تأخير جيد

إن إنزيم الأسيتيل كولينستراز، وهو أحد أسرع الإنزيمات في الطبيعة، لا يجلس وينتظر حتى تفتح النوافذ أمامه، ولكنه يستخدم بانتظام فتحتين. اكتشاف البروفيسور يوئيل سوسمان من معهد وايزمان

عندما يغلق الباب، تفتح نافذة في مكان ما - وهذا ضمان مشترك. الآن اتضح أن إنزيم أستيل كولين، أحد أسرع الإنزيمات في الطبيعة، لا يجلس وينتظر فتح النوافذ أمامه، ولكنه يستخدم بانتظام فتحتين. هذه الآلية المدهشة، التي اكتشفها مؤخرًا البروفيسور يوئيل سوسمان من قسم البيولوجيا الهيكلية في كلية الكيمياء والبروفيسور إسرائيل سيلمان من قسم البيولوجيا العصبية في معهد وايزمان للعلوم، بالتعاون مع علماء من فرنسا والصين، تقدم الحل. لسؤال طويل الأمد يتعلق بالسرعة المذهلة لعمل الإنزيم. إن فهم الآلية الدقيقة لعمل هذا الإنزيم قد يسمح بتطوير وسائل أفضل لعلاج مرض الزهايمر.

يلعب أستيل كولينستراز دورًا مركزيًا في الجهاز العصبي: فهو يوقف مرور الإشارة العصبية عن طريق تحطيم الناقل العصبي أستيل كولين بسرعة. عندما يكون هناك الكثير من الأسيتيل كولين في الوصلات العصبية، فإن الإشارات العصبية "تقفل" العضلات، مما قد يسبب توقف التنفس والوفاة. هذا ما يحدث عندما يمنع غاز الأعصاب أو المبيدات الحشرية الإنزيم المتحلل، مما يتسبب في تراكم ضار للناقل العصبي. ولكن، في حالة مرض الزهايمر، فإن تثبيط الإنزيم المتحلل، الذي يؤدي إلى تقوية التواصل العصبي، هو في الواقع عملية مرغوبة. في الواقع، تعتمد أدوية مرض الزهايمر على مواد تمنع الإنزيم المتحلل. وبعبارة أخرى، فإن الفهم الأفضل للإنزيم قد يساعد في إيجاد طرق أفضل لمنعه، وبالتالي تشكيل الأساس للعلاج المتقدم لمرض الزهايمر.

عندما قام البروفيسور سوسمان والبروفيسور سيلمان بدراسة البنية المكانية لإنزيم أستيل كولين منذ أكثر من 20 عامًا، كانا يأملان أن تفسر النتائج التي توصلا إليها نشاطه السريع - حيث يقوم الإنزيم بتكسير 100 مليون جزيء أستيل كولين في الثانية. كانت إحدى الفرضيات هي أن الموقع النشط (حيث يتم تكسير الأسيتيل كولين) يقع مباشرة على سطح الإنزيم. لكن فك رموز البنية أظهر أن الموقع النشط يقع في قلب الإنزيم، في نهاية قناة عميقة وضيقة، وهو ما قد يؤدي في الواقع إلى خلق عنق الزجاجة. كان الأمر يتطلب عقدين آخرين من الفرضيات والتلميحات والحسابات، وفي النهاية فقط حصل الباحثون على دليل تجريبي لا لبس فيه، يشير إلى الحل الخاص الذي وجده الإنزيم: "باب سري" يفتح بداخله يسمح للمنتج بالخروج بسرعة، ويمنع "الاختناقات المرورية" في القناة.

واقترح العالمان فرضية وجود "الباب الخفي" قبل عقدين تقريبا، وفي سلسلة من الدراسات التي أجراها بالتعاون مع زملاء من جميع أنحاء العالم، بدأت تتراكم "الأدلة الظرفية" على وجوده. واستند هذا الدليل على بنية الإنزيم والحسابات الكهروستاتيكية، ولكن ليس على النتائج التجريبية. واستبعدت النتائج الأخرى هذه الفكرة. وهكذا، على سبيل المثال، فإن إحداث طفرات في الموقع التقريبي للباب المخفي لم يؤثر على سرعة عمل الإنزيم، وأظهرت محاكاة حاسوبية أن المنتج يخرج بالفعل من مكان مختلف.

وتعتمد أحدث النتائج، التي نشرت في المجلة العلمية Protein Science، على فك رموز البنية ثلاثية الأبعاد لجزيء الإنزيم الذي يحتوي على الأسيتيل كولين، وذلك باستخدام علم البلورات بالأشعة السينية، وفي بعض الهياكل لاحظ العلماء بشكل مؤكد وجود جزيء ما. الباب الذي يسمح للمنتجات بالمرور. يقع الباب في نهاية القناة، وآلية فتحه تقوم على كسر الرابطة الهيدروجينية التي تربط بين جانبي الإنزيم (مثل نصفي المحار). يدخل الأسيتيل كولين عبر القناة إلى الموقع النشط بداخلها، ومن ثم تستمر نواتج التحلل في التحرك والخروج عبر "الباب السري". والمسار المكتشف مطابق للمسار المتوقع من خلال الحسابات النظرية المبنية على الديناميكيات الجزيئية.

ويشير الباحثون إلى أن الفهم الجيد للمسار الذي يمر به الأسيتيل كولين داخل الإنزيم قد يجعل من الممكن تطوير مواد مثبطة أكثر فعالية واستهدافًا - والتي سيتم استخدامها لعلاج مرضى الزهايمر. فمن الممكن، على سبيل المثال، أنه سيكون من الممكن إغلاق الباب السري، وبالتالي منع الإنزيم من العمل.

التركيب ثلاثي الأبعاد لجزيء إنزيم الأسيتيل كولينستراز، مع الأسيتيل كولين (في المنتصف، باللون الأخضر الفاتح) داخل الموقع النشط

الزهايمر بالأرقام

• يعاني واحد من كل 1 أمريكيين فوق سن 8 عامًا من مرض الزهايمر، وما يقرب من نصف الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا.
• مرض الزهايمر هو السبب السادس للوفاة في الولايات المتحدة، والخامس بين السكان الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا.
• فقد ارتفع معدل الوفيات الناجمة عن مرض الزهايمر في عام 2008 بنسبة 66% مقارنة بعام 2000 (في حين انخفض معدل الوفيات الناجمة عن الأسباب الرئيسية الأخرى للوفاة ــ بما في ذلك السبب الأول، وهو أمراض القلب ــ خلال هذه الفترة).
• اعتبارا من عام 2010، 5.4 مليون أمريكي يعانون من مرض الزهايمر. ثلثاهم من النساء، و5.2 مليون منهم فوق سن 65. وفي عام 2050، من المتوقع أن يعاني 16 مليون أمريكي من هذا المرض.
• كل 69 ثانية يصاب أمريكي آخر بمرض الزهايمر. وبحلول عام 2050، من المتوقع أن يتضاعف هذا المعدل.
• يعيش معظم مرضى الزهايمر لمدة تتراوح بين 8 إلى 4 سنوات من تاريخ التشخيص، لكن بعضهم يعيش لمدة تصل إلى 20 عامًا مع المرض.
• وفي عام 2011، من المتوقع أن تصل تكلفة علاج مرض الزهايمر إلى 183 مليار دولار. وفي عام 2050، من المتوقع أن تصل تكلفة العلاج إلى 1.1 تريليون دولار.
• ما يقرب من 15 مليون شخص - أقارب وأصدقاء مرضى الزهايمر والخرف - يقدمون الرعاية للمرضى مجانًا. هؤلاء الأشخاص مسؤولون عن 80% من ساعات الرعاية والمساعدة التي يتلقاها المرضى في منازلهم. ويصنف أكثر من 60% منهم الضغط النفسي الذي يتعرضون له على أنه مرتفع أو مرتفع للغاية، كما أفاد ثلثهم بالاكتئاب.
• ولم يخضع حوالي نصف مرضى الزهايمر في الولايات المتحدة لتشخيص "رسمي" للتعرف على المرض.

*حسب تقرير جمعية الزهايمر لعام 2011