قام علماء من معهد وايزمان وشيبا ومايو كلينك برسم خريطة للكبد البشري السليم لأول مرة بدقة 2 ميكرون، واكتشفوا أن تقسيم وظائفه أكثر تعقيدًا من الثدييات الأخرى، مما يفسر سبب كون مناطق معينة عرضة بشكل خاص للكبد الدهني.
العناوين الفرعية المقترحة
- ثماني مناطق نشاط بدلاً من ثلاث: يختلف كبد الإنسان عن كبد الثدييات الأخرى
- هكذا يكشف الأطلس عن سبب كون بعض المناطق عرضة بشكل خاص لمرض الكبد الدهني.
إذا رغبت، فسأقوم أيضاً بإعداد عنوان مُحسّن لمحركات البحث، ووصف تعريفي، ومجموعة من التعليقات التوضيحية للصور.
لو استطاع العلماء الصعود إلى غواصة مجهرية والتنقل عبر خلايا الجسم، كما في فيلم "الرحلة الخيالية" عام 1966، لكانت الكبد إحدى أولى محطاتهم. يتميز أكبر عضو داخلي في جسمنا ببنية فريدة تتضمن وحدات عمل صغيرة سداسية الشكل تُسمى "الفصيصات"، تؤدي كل منها أكثر من 500 وظيفة مختلفة في آن واحد. كان من الواضح في سبعينيات وثمانينيات القرن الماضي أن خلايا الكبد تقسم أدوارها المتعددة فيما بينها وفقًا لموقعها داخل كل وحدة فرعية، لكن التكنولوجيا في ذلك الوقت لم تسمح إلا بصورة مبهمة لهذا التقسيم. في دراسة جديدة، نشرت اليوم في المجلة العلمية الطبيعةقدّم علماء من معهد وايزمان للعلوم وزملاؤهم في مركز شيبا الطبي وعيادة مايو، ولأول مرة، أطلسًا جينيًا للكبد البشري السليم بدقة تصل إلى 2 ميكرون. تكشف النتائج أن توزيع الوظائف في الكبد البشري يختلف عن الثدييات الأخرى، وهو أكثر شمولًا مما كان معروفًا سابقًا، وتُبيّن كيف يجعل هذا التوزيع مناطق معينة من الكبد أكثر عرضة للإصابة بالكبد الدهني.
أول نظرة بدقة 2 ميكرون على الكبد البشري
في السنوات الأخيرة، طُوّرت تقنيات تُتيح لنا تحديد الجينات النشطة في كل خلية، وتحديد موقعها المكاني بدقة على خريطة الأنسجة. مع ذلك، ورغم هذه الإمكانيات الجديدة، تأخر رسم خرائط دقيقة لتوزيع الوظائف في الكبد البشري، ويعود ذلك جزئيًا إلى صعوبة الحصول على عينات من الكبد من الأفراد الأصحاء. في مجموعة البروفيسور شاليف إيتزكوفيتش أدرك المعهد أن مفتاح الحل يكمن في التبرع بالكبد بدافع الإيثار؛ فالكبد يتمتع بقدرة مذهلة على التجدد، مما يسمح للأفراد بالتبرع بجزء كبير منه لمن يعاني من مرض ما. وهكذا، وبمساعدة البروفيسور إيدو ناخماني والبروفيسور نيف بانكوفيتز من قسم الجراحة العامة في مركز شيبا الطبي، والدكتور تيموشين تانر من مركز مايو كلينك لزراعة الأعضاء في مينيسوتا، حصل العلماء على ثماني عينات من متبرعين أصحاء، وقاموا بتجميع أطلس للتعبير الجيني في الكبد البشري.
يقول البروفيسور إيتزكوفيتز: "وُجد أن آلاف الجينات نشطة بمستويات مختلفة في خلايا الكبد في مواقع مختلفة، مما يشير إلى تنظيم داخلي أكثر دقة وتعقيدًا مما كنا نعتقد. فبدلًا من التقسيم التقريبي إلى ثلاث مناطق نشاط، والذي كان مُعتمدًا لعقود، كشف الأطلس عن ثماني مناطق ذات وظائف متميزة. إن رسم خريطة دقيقة للكبد يسمح الآن لأي مختبر في العالم بالتعمق فيه ودراسة سبب كون مناطق مختلفة منه عرضة لأمراض مختلفة. فعلى سبيل المثال، تميل الأمراض الأيضية إلى البدء في مركز الكبد، بينما تظهر العدوى الفيروسية والمناعية الذاتية بشكل رئيسي على أطرافه. وبالمثل، فإن سرطان الكبد وانتشار السرطانات الأخرى له مواقع مفضلة. ويكمن مفتاح فهم سبب ذلك في المعلومات الجينية الدقيقة التي جمعناها."
للمقارنة مع البشر، قام مختبر البروفيسور إيتزكوفيتش برسم خريطة للكبد السليم في الفئران، وكذلك في الثدييات الأكبر حجماً، كالخنازير والأبقار، التي تتشابه معدلات الأيض وأحجام الأوعية الدموية الكبدية فيها مع البشر. في جميع الثدييات، يتدفق الدم في الكبد من المحيط إلى المركز، موفراً الأكسجين والمغذيات للخلايا. ونتيجةً لهذا المسار، تسود ظروف الوفرة في المحيط وظروف الندرة في المركز. في جميع الثدييات التي دُرست، باستثناء البشر، تسببت ظروف الندرة في مركز الكبد في انخفاض نشاط الخلايا هناك نسبياً، بينما اكتُشف في البشر أن العديد من الأنشطة تحدث في لب الكبد، بما في ذلك إنتاج الدهون الزائدة لتوفير الطاقة، وتخليق السكر من مواد غير كربوهيدراتية أثناء المجاعة، وترشيح السموم، وإنتاج الصفراء التي تساعد في الهضم.
