كيف نعرف كيفية تحديد موقع أنفنا في الفضاء أو متابعة موضع الذراع أثناء تحركها دون حاسة البصر؟ كشف علماء من معهد وايزمان عن بعض الآليات الجزيئية المسؤولة عن نظام استقبال الحس العميق - الاستشعار الذاتي لموضع أعضاء الجسم وحركتها.
أغمض عينيك وحاول لمس أنفك بإصبع السبابة. معظمنا قادر على أداء هذه الحركة بدقة كبيرة، لكن كيف نعرف كيفية تحديد موقع أنفنا في الفضاء دون حاسة البصر؟ وكيف يمكننا تتبع موضع الذراع أثناء تحركها؟ يقول: "قليل من الناس يعرفون أنه بالإضافة إلى حواسنا الخمس - البصر والسمع والشم واللمس والذوق - هناك أيضًا ما يسمى أحيانًا "الحاسة السادسة" - حاسة الموقع في الفضاء". البروفيسور يورام جرونرمن قسم الوراثة الجزيئية في معهد وايزمان للعلوم. يشير هذا الوعي الجسدي، المعروف أيضًا باسم استقبال الحس العميق، إلى الاستشعار الذاتي لموضع أجزاء الجسم وحركتها.
عندما تكون هناك اضطرابات عصبية، غالبًا ما يتأثر نظام استقبال الحس العميق، لذلك يستخدم الأطباء اختبارًا بسيطًا "من الإصبع إلى الأنف" لتشخيص هذه الاضطرابات في البداية أو لاستبعادها. ومع ذلك، على الرغم من أن استقبال الحس العميق هو أحد أبسط أنظمة "التوصيل" العصبية في الجسم، إلا أن الآليات الجزيئية المسؤولة عن خلق الإحساس بالموقع في الفضاء لا تزال غير مفهومة جيدًا.
في دراسة استمرت لعدة سنوات في مختبر البروفيسور جرونر، اكتشفت العالمة بالكلية الدكتورة ديتزا ليبانون وزملاؤها أن بروتينًا معينًا - عامل النسخ Runx3 - هو وحدة تحكم أساسية لتطور ووظيفة الخلايا العصبية من نوع TrkC، والتي هي خلايا عصبية حسية خاصة ذات أهمية في استقبال الحس العميق. يوضح الدكتور لبنان: "لقد وجدنا أن فقدان نشاط Runx3 يرتبط بموت خلايا TrkC في العقد العصبية الموجودة على جانبي العمود الفقري لدى الفئران، ونتيجة لذلك تصاب بالترنح، أي أنها تفقد القدرة على وضع أرجلهم في المكان الصحيح وقدرتهم على التحكم في حركتهم وتوازن الجسم. على الرغم من أن قطعة الحمض النووي التي تشفر Runx3 موجودة في جميع خلايا الجسم، وربما أيضًا في أنواع أخرى من الخلايا العصبية الحسية، إلا أن الجين يتم "تنشيطه" - أي يتم نسخه وترجمته إلى بروتين - فقط في الخلايا الحسية من نوع TrkC، ويتم تنشيط الجين. السؤال الذي نحاول الإجابة عليه هو: ما هو بالضبط "يعمل" و"يطفئ" جين Runx3 في المكان والوقت المناسبين، مما يؤدي إلى تكوين هذا النوع من الخلايا العصبية.
قليل من الناس يعرفون أنه بالإضافة إلى حواسنا الخمس - البصر والسمع والشم واللمس والذوق - هناك أيضًا ما يسمى أحيانًا "الحاسة السادسة" - حاسة الموقع في الفضاء.
اكتشفت الدكتورة ليفانون وزملاؤها - الدكتورة إيلينا أبيل، والدكتورة كيرا أورلوفسكي، والدكتور يهودا سالزبيرج - ثلاثة لاعبين رئيسيين يديرون نسخ جين Runx3، وبهذه الطريقة يشاركون في تطوير وظيفة استقبال الحس العميق. من أجل البدء في "نسخ الجينات"، وهي الخطوة الأولى في العملية التي يحول فيها الجسم المعلومات المشفرة في الجين إلى بروتين، ترتبط عوامل النسخ بتسلسل محدد في الحمض النووي حول الجين، والذي يعمل كقطعة بدء (المروج) لعملية النسخ. لكن نظام التحكم الذي يتحكم في النسخ معقد، ويتضمن عوامل تحكم إضافية، لذلك تظهر مشكلة أخرى: كيفية تحديد مكان وأين تبحث عن وحدات التحكم الجينية المشاركة في نسخ جين Runx3.
