السر الجيني لطول العمر

يمكن لحفنة من الجينات المسؤولة عن التحكم في نظام الدفاع عن الجسم في أوقات الشدة أن يكون لها أيضًا تأثير كبير على الصحة وتطيل عمر مجموعة متنوعة من الكائنات الحية. قد يكون فهم آلية عملها هو المفتاح لإطالة متوسط ​​العمر المتوقع لدى البشر وكذلك القضاء على أمراض الشيخوخة

يمكنك معرفة الكثير عن حالة السيارة المستعملة بناءً على سنة تصنيعها وعدد الكيلومترات التي قطعتها. لا شك أن البلى الناتج عن كثرة القيادة وطول الوقت الذي انقضى يؤثر سلبًا. من المحتمل أن تحدث عملية مماثلة أيضًا عندما يتقدم الإنسان في العمر، ولكن نظرًا لأن الآلات تختلف اختلافًا جوهريًا عن الكائنات الحية، فإن المقارنة معيبة. إن الأنظمة البيولوجية قادرة على الاستجابة لبيئتها واستخدام طاقتها لحماية نفسها وإصلاح نفسها، وبالتالي فإن عملية تدهورها ليست جذرية.

في الماضي، اعتقد العلماء أن الشيخوخة ليست مجرد تدهور، بل هي أيضًا استمرار نشط لتطور الكائن الحي وفقًا لبرنامجه الجيني. وعندما يصل الفرد إلى مرحلة البلوغ، تبدأ "جينات الشيخوخة" في توجيهه نحو القبر. وقد تم رفض هذه الفكرة، والتفسير الشائع اليوم هو أن الشيخوخة ليست سوى البلى الناتج عن علم أنظمة صيانة وإصلاح الجسم. ووفقا للمنطق السائد، ليس لدى الانتقاء الطبيعي أي سبب للحفاظ على مثل هذه الأنظمة بعد أن يتجاوز أي فرد سن الإنجاب.

لكننا اكتشفنا نحن وباحثون آخرون أن عائلة من الجينات المرتبطة بقدرة الفرد على النجاة من المواقف العصيبة، مثل الحرارة الشديدة أو نقص الغذاء أو الماء، يمكنها الحفاظ على آليات الدفاع والإصلاح الطبيعية بغض النظر عن العمر. تعمل هذه الجينات على تحسين قدرة الجسم على البقاء وبالتالي تحسين فرص الفرد أثناء الأزمات. وإذا استمر نشاط هذه الجينات مع مرور الوقت، فإنها يمكنها أيضًا تحسين صحة الكائن الحي بشكل كبير وإطالة عمره. في الواقع، تعمل هذه الجينات عكس جينات الشيخوخة، أي أنها جينات تطيل العمر.

لقد بدأنا البحث في هذا الموضوع منذ حوالي 15 عامًا عندما افترضنا أن التطور يفضل آلية تحكم عالمية لتنسيق الاستجابة المألوفة لمواقف التوتر. إذا تمكنا من تحديد الجين أو الجينات التي تعمل كوحدات تحكم فائقة في هذه الآلية، وبالتالي تعمل كمنظمات فائقة لعمر الإنسان، فيمكننا استخدام آليات الدفاع الطبيعية هذه كأسلحة ضد الأمراض والتدهور الذي أصبح الآن مرادفًا للشيخوخة.

العديد من الجينات التي تم اكتشافها مؤخرًا، والتي تحمل أسماء غامضة مثل daf-2، وpit-1، وamp-1، وclk-1، وp66Shc، تؤثر على مقاومة المواقف العصيبة وعلى طول عمر حيوانات المختبر. ويشير هذا إلى أنها جزء من آلية أساسية تمكن من البقاء على قيد الحياة في أوقات الشدة. لكن كلا مختبرينا ركزا على جين يسمى SIR2، والذي يوجد بشكل أو بآخر في جميع الكائنات الحية التي تمت دراستها حتى الآن، من الخميرة إلى البشر. تؤدي إضافة نسخ من الجين إلى إطالة عمر الكائنات الحية المختلفة مثل الخميرة والديدان المستديرة وذباب الفاكهة، ونحن الآن نتحقق مما إذا كان الشيء نفسه يحدث في الحيوانات الأكبر حجمًا، كالفئران على سبيل المثال.

