الارتباط بالربيطة إلى اتحاد المستقبلات معًا لتكوين ثنائي - وهو مزيج وظيفي يتكون من وحدتين هيكليتين متشابهتين. ويوضح الباحث: "إذا كانت المستقبلات موجودة في شكل أحادي، فإن الوضع خطير على الخلية". أغشية الخلايا البيولوجية ليست صلبة في درجة حرارة الجسم الطبيعية وهي أكثر تشابهًا في تركيبها مع الزيت الطبيعي. البروتينات والكوليسترول والمواد الأخرى التي تشكل المواد الغشائية حرة في التحرك على طول وعبر. قد تؤدي التصادمات العشوائية للمستقبلات المونومرية إلى تنشيطها، حتى في حالة عدم وجود روابط. "ومع ذلك، فإن الطبيعة ذكية"، يوضح الباحث، "وبالتالي يجب أن تكون المستقبلات في بنية dimers قبل ربطها بالربيطة". في الواقع، أظهرت الدراسات السابقة أن المستقبلات النشطة موجودة في شكل ثنائي، حتى في غياب الروابط.

يوضح الباحث الرئيسي أن النموذج الجديد، "النموذج الدوراني"، يقدم شرحًا لآلية تنشيط المستقبلات في شكلها الثنائي بواسطة الروابط. قام الباحثون بفحص عدد من المستقبلات التي تمت دراستها بدقة في الماضي، بما في ذلك مستقبلات Tar وEGFR وBDNF، وتوصلوا إلى استنتاج مفاده أن جميعهم لديهم بنية مماثلة، مع وبدون المركب. ومن المحتمل أن تدور مناطقها الغشائية، التي تمتد على طول غشاء الخلية، حول محورها الطويل المتعامد مع الغشاء. تتسبب الربيطة التي ترتبط بالجزء الخارجي من المستقبل في دوران الجزء الموجود في المستقبل الموجود على الجانب الداخلي لغشاء الخلية، وبالتالي تنظم النشاط داخل الخلية نفسها. تتغير مرونة البروتينات أيضًا أثناء العملية - قبل ربط المركب، يكون الطرف الخارجي للمستقبل مرنًا، بينما يكون الجزء الداخلي أقل مرونة. بعد ربط المركب، يفقد الجزء خارج الخلية مرونته بينما يكتسب الجزء داخل الخلايا مرونة أكبر. إن المرونة الهيكلية مدفوعة بالطاقة الحرارية التي توفرها درجة حرارة جسم الكائن الحي. ويدعي الباحثون أن دوران منطقة الغشاء في المستقبلات يتطلب كمية أقل من الطاقة من الحركة الجانبية للمستقبلات المونومرية داخل غشاء السائل، كما يقترح نموذج dimerization. إن حقيقة أن الطبيعة تميل إلى "اختيار" تصميم الطاقة الأقل المتاح لها هي حجة مقنعة أخرى لحقيقة النموذج المقترح.

أخبار الدراسة

ملخص المقال