أعلنت مجموعة من الباحثين الإسرائيليين في كاليفورنيا عن تحقيق تقدم كبير في علاج سرطان البنكرياس

ومن المقرر إجراء تجربة سريرية في الأشهر المقبلة

كشف مجموعة من الباحثين الإسرائيليين في كاليفورنيا في مقال نشر مؤخرا (18 نوفمبر 2019) في مجلة Nature Cell Biology عن ضعف جديد وغير متوقع في سرطان البنكرياس، مما يجعل من الممكن من خلال مزيج من عقارين محاربة هذا المرض القاتل والمقاوم السرطان إلى العلاجات الموجودة وربما حتى التغلب عليه في وقت أبكر مما كان متوقعا.

استخدمت مجموعة بقيادة البروفيسور زيف روناي وأخصائي أمراض الجهاز الهضمي الدكتور إيريز هاسينيس من مركز رمبام الطبي في حيفا، والذي يخضع حاليًا للتدريب البحثي في ​​مجال البنكرياس في معهد سابرفورد-بورنهام-بيرفيس للاكتشافات الطبية (SBPMDI)، عقار L-asparaginase لخفض مستوى الحمض الأميني الأسباراجين في بنكرياس الفئران المصابة بسرطان البنكرياس. ومع ذلك، فقد تبين أن الأورام تعاملت مع انخفاض مستوى الأسباراجين عن طريق تنظيم الإنزيم الذي يصنع الأسباراجين (ASNS)، والذي يسمح لها بتصنيع الأسباراجين بنفسها، مما يجعلها مقاومة للعلاجات.

في هذه المرحلة، تابع الباحثون التغيرات في تلك الخلايا المتكيفة لتحديد الجين الذي يتحكم في تعبير ASNS، مما أدى إلى تعبير أكثر كفاءة عن ASNS. قام الباحثون بدمج عقار L-asparaginase مع مثبط مسار MAPK. الآن لم تعد الخلايا المتضجرة قادرة على التعامل مع فقدان الأسباراجين، الأمر الذي انتهى بالموت المكثف للخلايا السرطانية وانكماش كبير في أورام البنكرياس.

تم توفير الأساس الرياضي والحسابي لهذا العمل من قبل البروفيسور إيتان روبين، الباحث السابق في جامعة تل أبيب، وكبير علماء البيانات حاليًا في المعهد الوطني للسرطان في بيثيسدا بولاية ماريلاند.

وبحسب الدكتور هاسينيس، فإن نتائج هذه الدراسة قد جذبت بالفعل اهتمام المجتمع العلمي والطبي، ومن المقرر إجراء دراسة سريرية أولية مع مزيج من الأدوية بين مرضى سرطان البنكرياس في المستقبل القريب، مما يغرس التفاؤل بين المرضى. والأسر والأطباء على حد سواء.

في مقابلة مع موقع هيدان، يوضح الدكتور هاسينيس أن السؤال العلمي الأولي كان كيف يمكن أن تكون بعض الأورام وكذلك سرطان الجلد لا تستجيب للعلاج الكيميائي ل-أسباراجيناز (دواء يعتمد على إنزيم يكسر الأحماض الأمينية) حمض الأسباراجين، الذي فشل في عدد لا بأس به من التجارب السريرية)، على الرغم من أن مستوى إنزيم تصنيع الأسباراجين ASNS - سينثيتيز الأسباراجين منخفض. الأسباراجين هو حمض أميني مهم، وبدونه لا يمكن تنفيذ عملية تخليق البروتين بشكل جيد بما فيه الكفاية. بمعنى، إذا كانوا غير قادرين على تصنيع الكثير من الأسباراجين، فكيف يمكنهم النجاة من فقدان الأسباراجين الناجم عن الدواء؟

"كان خط التفكير الأولي هو أن الخلايا تستشعر انخفاض الأسباراجين، وتزيد من التعبير عن جين ASNS استجابةً لذلك، لكن لم تكن لدينا أي فكرة عن كيفية القيام بذلك. للحصول على اتجاه للإجابة، طلبنا من فريق إيتان روبين في ميريلاند أن يجدوا لنا الشركاء الاصطناعيين القاتلين لـ ASNS، أي تحديد موقع الجينات، وذلك في الحالات التي يكون فيها ASNS منخفضًا في الأورام، ثم أقلية في التعبير أدت هذه الجينات إلى بقاء المرضى على قيد الحياة لفترة طويلة، أي إلى انخفاض عنف الورم. وبعبارة أخرى، عندما يكون لدى الورم القليل جدًا من ASNS، ما هي الجينات الأخرى التي يعتمد عليها لمواصلة النمو؟

"لقد عمل فريقه لعدة أسابيع على تحليل البيانات الضخمة وتمكن من تحديد موقع سبعة من هذه الجينات. والمثير للدهشة أنهم كانوا جميعًا على مسار إشارات واحد - مسار MAPK - كينازات البروتين المنشط بالميتوجين."

"بعد الحسابات، استغرق الأمر سنة أخرى لفهم الآلية. اتضح أنه عندما يكون هناك انخفاض في الأسباراجين، هناك ترجمة غير فعالة للبروتينات. تستشعر الخلية السرطانية ذلك، وتبدأ في ترجمة مجموعة محددة جدًا من البروتينات من مناطق جديدة في الحمض النووي الريبوزي (RNA)، وهي مناطق ترتبط بدرجة أعلى من الريبوسومات، وبالتالي تصبح ترجمتها أكثر كفاءة من البروتينات الأخرى وتزداد حصتها النسبية في بروتينات الخلية. . أحد هذه البروتينات يسمى ATF4، وهو الآن مرتفع نسبيًا، وهو البروتين الذي يزيد من نسخ ASNS. ولذلك، تبدأ الخلية السرطانية في تصنيع الأسباراجين وتتأقلم مع العلاج الكيميائي."

"في هذه المرحلة انتقلنا إلى الفئران - سواء في نموذج سرطان الجلد أو سرطان البنكرياس، تم حقن الأورام، وتم تقسيم الفئران إلى أربع مجموعات: مجموعة مراقبة، مجموعة تلقت العلاج بـ L-asparaginase، مجموعة تلقت العلاج بـ L-asparaginase، تلقوا علاجًا بجزيء جديد يثبط مسار MAPK، ومجموعة رابعة تجمع بين العقارين. ساعدت جميع العلاجات ولو قليلاً، لكن مجموعة الأدوية قللت بشكل كبير من حجم الورم. في الواقع، في الأورام التي عولجت بـ L-asparaginase وحده كانت هناك زيادة في ATF4 وبالتالي أيضًا في ASNS، بينما في الأورام التي عولجت بكلا العقارين تم منع هذه الزيادة واستسلم الورم بشكل أساسي".

"تم تقديم النتائج إلى أطباء الأورام الذين يقودون الدراسات السريرية في الولايات المتحدة. لدى سرطان الجلد بالفعل عدد لا بأس به من خطوط العلاج الفعالة وهم يتخلون عن الدواء الجديد في الوقت الحالي. لا يزال سرطان البنكرياس ليس له حل، لذلك بدأنا في الحصول على التمويل، وصياغة IRBs، وبدء تجربة سريرية في النصف الأول من عام 2020 في مركز OHSU الطبي في بورتلاند، أوريغون. ويختتم الدكتور حسنيس.

للمادة العلمية

https://www.nature.com/articles/s41556-019-0415-1