من خلال استكمال التركيب الجزيئي المعقد لمركبات ذات حلقات كبيرة مرتبطة بشريط DNA فريد يمكن التعرف عليه، نجح الكيميائيون في إنشاء مجموعة من الحلقات الكبيرة المشابهة في بنيتها لتلك الموجودة في الطبيعة، وهي جزيئات يمكن استخدامها في تطوير أدوية جديدة
[ترجمة د.نحماني موشيه]
وتشكل المواد من الطبيعة أكثر الأدوية فعالية التي تستخدمها البشرية، ومن بينها الحلقات الكبيرة ذات الأنظمة الكبيرة والغنية بذرات الكربون. حجم وتعقيد هذه الأنظمة يجعل من الصعب إعادة إنتاجها في المختبر. من خلال استكمال التوليف الجزيئي المعقد لمركبات ذات حلقات كبيرة مرتبطة بشريط DNA فريد يمكن التعرف عليه، نجح الكيميائيون في إنشاء مجموعة من الحلقات الكبيرة المشابهة لتلك الموجودة في الطبيعة، وهي جزيئات يمكن استخدامها في تطوير أدوية جديدة. وقد نُشرت نتائج البحث منذ فترة طويلة في المجلة العلمية Angewandte Chemie.
لقد أدى التطور في الطبيعة إلى مجموعة مذهلة من الهياكل الجزيئية الصغيرة التي تعطل النظم البيولوجية، وبالتالي يمكن استخدامها كأدوية. على الرغم من أن بضع عشرات فقط من الأدوية المعتمدة تعتمد على هياكل حلقية كبيرة، إلا أنها جميعًا تأتي من الطبيعة أو تنحدر من نسل قريب منها. من أجل العثور على مركبات جديدة واعدة في مجال أبحاث الأدوية، هناك حاجة إلى مجموعات كبيرة من المواد ذات الهياكل المتنوعة، أي مجموعات غنية من الجزيئات. لقد فشل الكيميائيون في مجال الكيمياء الطبية في تقليد النهج الذي اتبعته الطبيعة في إنشاء جزيئات حلقية كبيرة ذات نشاط بيولوجي - كما أن تركيباتهم الصعبة تعيق إنشاء مكتبات ضخمة، والتي تعتبر ضرورية للعثور على أدوية جديدة.
نجح الباحثون في قسم الكيمياء بجامعة بازل الآن في إكمال التوليف الكلي لأكثر من مليون حلقة كبيرة مع مجموعة متنوعة من لبنات البناء الشائعة في الحلقات الكبيرة النشطة بيولوجيًا الموجودة في الطبيعة. يعتمد التوليف الفعال على مبدأ "التقسيم والاتصال": قبل كل خطوة تركيبية، تخضع المجموعة بأكملها للتقسيم؛ وفي الخطوة التالية، تتفاعل كل مجموعة مجزأة مع واحدة من مجموعة متنوعة من وحدات البناء المعروفة، مع تمييز كل جزيء من الجزيئات الجديدة بقطعة DNA يمكن تحديدها. قبل خطوة التوليف التالية، يتم ضم جميع الأجزاء معًا مرة أخرى. تؤدي هذه العملية إلى الحصول على مجموعات كاملة من جميع العناصر المختلفة. ترتبط كل مجموعة برمز شريطي جيني محدد (DNA). وبفضل هذا النهج الفعال، يمكن مسح جميع المواد الجديدة البالغ عددها 1.4 مليون والتي تشكل هذه المجموعة الضخمة في تجربة واحدة. يمكن لتسلسل الحمض النووي من الجيل التالي للمجموعات المختارة أن يتيح التعرف الذكي على الحلقات الكبيرة التي ترتبط بكفاءة وانتقائية بالبروتينات المستهدفة.
معظم الأدوية المعتمدة على جزيئات صغيرة هي جزيئات كارهة للماء (طاردة للماء) ذات وزن جزيئي منخفض (أقل من 500 دالتون). ولذلك فإن هذه الأدوية تميل إلى اختراق أغشية الخلايا والتعرض لمعظم البروتينات المرتبطة بتطور الأمراض. تعمل الماكرورينجات ضد هذا الاتجاه لأنها غالبًا ما تكون كبيرة جدًا (أكثر من 800 دالتون) وفقًا للمعايير الكيميائية الطبية، ولا تزال تخترق أغشية الخلايا بشكل مقبول. يفترض الباحثون أن هذه الميزة الخاصة للحلقات الكبيرة الطبيعية مستمدة من قدرتها على ضبط بنيتها المكانية اعتمادًا على الوسط. وهكذا، في البيئة المائية للدورة الدموية وداخل الخلية، ستضع الحلقات الكبيرة مجموعاتها الأكثر محبة للماء في الخارج لكي تظل ذائبة في سائل الدم والسائل الخلوي. بمجرد تعرض غشاء الخلية الكارهة للماء إلى تغيير هيكلي للجزيء الحلقي الكبير، يسمح الغشاء له بالتفاعل مع الأجزاء الكارهة للماء من الجزيء والاختراق عبر الغشاء الذي هو في حد ذاته كاره للماء.
في ضوء خصائصها الفريدة، فإن الجزيئات الحلقية الكبيرة ممثلة تمثيلا ناقصا بشكل واضح في مجال الكيمياء الطبية. يرجع السبب الرئيسي لهذا الموقف إلى التحدي الاصطناعي المتمثل في إنشاء مجموعة كبيرة من الحلقات الكبيرة لفحصها. وبمساعدة شريط الحمض النووي المستخدم كرمز، تغلبت مجموعة البحث على هذه النكسة من خلال تطوير تركيب فعال متعدد الخطوات يتكون من سبع خطوات، وهو تركيب يتيح تحضير مجموعة من الجزيئات الحلقية الكبيرة التي تشبه المواد الطبيعية، عندما تكون جميعها هم في نفس الحل. يقول الباحث الرئيسي: "بفضل المجموعة الكبيرة والمتنوعة من الحلقات الكبيرة المتاحة لنا للفحص، من الممكن أن نبدأ دراسة بيانات أكثر تعمقًا لخصائص هذه الجزيئات غير العادية". "قد يكشف هذا البحث في المستقبل عن تطبيقات أو أهداف أو مبادئ جديدة في مجال الطب."
المزيد عن الموضوع على موقع العلوم:
