أضواء كاشفة: علم الوراثة اللاجينية - الوراثة ليس فقط في الجينات / دوريت السرخس

لقد غيّر البروفيسور حاييم سيدر، أحد آباء علم الوراثة اللاجينية، الطريقة التي نفهم بها كيفية عمل الجينات

ويقول البروفيسور حاييم سيدر ضاحكاً: "في يوم من الأيام، عندما لم يكن الأطباء يعرفون أصل المرض، قالوا إنه فيروس، ثم انتقلوا إلى إلقاء اللوم على جهاز المناعة واليوم يلقون اللوم على التغيرات في مثيلة الحمض النووي". من قسم علم الأحياء التنموي وأبحاث السرطان في الجامعة العبرية في القدس، الذي اكتشف منذ حوالي 30 عامًا أن تسلسل الحمض النووي ليس هو العامل الوحيد الذي يؤثر على التعبير الجيني. ما هو هذا المثيلة وكيف تم اكتشافه؟

التقينا سيدر لنسمع منه عن مجال الأبحاث الذي كان رائدًا فيه والذي أكسبه العديد من الجوائز المرموقة، بما في ذلك جائزة إسرائيل، وجائزة AMT، وجائزة وولف، وهذا العام - جائزة روتشيلد.

السؤال الأساسي - للتعبير أو عدم التعبير؟

تحتوي جميع خلايا الجسم على نفس المعلومات الوراثية. ومع ذلك، هناك مئات الأنواع المختلفة من الخلايا في أجسامنا، جميعها مخلوقة من خلية واحدة - البويضة المخصبة. يتم إنشاء الاختلافات بين الخلايا أثناء تطور الجنين، في عملية تعرف باسم التمايز. من وجهة نظر جزيئية، تكمن الاختلافات التي يخلقها التمايز في "التعبير" عن الجينات: فالخلية الموجودة في نسيج معين تستخدم فقط بعض الجينات الموجودة في الجينوم وتسكت الباقي. كيف يتم تحديد الجينات التي يجب تنشيطها وأيها يجب إسكاتها أثناء التمايز؟ هذا هو السؤال الأساسي والثقل الذي توصل إليه الباحث.

عادةً ما يكون الجين "النشط" هو الجين الذي يتم إنتاج بروتينه المشفر فعليًا في الخلية. يتم نسخ الجين، مما يعني أن جزيئات الحمض النووي الريبي (RNA) تتشكل، وتحمل المعلومات إلى الريبوسومات، والتي بدورها تترجم المعلومات وتبني البروتين (انظر "الدببة القطبية والريبوسومات المخمورة"، مجلة ساينتفيك أمريكان إسرائيل، ديسمبر 2008). . عندما تقوم آليات التحكم الجيني في الخلية بإسكات الجين، لا يتم تصنيع البروتين.

عندما يتعلم الطلاب عن هذا الموضوع، فإنهم يبدأون بالدراسات الكلاسيكية لفرانسوا جاكوب وجاك مونو التي فازت بجائزة نوبل في عام 1965. اكتشفوا لأول مرة بروتينات التحكم التي ترتبط بتسلسلات معينة من الحمض النووي في البكتيريا وتكون قادرة على إسكات الجينات أو تنشيطها. "حتى يومنا هذا،" يبتسم سيدار، "يعتقد الكثيرون أن هذه هي الآلية الرئيسية المسؤولة عن تنشيط الجينات وإسكاتها هنا أيضًا". لكن حاييم سيدور وشريكه البحثي منذ فترة طويلة، البروفيسور أهارون رازين، وهو أيضًا من قسم علم الأحياء التطوري وأبحاث السرطان في الجامعة العبرية، كانا واضحين في أن هذه لا يمكن أن تكون الآلية الرئيسية المسؤولة عن تمايز الخلايا لدى البشر.

يوضح سيدار أن هناك سببين رئيسيين لذلك. أولا، لدى البشر جينات أكثر بكثير من البكتيريا. تحتوي معظم البكتيريا على حوالي 5,000 جين فقط، معظمها نشط طوال الوقت. تقوم البكتيريا بإسكات حوالي 100 جين فقط ومن الممكن تخصيص 100 بروتين تحكم لهذا الغرض. لكن معنا من الضروري إسكات أكثر من 12,000 ألف جينة في كل خلية، وليس من المنطقي أن يكون لكل منها بروتين تحكم فريد خاص بها. ثانيا، مستوى إسكات الجينات في البكتيريا ضعيف مقارنة بالثدييات. على سبيل المثال، عندما يتم إسكات الجين الذي درسه جاكوب ومونو، ينخفض ​​مستوى تعبيره بمقدار 1,000 ضعف. ومن ناحية أخرى، في خلايا الثدييات، يؤدي إسكات جين بروتين الجلوبين في خلايا الكبد، على سبيل المثال، إلى خفض نشاطه 10 ملايين مرة مقارنة بخلايا الدم التي ينشط فيها الجين.

نوع مختلف من السيطرة

ولذلك، شرع سيدار وراتنج في البحث عن الآلية المسؤولة عن إسكات مثل هذه الكمية الكبيرة من الجينات في الثدييات. عندما بدأوا في السبعينيات، كان من المعروف بالفعل أن الحمض النووي يخضع لعملية المثيلة: وهي عملية يتم فيها ربط مجموعة الميثيل (-CH70) بالسيتوزين، C، إحدى قواعد الحمض النووي الأربعة المميزة بالأحرف A، G، C. و ت. لذلك اعتقد العلماء أن عملية المثيلة تحمي الحمض النووي من التحلل الذاتي، كما أظهرت الدراسات التي أجريت على البكتيريا.

لكن سيدار بدأ يفهم أن دور المثيلة في الثدييات مختلف: فهو يمنع التعبير عن الجينات. وقبله، لاحظوا بالفعل وجود علاقة بين مستوى مثيلة الجينات ومستوى نشاطها، لكن لم يكن من الواضح ما إذا كانت هناك علاقة سببية بين الأشياء. اكتشف سيدار أن عملية المثيلة في الثدييات، على عكس البكتيريا، تتم حصريًا على قواعد C المجاورة لقواعد G، أي فقط في زوج CG. إن تواتر الزوج في الجينوم البشري ليس عشوائيًا، وفي الواقع، يظهر في معظم الجينوم بشكل أقل بكثير من المعتاد. ومع ذلك، فإن مناطق معينة، تسمى جزر CG، أكثر ثراءً مما كان متوقعًا في هذا الزوج، وغالبًا ما يتم استخدامها كمناطق تحكم للتعبير الجيني.

ميزة أخرى تميز المثيلة في الثدييات هي تماثلها: وفقًا لقواعد الاقتران الأساسي في الحمض النووي، مقابل كل زوج CG في الشريط التكميلي يوجد زوج GC، وهناك سيخضع C للمثيلة أيضًا. وأظهر سيدار أن هناك آلية إنزيمية خاصة تحافظ على نمط المثيلة هذا حتى عندما تنقسم الخلية. تكتشف الآلية تسلسلات CG الميثيلية فقط في الشريط القديم، الذي كان بمثابة قالب لتكرار الحمض النووي أثناء انقسام الخلايا، ولكن ليس في الشريط الجديد، وتصحح ذلك. اكتشف سيدار أن التسلسل الميثلي سيظل مميزًا بهذه العلامة الكيميائية حتى بعد 50 أو حتى 100 انقسام خلية.

في النهاية، أثبت سيدار وشركاؤه بشكل مباشر أن عملية المثيلة تمنع نشاط الجينات، عن طريق التسبب في ضغط الحمض النووي في هذه المناطق بطريقة تمنع إنزيمات النسخ من الوصول إلى الجينات - والجين الذي لا يخضع للنسخ هو جين صامت. الجين. (انظر التفاصيل في مقال: "مفاتيح النفس الخفية"، صفحة 54 من هذا العدد).

ولذلك اكتشف سيدار وزملاؤه آلية جديدة للتحكم في التعبير الجيني، وهي ليست "مكتوبة" مباشرة في تسلسل الحمض النووي، بل تنتج عن التغيرات الكيميائية في قواعد الحمض النووي. في معظم الأحيان، تلقى هذا التحكم اسم علم التخلق (باليونانية: أعلى من علم الوراثة)، ويشمل أيضًا آليات جزيئية أخرى وليس فقط المثيلة.

ذكرى القرارات

بعد توصيف هذه الظاهرة، تحول سيدر للتحقيق في عملية المثيلة أثناء التطور الجنيني - وهي المرحلة التي يوجه فيها التحكم الجيني تمايز الأنسجة. اكتشف سيدار أنه بعد تخصيب البويضة، يتم مسح جميع الميثيلات، للسماح بإعادة برمجة الخلية. في وقت التجذير، بعد حوالي أسبوعين من الإخصاب، تتم ميثيل جميع مواقع CG في الجينوم، باستثناء جزر CG. العديد من جزر CG هذه هي مناطق التحكم في نشاط الجينات الضرورية للصيانة العامة لجميع الخلايا، بغض النظر عن تمايزها، وبالتالي تسمى "جينات التدبير المنزلي". يتغير نمط المثيلة أثناء التطور الجنيني لتمكين إسكات الجينات التي انتهت وظيفتها ولتمكين تنشيط الجينات اللازمة لاستمرار التمايز. في الخلايا البشرية البالغة، على سبيل المثال، يتم إسكات سلسلة كاملة من الجينات عن طريق عملية المثيلة، مما يسمح للخلايا بالحفاظ على قدرة غير محدودة على التمايز، وهو ما يميز الخلايا الجذعية الجنينية. إن إعادة تنشيط أحد هذه الجينات الرئيسية، Oct4، تكمن وراء توليد الخلايا الجذعية المستحثة، iPS (انظر "إرجاع ساعة الخلية إلى الوراء"، مجلة ساينتفيك أمريكان إسرائيل، فبراير-مارس 2009).

تسلط النتائج الضوء على استراتيجية المثيلة. إنها ليست مسألة وراثة طبيعية تنتقل من الوالدين في تسلسل الحمض النووي، بل هي مسألة خطة تعبير للجينوم. والأهم من ذلك أن عملية المثيلة تجعل من الممكن التوقيع على القرارات المتخذة أثناء التطور دون الحاجة إلى الحفاظ على هذه القرارات من خلال النشاط المستمر لبروتينات التحكم كما هو الحال في البكتيريا. على سبيل المثال، بمجرد أن "تقرر" الخلية الجذعية أنها تفقد قدرتها غير المحدودة على التمايز، فليست هناك حاجة لتكرار القرار عند كل انقسام. والعكس صحيح: للحفاظ على الجين في حالة نشطة، عليك ببساطة ترك الحمض النووي في منطقته فضفاضًا ويمكن الوصول إليه من قبل بروتينات النسخ. في الواقع، تواجه بروتينات النسخ مناطق مضغوطة كاملة في الحمض النووي محجوبة أمامها، وفقط هنا وهناك تصل إلى منطقة مفتوحة حيث يمكنها العمل. بهذه الطريقة، منذ لحظة التمايز، ليست هناك حاجة لبروتينات تحكم محددة، لا للتنشيط ولا للإسكات.

أمراض الميثيل

مثل أي آلية بيولوجية، فإن عملية المثيلة معرضة أيضًا للعيوب التي تسبب أمراضًا وراثية لا تنشأ من طفرات الحمض النووي. أحد الأمثلة المعروفة هو متلازمة X الهشة التي تتميز بملامح الوجه الفريدة والتخلف العقلي. تنتج المتلازمة من حقيقة أن تسلسل معين، CGG، الموجود في جين FMR1 على الكروموسوم X، يكرر نفسه مرات أكثر من المعتاد. ويؤدي التكرار إلى إسكات غير ضروري للجين على الرغم من أن بروتينه طبيعي.

في الآونة الأخيرة، كان هناك أيضًا اهتمام متزايد بأخطاء المثيلة في الخلايا السرطانية. أظهر سيدار وآخرون أن الخلايا السرطانية استهدفت مثيلة جزر CG التي تتحكم في نسخ الجينات الكابتة للسرطان. تعمل عملية المثيلة على إسكات هذه الجينات وتسمح للخلية السرطانية بالتكاثر. في الواقع، ترتبط معظم خصائص الخلايا السرطانية بعملية المثيلة، مثل قدرتها على الانقسام بسرعة والقدرة على غزو الأنسجة الأخرى أو إفراز السموم.

العلاقة بين الخلايا السرطانية والميثيل ليست جديدة، كما يقول سيدار، ويصف تجربة مذهلة، وفقا له، أجريت بالفعل قبل 16 عاما. أجريت التجربة على فئران لديها طفرة في جين APC (النسخة الفأرية منه تعرف بـ MIN)، والتي تظهر في معظم حالات سرطان القولون لدى البشر. تتطور لدى الفئران الطافرة عشرات الأورام (معظمها حميدة) بالفعل في سن 4-5 أشهر، ولكن إذا تم علاجها بمثبط المثيلة، فلن يكون لديها أورام على الإطلاق. العلاج غير فعال بعد وجود ورم بالفعل، لكن التجربة تشير إلى أنه من المفيد فحص العلاجات التي تؤثر على المثيلة على الأقل لدى الأشخاص الذين يعانون من طفرات خلقية تزيد بشكل كبير من خطر الإصابة بالسرطان في سن مبكرة.

الجينوم والميثيلوم

على الرغم من أن عملية المثيلة هي عملية لاجينية، إلا أن جميع قرارات المثيلة لا تزال تعتمد، بالطبع، على تسلسل الحمض النووي. والآن يعتقد سيدر أن الوقت قد حان لفهم كيف يملي تسلسل الحمض النووي النموذج اللاجيني، وهو منخرط في تطوير نماذج حاسوبية لهذا الغرض. في المرحلة الأولى، يركز مختبره على فهم نموذج المثيلة لجزر CG، وقد قاموا بالفعل بتطوير خوارزمية تنجح في تحديد التسلسلات المحمية من المثيلة.

الهدف النهائي هو التنبؤ بالاختلافات في نمط المثيلة بين الخلايا في الأنسجة المختلفة، بين خلية جنينية وخلية بالغة، أو بين خلية سرطانية وخلية طبيعية. توجد أيضًا اختلافات في الميثيل بين البشر المختلفين. حتى في التوائم المتماثلة، في المتوسط، تم اكتشاف 5,000 اختلاف في نمط المثيلة (من حوالي 30 مليون مثيلة في الجينوم البشري). قد تكون هناك أيضًا تأثيرات أخرى على نمط المثيلة، مثل الأمراض، والعمر، وربما حتى التأثيرات البيئية.

عندما بدأ سيدر بحثه، لم يكن هناك أهمية كبيرة لمثيلة الحمض النووي في الثدييات. واليوم، وبعد أبحاثه الرائدة، يتم نشر آلاف المقالات حول هذا الموضوع كل عام. عادة ما تكون هذه هي المرحلة في المجالات البيولوجية المختلفة حيث يكون من الضروري البدء في "وضع النظام في الفوضى"، وهذا بالضبط ما يحاول سايدر القيام به في مشروعه ميتيلوم.

إضافة إلى التغريد