من بين الاختلافات الملحوظة الأخرى التي كشفت عنها الدراسة بين كبد الإنسان وكبد الثدييات الأخرى، طريقة تخزين السكر. يعمل الكبد بمثابة "خزان وقود" للجسم، حيث يمتص السكريات التي نهضمها مع الوجبات بكفاءة عالية، ويطلقها بشكل منظم بين الوجبات. وقد أظهرت الدراسة أن امتصاص الجلوكوز لدى الإنسان يتركز في مركز الأوعية الدموية، وليس على حوافها كما هو الحال في الفئران.
يوضح البروفيسور إيتزكوفيتز قائلاً: "يُعدّ هذا التقسيم للعمل نعمةً ونقمةً في آنٍ واحد. فهو يسمح للكبد بتخزين الكربوهيدرات بكفاءة: إذ تمتص الخلايا الموجودة في مركز الكبد السكر (الجلوكوز) وتخزنه مباشرةً من الدم، بينما تحوّل الخلايا الموجودة على الأطراف اللاكتات إلى جلوكوز، مما يُسهم أيضاً في مخزون الطاقة الذي نستخدمه أثناء الصيام. مع ذلك، لم يُصمّم هذا التقسيم الفعال للعمل ليتناسب مع النظام الغذائي الحديث الغني بالدهون والكربوهيدرات، وقد يُفسّر ذلك ميلنا إلى تراكم الدهون الزائدة في الكبد ومعاناتنا من التندّب."
للتصدي للتآكل والوقاية من الأمراض، تطورت آلية تجديد فريدة في مركز فصيص الكبد البشري. يقول الدكتور أورين ياكوبوفسكي من مختبر البروفيسور إيتزكوفيتز، الذي قاد الدراسة وهو أيضاً طبيب باطني في وحدة الجراحة العامة بمركز شيبا الطبي: "اكتشفنا أنه في البشر، على عكس الثدييات الأخرى، يُفضل نوع من الخلايا المناعية مركز الفصيص بدلاً من التمركز على حافته - بوابة دخول الدم إلى الأنسجة". ويضيف: "خلايا كوبفر هي خلايا متخصصة قادرة على الحماية من العدوى، ولكنها أيضاً تبتلع بقايا الخلايا البالية وتحللها وتعيد تدويرها. نفترض أنها انتقلت إلى المركز في البشر للتصدي للتآكل المتزايد".
ثماني مناطق نشاط بدلاً من ثلاث: يختلف كبد الإنسان عن كبد الثدييات الأخرى
في الجزء الأخير من الدراسة، أوضح العلماء كيف يُسهم الأطلس الجديد في تتبع تطور الأمراض. وركزوا على مرض الكبد الدهني الأيضي، وهو حالة شائعة مرتبطة بالسمنة والسكري، حيث تتراكم الدهون في الكبد، مما قد يؤدي إلى التهاب وتندب. وكشفت مقارنة خلايا الكبد السليمة بالخلايا التي بدأت تتراكم فيها الدهون عن آلية وقائية: إذ قامت الخلايا التي بدأت تتراكم فيها الدهون بتعطيل الجينات المرتبطة بإنتاج الدهون وامتصاصها، وتفعيل جينات أخرى مرتبطة بتكسيرها. ومع ذلك، يعاني الكبد البشري من خلل يحد من قدرته على مقاومة السمنة بفعالية: فقد تبين أن تراكم الدهون يؤدي أيضًا إلى انخفاض في إنتاج بعض مكونات الميتوكوندريا، وهي عضيات تُحلل الدهون.
هكذا يكشف الأطلس عن سبب كون بعض المناطق عرضة بشكل خاص لمرض الكبد الدهني.
يقول البروفيسور إيتزكوفيتز: "استنادًا إلى رسم الخرائط الدقيقة للكبد، سيصبح من الممكن في المستقبل تطوير علاجات تستهدف الجينات التي تجعل منطقة معينة عرضة بشكل خاص لمرض معين. علاوة على ذلك، يمكن تطبيق نموذج بناء أطلس جيني بدقة الخلية الواحدة من عينات متبرعين أصحاء على أعضاء أخرى لم يتم رسم خرائطها بدقة في البشر بعد، وقد يُغير ذلك بشكل جذري طريقة فهمنا لبنية ووظيفة جسم الإنسان."
وشارك في الدراسة أيضًا د. كيرين بيهار هالبيرن، سابير شير، روي نوفوسيلسكي، د. عدي إيغوزي، د. تال باركاي، د. يوتام هارنيك، د. عميحاي أبريات، ود. يائيل كوريم كوهين من قسم بيولوجيا الخلايا الجزيئية في المعهد؛ الدكتور تشين مئير والدكتور رون بيري من مركز شيبا تل هشومير الطبي؛ والدكتور روبن هوفلين من جامعة فرايبورج بألمانيا؛ عوفرا غولاني، د. إينا جولياند، د. يوسف عدي، د. ميراف كدمي، ود. هداس كيرين شاؤول من قسم البنى التحتية لأبحاث علوم الحياة في المعهد؛ والدكتورة ليات بلس-أليجور، ويلينا بريتشيسلوف، ودانا هيرش من قسم الموارد البيطرية بالمعهد.
المزيد عن الموضوع على موقع العلوم:
