الصحة – أسرار مكافحة فيروس نقص المناعة البشرية / بروس د. ووكر

مجموعة نادرة من الناقلات فيروس نقص المناعة البشرية ليست هناك حاجة لأدوية للسيطرة على مستوى الفيروس. وقد يمهد حظهم الجيد الطريق لتحسين العلاجات، وربما حتى تطوير لقاح

في أحد أيام أوائل عام 1995، دخل رجل يُدعى بوب ماسي إلى مكتبي في قسم العيادات الخارجية في مستشفى ماساتشوستس العام في بوسطن. أخبرني ماسي أنه أصيب منذ 16 عامًا بفيروس نقص المناعة البشرية، وهو الفيروس المسبب لمرض الإيدز، ولم تظهر عليه أي أعراض بعد. وأكد الفحص البدني الذي أجريته أنه كان يتمتع بصحة جيدة، على النقيض تمامًا من جميع المرضى الآخرين الذين رأيتهم في ذلك اليوم. وفي ذلك الوقت، سيتم اختبار مجموعة جديدة من الأدوية التي ستؤدي في النهاية إلى إبطاء التدهور المستمر الذي يسببه فيروس نقص المناعة البشرية في وظيفة الجهاز المناعي. ومع ذلك، في عام 1995، كان معظم الأشخاص الذين أصيبوا بفيروس نقص المناعة البشرية قبل عشر سنوات أو أكثر قد أصيبوا بالفعل بالإيدز، وكانوا في مرحلة حيث كانت أجسادهم غير قادرة على محاربة مسببات الأمراض الأخرى. الشاب الذي كان يقف أمامي لم يتناول دواءً لفيروس نقص المناعة البشرية من قبل، وكان يعتقد بكل ثقة أنني إذا فككت أسباب حظه السعيد، فسوف أتمكن من مساعدة الآخرين على النجاة مما كان يعتبر آنذاك مرضًا مميتًا.

وُلدت ماسي وهي مصابة بالهيموفيليا، وهو مرض يضعف قدرة الدم على التخثر. في تلك الأيام، قبل منتصف أو أواخر الثمانينيات، كان جميع المصابين بالهيموفيليا تقريبًا حاملين لفيروس نقص المناعة البشرية، لأنهم تلقوا عمليات نقل متكررة لمنتجات الدم المجمعة من آلاف المتبرعين، ولم يتم بعد ذلك اختبار أي من المتبرعين بحثًا عن فيروس نقص المناعة البشرية. (في أيامنا هذه، يتلقى المصابون بالهيموفيليا عوامل تخثر اصطناعية، والتي لا تحمل أي خطر للإصابة بالفيروس). وأظهرت بعض عينات دم ماسي المحفوظة لأغراض البحث أنه كان مصابا بالفعل بفيروس نقص المناعة البشرية في عام 80. ومع ذلك، فإن كل اختبار أجريته عليه أو على عينات الدم هذه أظهر أن كمية الفيروس في دمه كانت ضئيلة وأن نشاط جهاز المناعة لديه قوي كما كان دائمًا.

لقد ذهلت. كانت هذه هي المرة الأولى التي أقابل فيها مريضًا تمكن جسده من السيطرة على فيروس نقص المناعة البشرية من تلقاء نفسه، وهو يفعل ذلك منذ حوالي 15 عامًا. لكن اتضح أن ماسي ليس فريدًا من نوعه. كما واجه الباحثون في كاليفورنيا وميريلاند وإيطاليا وفرنسا مثل هؤلاء الأفراد الفاضلين في أوائل التسعينيات ودرسوهم بجد. في النهاية، قررنا أن هؤلاء الأشخاص الفريدين ينقسمون إلى مجموعتين رئيسيتين: مجموعة من الأشخاص "المستقرين على المدى الطويل"، والذين كانت أجسادهم قادرة على محاربة فيروس نقص المناعة البشرية لفترة طويلة، ولكنهم أصيبوا بالمرض في النهاية. وكانت المجموعة الأخرى، الأصغر بكثير، أكثر روعة وتضمنت أشخاصًا يتمتعون "بالسيطرة النخبوية" على فيروس نقص المناعة البشرية. هؤلاء الأشخاص، مثل ماسي، لم يصابوا بمرض الإيدز، سنة بعد سنة بعد سنة، على الرغم من أنهم لم يتناولوا أدوية فيروس نقص المناعة البشرية قط.

