وأظهرت الفئران التي عولجت بالمادة الجديدة تحسنا إدراكيا وسلوكيا ملحوظا وانخفاضا في الأعراض المرضية لمرض الزهايمر * ونشرت الدراسة في نوفمبر 2016 في المجلة العلمية Science Signaling
طور باحثون في جامعة تل أبيب نهجا مبتكرا لعلاج مرض الزهايمر الذي يثير أصداء في العالم العلمي. تمنع الطريقة الجديدة نشاط إنزيم GSK-3 - وهو عامل رئيسي في مجموعة متنوعة من أمراض التنكس العصبي في الدماغ - باستخدام مواد تحاكي المواد المستهدفة الطبيعية (الركائز) للإنزيم، وتتمكن من "غشه". ربطها وتحييدها. وأظهرت الفئران في نموذج الزهايمر التي عولجت بالمادة الجديدة تحسنا معرفيا وسلوكيا كبيرا، إلى جانب انخفاض في الأعراض المرضية في الدماغ.
قائد البحث هو البروفيسور حاجيت ألدر فينكلمان من قسم الوراثة الجزيئية البشرية والكيمياء الحيوية في كلية الطب بجامعة تل أبيب.
نُشرت الدراسة في نوفمبر 2016 في المجلة العلمية الرائدة Science Signaling.
نتائج واعدة
يوضح البروفيسور ألدر فينكلمان: "إن GSK-3 هو إنزيم معروف يلعب دورًا أساسيًا في العمليات المختلفة في خلايا الجسم". "ومع ذلك، عندما يكون مستوى نشاط GSK-3 مرتفعًا جدًا، فقد يسبب ضررًا كبيرًا، وحتى موت الخلايا. ومن المعروف الآن أن نشاط GSK-3 غير المنضبط يرتبط بمجموعة متنوعة من الأمراض التنكسية في الدماغ والجهاز العصبي المركزي، بما في ذلك مرض الزهايمر، ومرض باركنسون، ومتلازمة X الهشة، والتصلب المتعدد وأكثر من ذلك.
في ضوء هذه الأفكار، حاول العديد من الباحثين في الأوساط الأكاديمية والصناعية تطوير أدوية مرض الزهايمر عن طريق تثبيط نشاط GSK-3، ولكن دون جدوى. وقد قام الباحثون في مختبر البروفيسور ألدر فينكلمان بتضمين المفهوم، وتوصلوا إلى نتائج واعدة للغاية، بما في ذلك تحسن كبير في حالة فئران المختبر في نموذج الزهايمر.
"حتى الآن، طور الباحثون مواد مثبطة ترتبط بجزيء GSK-3 في موقع غير خاص بهذا الإنزيم على وجه التحديد، ولكنها موجودة على سطح جزيئات عائلة البروتين بأكملها التي ينتمي إليها (الكيناز) الأسرة)" يقول البروفيسور ألدر فينكلمان. "ونتيجة لذلك، قاموا أيضًا بتحييد جزيئات أخرى في الخلية، مما تسبب في آثار جانبية شديدة. وفي الواقع، تم تعريف هذه المواد على أنها سامة، ولم تصل حتى إلى مرحلة التجارب السريرية. ومن ناحية أخرى، اخترنا تطوير مواد محددة ترتبط حصريًا بجزيئات GSK-3."
تحاكي المواد المثبطة لـ GSK-3 التي تم تطويرها في السنوات الأخيرة في مختبر البروفيسور ألدر-فينكلمان المواد المستهدفة (الركائز) للإنزيم - أي المواد المحددة التي تم تصميم GSK-3 في البداية للتواصل معها والتأثير عليها داخل الخلية الحية . وبالفعل، اكتشف الباحثون أن إنزيم GSK-3 يتعرف على الجزيء المنتج في المختبر باعتباره الجزيء المستهدف، ويرتبط به ويرتبط به. ولكن الآن، على عكس الجزيء المستهدف الطبيعي، لا يتم تحرير الجزيء المركب (الاصطناعي) من الإنزيم. وبذلك، فإنه يسجنه، ولا يسمح لـ GSK-3 بمواصلة نشاطه الضار.
إمكانات كبيرة لتطوير الأدوية
وفي دراستهم الأخيرة، خطا الباحثون خطوة أخرى إلى الأمام، وقاموا بتحسين المادة المثبطة التي طوروها بشكل كبير. يقول البروفيسور ألدر فينكلمان: "إن المادة الجديدة، الببتيد المسمى L807mts، تصبح مثبطة فقط بعد أن يرتبط GSK-3 بها". "يتعرف إنزيم GSK-3 على جزيء L807mts كجزيء مستهدف، ويستهدفه ويرتبط به، ويقوم بعمله الطبيعي عليه - في هذه الحالة الفسفرة - والفسفرة نفسها هي التي تحول ما يسمى بالهدف "البريء" الجزيء إلى جزيء مثبط. وبهذا المعنى، فإن GSK-3 ينتج فعليًا مادته المثبطة الخاصة به." أظهرت التجارب التي أجريت على الفئران المختبرية في نموذج مرض الزهايمر نتائج واعدة للغاية: أظهرت الفئران المعالجة بـ L807mts تحسنًا معرفيًا، وتحسنًا في النشاط الاجتماعي، وانخفاضًا ملحوظًا في رواسب بيتا أميلويد والالتهابات التي تميز دماغك المصاب بمرض الزهايمر.
ويخلص البروفيسور ألدر فينكلمان إلى أن "هذا نوع جديد تمامًا من المثبطات، مع بعض المزايا البارزة والمهمة للغاية". "أولاً، إنه خاص تمامًا بالمادة المثبطة، وثانيًا، كفاءته أعلى بما يصل إلى 50 مرة من سابقاته. كما أن له خصائص دوائية ممتازة: فهو يخترق الأنسجة، وهو مستقر جدًا في الدم والدماغ، ويتحلل في الجسم كمادة طبيعية - وهي سمة أساسية عندما يتعلق الأمر بالطب. وبفضل هذه المزايا، تعد هذه المادة ذات إمكانات كبيرة لتطوير الأدوية، للاستخدامات السريرية المستقبلية. بالإضافة إلى ذلك، نعتقد ونأمل أن يكون المفهوم الجديد مناسبًا أيضًا للبروتينات الإضافية والأمراض الأخرى."
تطوير مثبطات إنزيم GSK-3 محددة لعلاج مقاومة الأنسولين ومرض السكري من النوع الثاني
الليثيوم قد يمنع مرض الزهايمر