يعد جين SIR2 من أوائل جينات إطالة العمر التي تم اكتشافها ومن أكثر الجينات تميزًا، لذلك سنركز عليه في هذا المقال. توضح آلية عملها كيف يمكن لآلية البقاء التي يتم التحكم فيها وراثيًا أن تطيل العمر وتحسن الصحة، وهناك أدلة كثيرة على أن SIR2 هو المنظم المركزي لهذه الآلية.

السكوت من ذهب

لقد اكتشفنا لأول مرة أن SIR2 هو جين يطيل الحياة لأننا سألنا ما الذي يسبب شيخوخة خلايا الخميرة وما إذا كان جين واحد قد يتحكم في الشيخوخة في هذا الكائن الحي البسيط. اعتقد الكثيرون أن دراسة مدى الحياة في الخميرة لن تعلمنا شيئًا ونصف عن الشيخوخة عند البشر. يتم قياس الشيخوخة في الخميرة بعدد الانقسامات التي تمر بها الخلية الأم قبل أن تموت. العمر النموذجي لخلية الخميرة هو حوالي 20 قسمًا.

بدأ أحدنا (جارنيت) بمسح مستعمرات الخميرة بحثًا عن خلايا ذات أعمار طويلة بشكل خاص، على أمل تحديد موقع الجينات التي قد تكون مسؤولة عن طول العمر. أدى هذا الفحص إلى اكتشاف طفرة واحدة في جين يسمى SIR4، والذي يشفر البروتين الموجود في مركب مع إنزيم Sir2. تسببت الطفرة في SIR4 في تجمع بروتين Sir2 في منطقة معينة من جينوم الخميرة التي تحتوي على تسلسلات متكررة من الحمض النووي الريباسي (rDNA). تحتوي الجينات الموجودة في هذه المنطقة على كود إنتاج بروتينات الريبوسوم، وهي الورشة الخلوية لإنتاج البروتين. في المتوسط، هناك أكثر من 100 تكرار للحمض النووي الريبي النووي (rDNA) في جينوم الخميرة، وتواجه الخلية صعوبة في الحفاظ عليها في حالة مستقرة. تميل التسلسلات المتكررة إلى التناوب مع بعضها البعض، وعندما تحدث هذه العملية عند البشر، فإنها يمكن أن تؤدي إلى مجموعة متنوعة من الأمراض، مثل السرطان أو مرض هنتنغتون. تشير النتائج التي توصلنا إليها في الخميرة إلى أن عملية الشيخوخة في الخلية الأم ناتجة عن بعض عدم الاستقرار في منطقة الحمض النووي الريبوزي (rDNA)، وأن بروتينات Sir تساعد على زيادة الاستقرار.

في الواقع، اكتشفنا نوعًا مدهشًا من عدم الاستقرار في الحمض النووي الريبي النووي (rDNA). وبعد عدة انقسامات، تنتج الخلايا الأم نسخًا إضافية من الحمض النووي الريبوزي (rDNA) على شكل حلقات تنفصل عن الجينوم. تسمى حلقات الحمض النووي الريبوزي (rDNA) الموجودة خارج الكروموسومات ERC (دوائر الحمض النووي الريبي النووي خارج الكروموسومات) ويتم تكرارها جنبًا إلى جنب مع الكروموسومات قبل انقسام الخلايا، ولكنها تظل في نواة الخلية الأم. أي أن الخلية الأم تتراكم عددًا متزايدًا من الحلقات التي تؤدي في النهاية إلى موتها. ربما يكون السبب هو أن تكرار جزيئات ERC يتطلب الكثير من الموارد بحيث لم تعد الخلية الأم قادرة على تكرار الجينوم الخاص بها.

في المقابل، عند إضافة نسخة من الجين SIR2 إلى خلايا الخميرة، لا تتشكل حلقات الحمض النووي الريبي (rDNA) ويمتد عمر الخلية بنسبة 30٪. يمكن لهذه النتيجة أن تفسر بالفعل كيف يعمل SIR2 كجين يطيل الحياة في الخميرة، ولكن لدهشتنا سرعان ما اكتشفنا أن النسخ الإضافية من SIR2 تعمل أيضًا على إطالة عمر الدودة المستديرة بنسبة 50%. لقد فوجئنا ليس فقط بهذا التشابه بين مخلوقات بعيدة كل البعد عن وجهة النظر التطورية، ولكن أيضًا من حقيقة أن جسم الدودة البالغة يحتوي فقط على خلايا غير مقسمة. بمعنى آخر، آلية الشيخوخة التي تعمل في الخميرة، والتي تعتمد على تضاعف الحمض النووي، لا تناسب الديدان. ولذلك أردنا أن نفهم بالضبط ما يفعله الجين SIR2.

