طور علماء معهد وايزمان طريقة لفك شيفرة التحكم في الجينوم ومن خلالها كشفوا عن مبادئ جديدة في تنظيم التعبير الجيني

وللطريقة الجديدة تطبيقات في مجالات الطب الشخصي والهندسة الوراثية للخلايا

ومع فك رموز الجينوم البشري، تم الانتهاء من التعرف على ما يقرب من 20,000 ألف جين في جسم الإنسان. بجوار كل من هذه الجينات يوجد تسلسل قصير من الحمض النووي، والذي يشكل قطعة تحكم: إن ارتباط البروتين بتلك القطعة هو الذي يحدد ما إذا كان سيتم التعبير عن هذا الجين ومتى وبأي كمية. إن أهمية تلك القطع القصيرة لا تقل عن أهمية الجينات "الطبيعية"، بل وربما تفوقها: فهي المسؤولة عن التطور الصحيح للأعضاء والأنسجة في الجنين؛ وهم الذين يحددون أن خلايا العين -وهي وحدها- ستحتوي على مستقبلات حساسة للضوء، وأن خلايا البنكرياس -وهي وحدها- ستفرز الأنسولين؛ ويقومون بتوجيه أجهزة الجسم حول كيفية التعامل مع التهديدات الخارجية. حوالي 90% من التغيرات الجينية (الطفرات) التي تسبب الأمراض لدى الإنسان توجد في مناطق المراقبة هذه. ولذلك، فإن الفهم الشامل لكيفية عملها، والاضطرابات التي تسببها، سيساعد في تطوير طرق العلاج المستهدفة - المخصصة لكل مريض.

وعلى الرغم من أهميتها الكبيرة، إلا أن آليات عمل عوامل التحكم لا تزال غير مفهومة. الآن فريق من العلماء بقيادة الدكتور عيدو عميت، من قسم علم المناعة في معهد وايزمان للعلوم، بالتعاون مع علماء من معهد إيبرود في ماساتشوستس، بما في ذلك مانويل جربر ونير يوسف، وكذلك أفيف ريجيف ونير فريدمان من الجامعة العبرية، نجح في تطوير طريقة متقدمة لمسحها ورسم خرائطها. وتكشف نتائج البحث، المنشورة في المجلة العلمية Molecular Cell، عن مبادئ تشغيل "شفرة التحكم" في الجينوم: فقد تبين أن عوامل التحكم تعمل بشكل هرمي، عندما تنقسم إلى ثلاثة مستويات. ورسم الباحثون خريطة لنشاط 50 عامل تحكم، في نقاط زمنية مختلفة، في الخلايا المناعية التي تعرضت للفيروس، وبالتالي، في الواقع، تمكنوا من الوصول إلى تفاصيل الآليات التي تنظم هذا النوع من الاستجابة المناعية.

يقول الدكتور أميت: "يوجد في هذه الأيام سباق يشبه في الأهمية والتعقيد رسم خرائط الجينوم البشري: الجهد المبذول لفهم التغيرات الجينية في مناطق المراقبة، وارتباطها بالأمراض والاختلاف بين البشر". "لقد واجه هذا السباق عقبة كبيرة: العملية التي تم من خلالها رسم خرائط آليات التحكم لمدة 30 عامًا هي عملية معقدة ومعقدة وبطيئة، لأنها تتم يدويًا، مثالاً بمثال. ولهذا السبب لم تتم مثل هذه الدراسات إلا من قبل فرق ضخمة من العلماء. وباستخدام الطريقة الجديدة، تمكنا نحن مجموعة من الأشخاص من إجراء بحث على نفس النطاق، ولكن في جزء صغير من الوقت."

الهدف هو تحديد البروتينات التي ترتبط بتسلسلات التحكم (تسمى "عوامل النسخ")، وتحديد البروتين الذي يرتبط بأي تسلسل، وفي أي خلية، وفي أي حالة. لهذا الغرض، يتم تثبيت البروتينات على الحمض النووي، ثم يخضع الحمض النووي لفك التشفير ("التسلسل") من أجل تحديد الموضع الدقيق الذي يرتبط فيه البروتين بالجينوم. تجمع الطريقة التي طورها الدكتور أميت بين الأتمتة المتقدمة والأساليب الحسابية، وتقوم في نفس الوقت بقياس كمية كبيرة من البروتينات.

وقام العلماء بتعريض خلايا معينة من الجهاز المناعي للبكتيريا، ثم راقبوا 50 بروتينًا تنظيميًا معروفًا بأهميته للاستجابة المناعية، في أربع نقاط زمنية مختلفة. وبهذه الطريقة، تمكنوا من تحديد مواقع الارتباط التي ترتبط بها بروتينات التحكم، لتحديد الجينات التي تنشطها، وعلى أي مستوى، وبأي آليات. بالإضافة إلى ذلك، اكتشفوا أن هناك تسلسلًا هرميًا في نشاط البروتينات الخمسين، وأنه يمكن تصنيفها إلى واحد من ثلاثة مستويات: المستوى الأول من عوامل التحكم يحدد الهوية الأساسية للخلية ومسار تمايزها. هذه العوامل وحدها قادرة على تحديد خصائص الخلايا التي تتكون منها الأنسجة العضلية، وتلك التي يتكون منها الجهاز العصبي، وما إلى ذلك. في حين أن المستوى الأول من عوامل التحكم يخلق تقسيمًا تقريبيًا إلى هويات الخلايا الأساسية، فإن المستوى الثاني يحدد الهويات الفرعية، من خلال تنظيم شدة التعبير الجيني. وبهذه الطريقة، على سبيل المثال، يتم إنشاء الاختلافات بين خلايا الجهاز المناعي المختلفة، أو بين خلايا العضلات الملساء والعضلات المخططة. المستوى الثالث من التحكم هو الأكثر تحديدًا، ويؤثر على التعبير عن جينات معينة. على هذا المستوى، يتم تحديد استجابة الخلايا للعوامل الخارجية: الغزو البكتيري، والإشارات الهرمونية، والجوع، وأكثر من ذلك.

إن فهم الهيكل الهرمي يجعل من الممكن التنبؤ بكيفية ظهور الأمراض الناجمة عن عيوب في عوامل التحكم. وقد يؤدي حدوث خلل في عوامل التحكم من المستوى الثالث إلى الإضرار، على سبيل المثال، بقدرة الجسم على التعامل مع الأمراض الفيروسية. قد يؤدي حدوث خلل في عوامل التحكم من المستوى الأول إلى الإصابة بسرطان الدم، لأنه في هذا المرض تتضرر مسارات تمايز خلايا الدم. بالإضافة إلى ذلك، فإن الفهم العميق لبرنامج التحكم له أيضًا إمكانات في مجال طب إعادة التأهيل، لأنه يسمح بتحفيز تمايز متجدد للخلايا من خلال عوامل التحكم المناسبة. سيتمكن المرضى الذين يحتاجون إلى زراعة خلايا من نوع معين من استخدام خلاياهم الخاصة بعد إعادة ترطيبها، وبالتالي التغلب على صعوبة العثور على متبرع مناسب.

د. أميت: "إن الطريقة الجديدة لرسم خرائط برنامج المكافحة الوراثية تفتح آفاقا جديدة لقياس العمليات البيولوجية وفهمها بشكل عميق، وبهذه الطريقة ستساعد على فهم الاضطرابات التي تحدث في الأمراض المختلفة. ومن الأمثلة على ذلك سرطان الدم، الذي يرتبط بعوامل التحكم هذه. أقوم هذه الأيام بدراسة عمليات هذا المرض بالتعاون مع البروفيسور شاي يزرعيلي من المركز الطبي في تل هشومير."

إلى هذه المادة