بطريقة ما، تمكنت النخبة المسيطرة من الحفاظ على مستويات منخفضة للغاية، وأحيانًا غير قابلة للاكتشاف، من الفيروس في دمائهم. إذا تمكن العلماء من فهم كيفية تمكن هؤلاء الأشخاص النادرين من القيام بذلك، فقد يفهمون كيفية إنشاء عنصر فعال أو تطوير أدوية من شأنها تقوية جهاز المناعة لدى المرضى، وليس فقط مهاجمة الفيروس بالأدوية. و الوقت ينفذ. واليوم، يعيش حوالي 33 مليون شخص مع فيروس نقص المناعة البشرية في جميع أنحاء العالم. ويتوفر العلاج الدوائي لأكثر من 6 ملايين منهم، لكن هذه الأدوية غير قادرة على علاج الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية، ويجب تناولها مدى الحياة. هناك فرص ضئيلة فقط لإعطاء العلاج الدوائي لكل من يحتاج إليه طالما أنه في حاجة إليه. نحن نبحث بشكل عاجل عن حل يمنع العدوى لدى أولئك الذين لم يصابوا بعد ويمنع تطور المرض لدى أولئك الذين أصيبوا بالفعل.

وبعد عقدين من دراسة نخبة الأشخاص المسيطرين مثل ماسي، أصبحت أنا وزملائي أكثر اقتناعًا من أي وقت مضى بأن الخصائص البيوكيميائية الفريدة لهؤلاء الأشخاص توفر رؤى متميزة في الوقاية من مرض الإيدز وعلاجه. هذه الرحلة العلمية لها آثار بعيدة المدى على الأمراض المعدية الأخرى التي تصيب الإنسان، وربما حتى بعض أنواع السرطان.

لا يوجد ما يكفي من الجنرالات

لكي نفهم مدى غرابة ماسي وغيره من الأشخاص الذين تسيطر عليهم النخبة ولماذا يلهمون الأمل في القضاء على مرض الإيدز وغيره من الأمراض، من المفيد أن نفهم أولاً كيف يهاجم فيروس نقص المناعة البشرية الجسم وكيف يحاول الجسم الدفاع عن نفسه ضده. على مدار الثلاثين عامًا الماضية، اكتشف الباحثون أن الجهاز المناعي لدى معظم الأشخاص الذين يصابون بفيروس نقص المناعة البشرية، وليس فقط النخبة، يخوض معركة شرسة ضد العدوى الأولية، وينتج كمية كبيرة من الأجسام المضادة ضد الفيروس. . ولسوء الحظ، فإن الأجسام المضادة غير فعالة، ولهذا السبب يبقى الفيروس في الجسم، حتى في أجساد أولئك الذين يسيطرون على النخبة. إن الآليات الدقيقة التي تمنح السيطرة، دون وجود أجسام مضادة جيدة، معقدة للغاية، بل وغامضة في بعض الأحيان. لكن خلاصة القول هي أن هناك نوعين مختلفين من الخلايا المناعية، تسمى الخلايا التائية المساعدة (أو خلايا CD30+) والخلايا التائية القاتلة (أو خلايا CD4+)، والجزيئات التي تسمى مستقبلات HLA، يلعبان الأدوار الأكثر أهمية.

مثل أي فيروس، فإن فيروس نقص المناعة البشرية غير قادر أيضًا على التكاثر من تلقاء نفسه. عندما يصيب الخلايا، فإنه يستولي على آلياتها الداخلية ويجعلها تنتج فيروسات جديدة بدلاً من أداء الوظائف الخلوية الطبيعية. ومع ذلك، فإن الخلايا المصابة لديها نظام إنذار يحذر الجسم من الغزاة. في الساعات الأولى من الغزو الفيروسي، تنقل الخلايا المصابة إلى سطحها أجزاء من بروتينات الفيروس التي اضطرت إلى إنتاجها. يتم تقديم هذه القطع من المواد الغريبة إلى الجسم، على سطح الخلايا، بمساعدة مستقبلات HLA. إن وجود البروتينات الفيروسية المرتبطة بجزيئات HLA في هذه الخلايا سرعان ما يجذب انتباه الجهاز المناعي. ونتيجة لذلك، يتم تنشيط الخلايا التائية المساعدة وتعبئة مجموعة من الخلايا التائية القاتلة التي تمت برمجتها الآن لتدمير الخلايا المصابة بفيروس نقص المناعة البشرية. كما أن الخلايا التائية المساعدة المنشطة تؤدي تدريجيًا إلى قيام خلايا أخرى في الجهاز المناعي بإنتاج أجسام مضادة ترتبط بمكونات معينة من الفيروسات المنطلقة من الخلايا، في جهد منفصل، وإن كان غير مثمر، للقضاء على الغزاة.

يعمل نظام الدفاع هذا بفعالية كبيرة ضد معظم أنواع العدوى الفيروسية. لكن فيروس نقص المناعة البشرية يؤدي خدعة غير عادية تؤدي في نهاية المطاف إلى هزيمة الجهاز المناعي: حيث يصيب الفيروس بشكل تفضيلي الخلايا التائية المساعدة، بما في ذلك الخلايا التي تم تنشيطها للمساعدة في الحماية ضده. يؤدي هذا الإجراء المدمر الفيروسي بشكل مباشر أو غير مباشر إلى تدمير معظم الخلايا التائية المساعدة المتاحة. إذا قارنت الخلايا التائية التي تساعد جنرالات الجهاز المناعي والخلايا التائية التي تقتل الجنود العاديين، فإن فيروس نقص المناعة البشرية يضعف دقة القناص لدى الجنرالات، ويضعف قدرتهم على إعطاء الجنود تعليمات فعالة فيما يتعلق بالجنود. استمرار المعركة. في أبسط معانيه، فيروس نقص المناعة البشرية هو عدوى تصيب الجهاز المناعي، والنتائج يمكن التنبؤ بها: تدمير قدرة الجسم على حماية نفسه ليس فقط من فيروس نقص المناعة البشرية ولكن أيضًا من مئات الغزاة الآخرين.

عندما ظهر بوب ماسي في مكتبي في منتصف التسعينيات، كان مختبري يركز على الدور الذي تلعبه الخلايا التائية القاتلة في مكافحة فيروس نقص المناعة البشرية. لقد افترضنا أنه إذا كان الجهاز المناعي لماسي يتحكم بالفعل في مستوى الفيروس، فإن استجابة الخلايا التائية القاتلة في جسمه تكون قوية بشكل خاص. قمنا بدمجها في البحث الذي قمنا به، وسرعان ما أدركنا أن استجابة الخلايا التائية القاتلة في جسده ضد فيروس نقص المناعة البشرية كانت أقوى استجابة رأيناها على الإطلاق. وبعبارة أخرى، أنتج جهازه المناعي قوة مشاة كبيرة مدربة خصيصًا على التعرف على فيروس نقص المناعة البشرية. وكانت هذه النتيجة متسقة مع فرضيتنا، ولكن حتى حاملي فيروس نقص المناعة البشرية وغيرهم من حاملي فيروس نقص المناعة البشرية كانت لديهم في بعض الأحيان استجابة قوية للخلايا التائية القاتلة، ومع ذلك فقد أصيبوا بالإيدز. وهذا يعني أن هناك حالات يكون فيها للمشاة أعداد كبيرة من الجنود، ولكنها غير قادرة على القتال بفعالية.

وهذه الملاحظة بدورها أدت إلى فرضية ثانية. ربما كانت خلايا ماسي التائية القاتلة فعالة بشكل خاص لأنها تلقت التعليمات المناسبة من الخلايا التائية المساعدة الفعالة بشكل خاص. بمعنى آخر، تم تدريب كل من جنرالاته (الخلايا التائية المساعدة) وجنود المشاة (الخلايا التائية القاتلة) بشكل مثير للإعجاب.

تم تنفيذ هذه الحالة، وكان أول مشروع قمت به عندما بدأت مسيرتي البحثية في منتصف الثمانينات يبحث في الخطوات المحددة التي تقوم بها الخلايا التائية المساعدة بتنسيق الجهاز المناعي لمهاجمة فيروس نقص المناعة البشرية. قمت أنا وزملائي باختبار عينات دم من عشرات من مرضى الإيدز بحثًا عن أدلة على أن الخلايا التائية المساعدة تنسق هجومًا مضادًا. لكننا لم نعثر على شيء حتى بعد عدة أشهر من المحاولة. كان الأمر كما لو كان الجهاز المناعي غير قادر على إنتاج مثل هذه الاستجابة عالية المستوى. وفي الواقع، كان غياب الخلايا التائية المساعدة الخاصة بفيروس نقص المناعة البشرية هو النقص الأبرز في نظام الدفاع لدى الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية.