وللتعامل مع هذه الصعوبة، استخدم العلماء الكروموسومات الاصطناعية البكتيرية (BACs)، التي تحتوي على أجزاء كبيرة من الحمض النووي الفأري، وقاموا بإنشاء فئران معدلة وراثيا تحتوي على BACs التي تحمل جين Runx3، بما في ذلك المناطق الجينومية المجاورة له. بالإضافة إلى ذلك، لتمكين مراقبة تعبير Runx3، تم إدراج جين مراسل الفلورسنت (GFP) في Runx3 في BACs، والذي تم استخدامه ككاشف لنشاط الجينات. "إن التحقيق في نمط التعبير عن الجين المذكور في الفئران المعدلة وراثيا التي تحتوي على BACs، سمح لنا باكتشاف منطقة نائية مسؤولة عن التعبير المحدد لـ Runx3 في الخلايا العصبية من نوع TrkC، والتي تحتوي على عوامل التحكم التي كنا نبحث عنها"، يوضح البروفيسور. جرونر. ويضيف الدكتور لبنان: "بما أن تعبير جين Runx3 في الخلايا العصبية TrkC قد تم الحفاظ عليه طوال التطور، فقد اعتقدنا أن عوامل التحكم الخاصة به قد تم الحفاظ عليها أيضًا، ولذلك قمنا بمقارنة القسم الذي يتضمن عوامل التحكم التي حددناها في التحليل من النتائج التي تم الحصول عليها من الفئران المعدلة وراثيا BAC، إلى المناطق المقابلة في جينومات بني مان والطيور والضفادع والأسماك. أتاحت لنا المقارنة تحديد ثلاثة أجزاء جينية في منطقة بعيدة عن جين Runx3، والتي كانت مشتركة بينها جميعًا." تمت تسمية وحدات التحكم في النسخ الثلاثة هذه: R2 وR1 وR3.
لإثبات بشكل لا لبس فيه أن وحدات التحكم النسخية (R) تتحكم بالفعل في تعبير Runx3، استخدم العلماء طريقة بحث مبتكرة تستخدم CRISPR/Cas9 لحذف كل منطقة من مناطق التحكم من جينوم الفأر، بشكل فردي أو في أزواج. الموجودات، نشرت مؤخرا في المجلة الجينات والتنمية، يُظهر بوضوح أن حذف اثنين من عوامل التحكم الثلاثة - R1 و R3 - كان له نفس تأثير حذف جين Runx3 بأكمله؛ وهذا يعني أن الفئران التي تفتقر إلى هذين الجزأين الجينيين القصيرين أصيبت بالترنح.
كشف استمرار البحث أنه بالنسبة للتطوير المحدد للخلايا العصبية من نوع TrkC، لا يكفي أن تقوم وحدات التحكم بتوجيه نسخ Runx3 وتسريع التعبير عنه في الخلايا العصبية من نوع TrkC؛ وفي الوقت نفسه، تعمل أيضًا على قمع تعبيرها في أنواع أخرى من الخلايا العصبية. علاوة على ذلك، أصر الباحثون أيضًا على الدور الفريد لكل وحدة تحكم، مما أدى إلى اكتشاف وتوصيف مجموعات فرعية من خلايا TrkC: في المراحل المبكرة من تطور جنين الفأر، في منتصف اليوم الثاني عشر، وحدات التحكم الثلاثة - R12، R2 وR1 - يعملان معًا في إدارة تعبير Runx3 في الخلايا العصبية من نوع TrkC، ولكن مع التطور الجنيني، تبدأ آلية معقدة من التأثيرات المتبادلة بين وحدات التحكم الثلاثة في العمل. تتحكم هذه الآلية في التعبير الجيني في الخلايا العصبية من نوع TrkC والأنواع الفرعية من خلايا الجهاز التحفيزي.
يقول الدكتور لبنان: "إن أهمية هذه النتائج تنبع من حقيقة أنه لا يوجد سوى عدد قليل من الدراسات التي توثق الاتصال بين وحدات التحكم في النسخ والجينات التي يديرونها في الجسم الحي نفسه، وليس في أنبوب الاختبار". "في المستقبل، قد يكون من الممكن استخدام وحدات التحكم النسخية الثلاثة التي اكتشفناها لاستهداف الخلايا العصبية TrkC في حالات الرنح والأمراض العصبية الأخرى التي يشارك فيها Runx3."