لكن بوب لم يصاب بالإيدز. نجح في السيطرة على العدوى الفيروسية. ولهذا السبب نفضنا الغبار عن النظام التجريبي الذي استخدمته قبل عشر سنوات. هذه المرة رأينا بالضبط ما توقعنا رؤيته في حالة يتحكم فيها الجهاز المناعي في العدوى: لم يكن لدى ماسي نفس الجنرالات المدربين على شن هجوم ضد فيروس نقص المناعة البشرية فحسب، بل كان لديه أيضًا كميات هائلة منهم. لقد نشرنا النتائج التي توصلنا إليها في مجلة العلوم في عام 1997. أظهرت ورقتنا البحثية أن الخلايا التائية المساعدة من الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية يمكنها في بعض الأحيان الاستجابة بشكل فعال ضد الفيروس، وهو اكتشاف أدى إلى تغيير جذري في الطريقة التي تفكر بها مجموعتنا البحثية حول الفيروس. وسيتبين أخيرًا أن الجهاز المناعي قادر، في بعض الحالات، على التغلب على الفيروس الذي أودى بحياة ملايين الأشخاص حول العالم.

اسئلة اخرى

كما هو الحال مع العديد من الاكتشافات العلمية، فإن اكتشافنا أن الاستجابة الفعالة للخلايا التائية القاتلة ضد فيروس نقص المناعة البشرية تعتمد على فريق قوي من الخلايا التائية المساعدة قد أثار العديد من الأسئلة والافتراضات الإضافية. هل قام ماسي بالفعل بإزالة الفيروس من جسده؟ وكانت الإجابة لا، لأننا تمكنا من اكتشاف المادة الوراثية للفيروس في دمه. [لفهم سبب كون بعض الأشخاص، على عكس ماسي، محصنين ضد فيروس نقص المناعة البشرية، راجع "ممنوع الدخول إلى فيروس نقص المناعة البشرية"، بقلم كارل جون وبروس ليفين، مجلة ساينتفيك أمريكان إسرائيل، يونيو 2012]. هل يستطيع ماسي نقل العدوى للآخرين؟ لم نكن نعرف الإجابة ولكن كان علينا أن نفترض أنها إيجابية، وهو أمر مهم بالنسبة له ولزوجته (في النهاية أنجبا ابنة). هل كان جهازه المناعي نظامًا فائقًا قادرًا بطريقة ما على محاربة أي دخيل محتمل؟ الجواب هنا للأسف لا، لأنه عانى أيضاً من الإصابة بفيروس التهاب الكبد الوبائي سي، نتيجة أخرى لتلقيه منتجات دم ملوثة كعلاج للهيموفيليا، ولم يتمكن جسده من السيطرة على هذه العدوى على الإطلاق. (خضع ماسي في نهاية المطاف لعملية زرع كبد، مما أدى إلى شفاءه من اليرقان، ولأن الكبد الجديد يمكن أن ينتج عوامل التخثر اللازمة، فقد عالجت عملية الزرع أيضًا الهيموفيليا).

لقد أخذنا في الاعتبار احتمال أن كل شخص مصاب ينتج بالفعل خلايا تائية مساعدة خاصة بفيروس نقص المناعة البشرية، لكن هؤلاء الجنرالات المدربين يُقتلون في مراحل مبكرة جدًا بعد الغزو الأولي. ولكن إذا كان الأمر كذلك، فإن العلاج العدواني ضد الفيروس بمزيج دوائي قوي من شأنه أن يمنع إنتاج الفيروس تمامًا، يجب أن يحمي الخلايا التائية المساعدة للأشخاص المصابين حديثًا. مثل هذه الضربة الأولى القوية يجب أن تسمح لجهاز المناعة بالحصول على ميزة سريعة على الفيروس والحفاظ على هذه الميزة بشكل فعال، كما حدث بشكل طبيعي مع بوب. أجرينا تجارب سريرية على عشرات المتطوعين وأظهرنا أن العلاج المبكر خفض مستوى الفيروس في الدم بسرعة إلى ما دون عتبة الحساسية للاختبارات، وفي غضون أسابيع قليلة أصبح من الممكن إنتاج كميات كبيرة من الخلايا التائية المساعدة القادرة على توجيه الخلايا التائية القاتلة لمحاربة فيروس نقص المناعة البشرية. وبعبارة أخرى، فإن أجهزة المناعة لدى معظم الناس قادرة على إنتاج خلايا عامة مختصة (الخلايا التائية المساعدة الفريدة لفيروس نقص المناعة البشرية)، ولكن يتم التخلص منها بمجرد إنتاجها.

ولسوء الحظ، فإن الدفاع المنشأ حديثا لم يوفر القدرة على التحكم في مستوى الفيروس مع مرور الوقت كما رأينا مع ماسي. وفي وقت لاحق من التجربة السريرية، أوقفنا علاج عدد قليل من المرضى (الذين أعطوا موافقتهم المستنيرة وبعد الحصول على موافقة لجنة الأخلاقيات). بقي الأشخاص دون علاج لمدة عام أو أكثر، وشهد معظمهم ارتفاعًا تدريجيًا في مستوى الفيروس في دمائهم، بحيث اضطروا في النهاية إلى العودة إلى كوكتيل الأدوية. ومع ذلك، أظهرت النتائج، التي نشرت في مجلة الطبيعة عام 2000، أنه من الممكن زيادة مستوى سيطرة الجسم على فيروس نقص المناعة البشرية، ولو بشكل مؤقت على الأقل. علاوة على ذلك، من الممكن تفعيل نفس الآلية لدى أشخاص آخرين، والتي سمحت لماسي بالسيطرة على العدوى.

كيف يمكن تحفيز مثل هذا المستوى من التحكم المناعي مع مرور الوقت، على غرار الأشخاص الذين يتمتعون بسيطرة النخبة؟ لقد نظرنا حتى الآن إلى نفس الاستجابات المناعية التي نعرف كيفية قياسها، وهي الخلايا التائية المساعدة والخلايا التائية القاتلة. كان علينا أن نتعمق أكثر في تعقيدات الجهاز المناعي لكي نفهم، مرة واحدة وإلى الأبد، ما هو الفرق الذي يوفر للأشخاص ذوي التحكم العالي الحماية من أهوال فيروس نقص المناعة البشرية.

الائتمان: ويكيبيديا

نهج جديد

أصبح الفهم الأعمق لأساس مكافحة فيروس نقص المناعة البشرية ممكنًا من خلال سلسلة من الجلسات المخفضة. وفي ذلك الوقت تقريباً دُعيت لتناول العشاء مع لورانس سامرز، الذي كان آنذاك رئيساً لجامعة هارفارد، لمناقشة المشاركة المتزايدة لكلية الطب في الجامعة في الصحة العالمية. وكان الضيف الآخر هو إريك لاندر، وهو زميل سابق في جامعة ماسي في جامعة برينستون، وخبير في تطبيق أحدث النتائج في علم الوراثة البشرية على الأبحاث الطبية. قبل ذلك، لم تتح لي الفرصة للقاء لاندر، الذي كان يدير معهد برود الذي تم تأسيسه آنذاك، وهو مشروع مشترك بين جامعة هارفارد ومعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا (MIT)، ولكنني كنت أرغب في مقابلته لبعض الوقت، لأنه بدا لي أن أن التكنولوجيا الجديدة التي طورها ستوفر لنا نظرة ثاقبة لمشكلة فيروس نقص المناعة البشرية.

كان تعارفنا المتبادل مع ماسي هو نقطة البداية لنقاش مستمر في تلك الليلة على الرصيف خارج منزل سامرز. وأوضح لاندر أنه من الممكن مقارنة الحمض النووي لأشخاص مختلفين، من خلال البحث عن التباين الطبيعي في الحروف A وT وC وG في تسلسل الحمض النووي. هذه الاختلافات، التي تسمى SNPs، تجعل من الممكن تحديد التأثيرات الجينية على استجابة الفرد لمرض معين. سيتم استخدام SNPs كعلامات للإشارة إلى مناطق في جينوم الأفراد ذوي التحكم العالي مثل ماسي والتي تسمح لهم بتقليل الضرر الناجم عن فيروس نقص المناعة البشرية. إذا تمكنا من العثور على نمط فريد من أشكال SNPs المرتبطة بالسيطرة على الفيروس، فإن هذا النمط قد يساعدنا في تحديد الجينات المسؤولة، إذا كانت موجودة. لإجراء البحث، من الضروري الحصول على عينة لعاب أو دم من الأشخاص ذوي السيطرة العالية على الفيروس وحاملي فيروس نقص المناعة البشرية الذين أصيبوا بالإيدز، ومن ثم استخراج الحمض النووي من هذه العينات. على أقل تقدير، سيتعين علينا فحص حوالي مليون SNPs من كل 1,000 شخص من النخبة المسيطرة، وحوالي ضعف عدد مرضى الإيدز للحصول على نتائج كافية إحصائيًا.

لا بد أن استخراج الحمض النووي من عدد كبير من المصابين بالإيدز لم يكن بالأمر الصعب. لكن العقبة التي لا يمكن التغلب عليها كانت العثور على عدد كبير من الأشخاص الذين يتمتعون بسيطرة النخبة. حتى ذلك الحين، لم نعرف نحن والباحثون الآخرون حول العالم سوى عدد قليل من هؤلاء الأفراد النادرين، وكان العثور على 1,000 فرد من النخبة الخاضعة للرقابة يبدو مهمة مستحيلة.

وفي نفس الوقت تقريباً، دُعيت لإلقاء محاضرة في مدينة نيويورك أمام ثلاثمائة من المتخصصين في المجال الطبي الذين كانوا يديرون عيادات كبيرة لمكافحة الإيدز. كانت مهمتي هي إعلام الأطباء عن كيفية تسبب فيروس نقص المناعة البشرية في الإصابة بمرض الإيدز. ذكرت خلال المحاضرة حالة ماسي، الذي كان حاملاً للفيروس لأكثر من ربع قرن في ذلك الوقت، ولم يتم علاجه مطلقًا، ولا يزال لديه عدد طبيعي من الخلايا التائية المساعدة وكميات غير قابلة للكشف من الفيروس في دمه. . (في ذلك الوقت، أصبحت اختبارات فيروس نقص المناعة البشرية أكثر حساسية بكثير، ويمكنها اكتشاف حتى 300 نسخة من الفيروس في مليلتر من الدم. وكان لدى ماسي دائمًا رقم أقل من ذلك). حالة مماثلة من شأنها أن ترفع أيديهم.

لا بد أنني قرأت علامة تعجب عندما رفع أكثر من نصف الحاضرين في القاعة أيديهم. إليكم الحل لمشكلة إيجاد 1,000 شخص يتمتعون بسيطرة النخبة! وبمساعدة الطاقم الطبي في هذه القاعة وحدها، يمكننا الوصول ربما حتى إلى 200 شخص استثنائي. إذا تمكنا من الاتصال مباشرة بالأطباء والممرضين في العيادات الخاصة في جميع أنحاء البلاد وطلبنا منهم إحالتنا إلى أشخاص ذوي سيطرة عالية، فيمكننا بسهولة الوصول إلى العدد المطلوب لإجراء دراسة ذات دلالة إحصائية ستحدد ما إذا كانت هناك متغيرات جينية محددة تزيد من عددها. أو إضعاف قدرة الجهاز المناعي على مكافحة فيروس نقص المناعة البشرية.

وافق مستشفى ماساتشوستس العام (MGH) على متابعة مثل هذه الدراسة. ولكن سرعان ما واجهنا عقبة أخرى. لقد قدمنا ​​طلبات تمويل من عدة منظمات ولكن تم رفضها. لقد اعتقدوا أن أهدافنا كانت غامضة للغاية لأننا لم نكن نعرف ما الذي كنا نبحث عنه بالضبط وبدا لهم أن فرص النجاح ضئيلة للغاية.

وبينما كنا نكافح مع هذا التأخير المخيب للآمال، دعاني مارك شوارتز، الرئيس السابق لبنك جولدمان ساكس (آسيا)، لتناول الإفطار في أحد فنادق نيويورك. بدأ شوارتز وزوجته ليزا في تمويل بعض برامج MGH وHarvard لتدريب العلماء والأطباء في أفريقيا للمساعدة في التغلب على أزمة الإيدز. خلال اجتماعنا، سألني شوارتز عما كنت أعمل عليه أيضًا. أثناء إجابتي، أعربت عن إحباطي من مشروع النخبة الخاضعة لسيطرة الأشخاص وذكرت أنه من وجهة نظري سيوفر معلومات حيوية من شأنها أن تقودنا إلى الأمام. استقام شوارتز على الفور عندما شرحت المنطق الكامن وراء الدراسة. وتساءل لماذا لا يقوم هو وزوجته بتمويل البحث. ولدهشتي، بحلول نهاية الاجتماع، التزمت عائلة شوارتز بالتبرع بمبلغ 2.5 مليون دولار على مدى السنوات الخمس المقبلة لإطلاق أبحاثنا حول الأشخاص الذين يسيطرون على النخبة من الفيروس. سيتم استخدام الميزانية لتجنيد المرضى من جميع أنحاء البلاد، وسيساعد التوظيف الناجح للأشخاص في إقناع الممولين الآخرين بدفع تكاليف التحليل الجيني.

بدأنا البحث على الفور، واتصلنا بجميع المعالجين الرئيسيين لفيروس نقص المناعة البشرية في جميع أنحاء الولايات المتحدة. وبمرور الوقت، قمنا بجمع عينات الحمض النووي من المرضى في أوروبا وآسيا وأستراليا وأمريكا الجنوبية. لقد حاولنا ضم الأشخاص ذوي السيطرة النخبوية من أفريقيا، لكننا واجهنا صعوبة في تحديد مكانهم لأنه في العديد من البلدان في أفريقيا لم يجروا اختبارات مستوى الفيروس في الدم بشكل روتيني. نظمت فلورنسيا فيريرا، الطبيبة والعالمة في كلية الطب بجامعة هارفارد، عملية التوظيف الضخمة بمساعدة مساعد واحد، ثم اثنين وثلاثة مساعدين. قدمت لنا مؤسسة بيل وميليندا جيتس منحة بقيمة 20 مليون دولار على مدى خمس سنوات لاستكمال البحث.

استغرقت معالجة البيانات وتحليلها وقتًا تقريبًا مثل جمع العينات. بالنسبة لكل من 974 مجموعة تحكم من النخبة و2,684 مريضًا بالإيدز في دراستنا، قمنا باختبار 1.3 مليون تعدد الأشكال في الحمض النووي باستخدام نظام ميكروأري DNA الآلي. لقد اعتمدنا على خدمات الحوسبة القوية التي يقدمها معهد Broad لمقارنة تعدد الأشكال في المجموعتين. وأجرى بول دي بيكر، عالم الوراثة في المعهد، التحليل المحوسب.

في عام 2009 تلقينا إجابة أولية. من بين ثلاثة مليارات نيوكليوتيدات (أو أحرف) في الجينوم البشري، كان هناك 300 تعدد أشكال النيوكليوتيدات (SNPs) مختلفة بشكل ملحوظ إحصائيًا لدى الأشخاص الذين لديهم سيطرة النخبة مقابل الأشخاص المعرضين للإصابة بالإيدز. أدت التحليلات الإضافية إلى تخفيف 300 SNPs إلى أربعة فقط، ووجد كل منها بشكل مستقل علاقة عالية مع السيطرة على العدوى الفيروسية. تم العثور على الأربعة جميعهم على الكروموسوم 6، الذي يحتوي على العديد من الجينات التي تؤثر على جهاز المناعة. لكننا ما زلنا لا نعرف أي الجين أو الجينات كانت مهمة ولماذا.

لكننا على الأقل نعرف الآن أين ننظر. وكانت الخطوة التالية هي تحديد التسلسل الجيني الكامل للمنطقة على الكروموسوم 6 حيث تتركز تعدد الأشكال. على الرغم من أنه لم يكن لدينا التمويل لإجراء هذا التسلسل الإضافي والتفصيلي، إلا أن شياو مينغ "شيرمان" جيا، وهو طالب طب استثنائي، حل المشكلة بالنسبة لنا. استخدم قواعد بيانات واسعة من دراسات جينية أخرى وطوّر برنامج كمبيوتر يستخدم مجموعات تعدد الأشكال (SNP) لكل شخص لاستنتاج التسلسل الدقيق للنيوكليوتيدات، أو حروف رمز الحمض النووي، في تلك المنطقة المحددة من الكروموسوم 6. باستخدام هذا التسلسل كان من الممكن استنتاج تسلسل الأحماض الأمينية في البروتين المشفر بواسطة الحمض النووي في تلك المنطقة.

وكما يحدث عندما تذهب إلى درجة تكبير أعلى في المجهر، فقد أدى برنامج شيرمان إلى زيادة وضوح الصورة فجأة. كان الاختلاف الجيني الرئيسي بين الأشخاص الذين لديهم سيطرة عالية على فيروس نقص المناعة البشرية والأشخاص الذين أصيبوا بالمرض هو التغير في الأحماض الأمينية التي أثرت على شكل انخفاض في مستقبلات HLA الموجودة على سطح الخلايا المصابة. داخل هذه العطلة المحددة توجد قطع من بروتينات فيروس نقص المناعة البشرية التي تقدمها مستقبلات HLA للخلايا الأخرى. وفي الأشخاص ذوي السيطرة النخبوية، كان هناك شيء يتعلق بالتجويف يجعل الارتباط بين بروتينات HLA وبروتينات فيروس نقص المناعة البشرية على الخلايا المصابة جذابا بشكل خاص للخلايا التائية القاتلة، التي دمرت بالتالي الخلايا المصابة. إنه مشابه لعامل في مصنع يريد تحذير البيئة من أن الإرهابيين الذين يصنعون القنابل قد استولوا على المصنع. يقوم العامل بطلاء يديه وقطعة قنبلة باللون البرتقالي الزاهي ويلوح بهما عبر النافذة لجذب انتباه المارة. إن القيام بذلك يساعد السلطات على ملاحظة أن شيئًا سيئًا يحدث، حتى يتمكنوا من الحضور والتعامل مع التهديد.

أخيرًا تم العثور على قطعة مخفية من المرفق والسبب وراء بقاء ماسي وغيره من الأشخاص الخاضعين لسيطرة النخبة في صحة جيدة بعد سنوات عديدة. منذ الأيام الأولى للعدوى، يحافظ جهاز المناعة لديهم على عدد حرج من الخلايا التائية المساعدة الصحية الفريدة لفيروس نقص المناعة البشرية. توفر هذه الخلايا تعليمات حيوية للخلايا التائية القاتلة التي تخضع للتنشيط. هؤلاء الجنود في الجهاز المناعي بدورهم قادرون على العثور على الخلايا المصابة بفيروس نقص المناعة البشرية وتدميرها بشكل فعال لأن جزيئات HLA الموجودة في هذه الخلايا، والتي محكوم عليها بالكلية، مبرمجة وراثيا لتنبيه الخلايا التائية القاتلة إلى وجود الغازي بشكل أفضل من الخلايا التائية القاتلة. جزيئات HLA لدى معظم الناس.

وبالتالي، من خلال الحفاظ على مستوى منخفض من الفيروس، تحمي هذه الخلايا التائية القاتلة الفعالة الخلايا التائية المساعدة من العدوى. يقوم المشاة بحراسة الجنرالات، مما يسمح لجهاز المناعة بالقتال حتى يتم إيقاف الفيروس تمامًا. إن النهج الجيني منخفض الاحتمال الذي اتبعناه، والذي بدأ بدون فرضية محددة واعتمد على تعاون أكثر من 300 باحث في جميع أنحاء العالم، كشف أن الأساس الجيني الأولي للسيطرة على فيروس نقص المناعة البشرية على المدى الطويل يكمن في خصائص بروتين واحد، وهو HLA. مركب.

ومرة أخرى، أثارت النتائج، التي نشرت في مجلة ساينس عام 2010، أسئلة جديدة. نحن بحاجة إلى فهم كيفية إنشاء مثل هذه الاستجابة المناعية لدى معظم الأشخاص المصابين. كما أننا بدأنا نفهم ما الذي تنطوي عليه محاولة ضبط أنظمة الدفاع في الجسم ضد أمراض معينة. أولا وقبل كل شيء، من الضروري زيادة النشاط المناسب للخلايا التائية المساعدة والقاتلة. [لقراءة المزيد عن علاج السرطان بالخلايا التائية، راجع "حليف جديد ضد السرطان" بقلم إريك فون هوف، مجلة ساينتفيك أمريكان إسرائيل، فبراير-مارس 2012]. لقد كان الجهاز المناعي دائمًا شريكًا غير كامل في معركتنا ضد الأمراض. لدينا الكثير لنتعلمه، ولكننا نأمل أن نتمكن قريبًا من مساعدتها في سد الثغرات.

__________________________________________________________________________________________________

عن المؤلف

بروس د. ووكر رأى (ووكر) مريضه الأول بالإيدز في عام 1981، عندما كان لا يزال متدربًا. وهو حاليًا مدير معهد ريجون في بوسطن، وأستاذ الطب في كلية الطب بجامعة هارفارد، وأستاذ مشارك في جامعة كوازولو ناتال في ديربان، جنوب أفريقيا.

والمزيد حول هذا الموضوع

تؤثر المحددات الجينية الرئيسية للتحكم في فيروس نقص المناعة البشرية -1 على عرض الببتيد من الفئة الأولى HLA. الدراسة الدولية لمراقبي فيروس نقص المناعة البشرية in علوم، المجلد. 330، الصفحات 1551-1557؛ 10 ديسمبر 2010. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3235490

علم الوراثة المناعية للسيطرة التلقائية على فيروس نقص المناعة البشرية. ماري كارينجتون وبروس د. ووكر في المراجعة السنوية للطب، المجلد. 63، الصفحات 131-145؛ فبراير 2012. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22248321

أغنية في الليل: مذكرات الصمود. بوب ماسي. نان أ. تاليس، 2012.

فيسبوك