وكما اكتشفنا، فإن الجين يشفر إنزيمًا لم يكن نشاطه معروفًا حتى ذلك الحين. داخل الخلية، يلتف الحمض النووي حول مجموعة من البروتينات تسمى الهستونات. تحمل هذه البروتينات علامات كيميائية، مثل مجموعات الأسيتيل، التي تحدد مدى إحكام تعبئة الحمض النووي. عندما تتم إزالة مجموعات الأسيتيل من الهستونات، يصبح التغليف أكثر إحكامًا ولا يمكن الوصول إلى الحمض النووي للإنزيمات المسؤولة عن فصل حلقات الحمض النووي الريبوزي (rDNA) عن الكروموسوم. ويسمى الحمض النووي في مثل هذه الحالة الضيقة بالحمض النووي الميت، لأن الجينات الموجودة في مثل هذه المناطق لا يمكن الوصول إليها وبالتالي لا يتم تنشيطها.

في ذلك الوقت كان من المعروف بالفعل أن بروتينات Sir تشارك في إسكات الجينات، وبالفعل فإن الاختصار SIR يعني منظم المعلومات الصامت. Sir2 هو أحد الإنزيمات العديدة التي تزيل علامات الأسيتيل من الهستونات، ولكن كما اكتشفنا، فهو فريد من نوعه لأن نشاطه الأنزيمي يعتمد بشكل كامل على وجود الجزيء الصغير والمشترك NAD. منذ فترة طويلة تم التعرف على جزيئات NAD باعتبارها ضرورية في العديد من التفاعلات الأيضية في الخلايا. العلاقة بين Sir2 و NAD مثيرة لأنها تربط نشاط Sir2 بعملية التمثيل الغذائي، وبالتالي، ربما، تربطه أيضًا بالاعتماد الموجود بين اتباع نظام غذائي منخفض السعرات الحرارية وتباطؤ الشيخوخة.

اتصال السعرات الحرارية

العلاج الأكثر شهرة لإطالة العمر هو الحد من السعرات الحرارية التي يتناولها الحيوان. وقد تم اكتشاف ذلك منذ أكثر من 70 عاماً، ولا يزال العلاج الوحيد الذي أثبت فعاليته. وعادة ما ينخفض ​​استهلاك الغذاء بنسبة 40-30% مقارنة بالاستهلاك الطبيعي لنفس النوع. الحيوانات مثل الفئران والجرذان والكلاب وربما حتى القرود الكبيرة (الرئيسيات) التي تحافظ على مثل هذا النظام الغذائي، لا تعيش لفترة أطول فحسب، بل تتمتع أيضًا بصحة أفضل طوال حياتها. وهذا يؤخر تطور معظم الأمراض، بما في ذلك السرطان والسكري وحتى الأمراض التنكسية في الجهاز العصبي. يبدو كما لو أن الكائن الحي في حالة تأهب وجاهز للبقاء على قيد الحياة. والثمن الوحيد المرئي هو فقدان الخصوبة لدى بعض المخلوقات.

لعقود عديدة، سعى العلماء جاهدين لفهم الآليات الكامنة وراء ظاهرة تقييد السعرات الحرارية وتطوير أدوية من شأنها أن توفر فوائد صحية مماثلة (انظر: البحث الجاد عن علاج للشيخوخة، مارك أ. لين، دونالد ك. إنجرين، وجورج إس. روث، مجلة ساينتفيك أمريكان إسرائيل، المجلد 3، فبراير-مارس 2003). لفترة طويلة، كانت هذه الظاهرة تعزى إلى تباطؤ معدل التمثيل الغذائي، أي إلى تباطؤ عملية خلق الطاقة في الخلية من جزيئات المواد الخام. ويؤدي هذا التباطؤ إلى انخفاض في كمية المنتجات الثانوية السامة للعملية استجابة لانخفاض كمية الطعام.

ولكن يبدو أن هذا الرأي غير صحيح. الحد من تناول السعرات الحرارية لا يؤدي إلى إبطاء معدل التمثيل الغذائي في الثدييات والخميرة والديدان المستديرة. في الواقع، يتم تسريع عملية التمثيل الغذائي وحتى تغييرها. ولذلك نعتقد أن تقييد السعرات الحرارية هو حالة من الإجهاد البيولوجي، مثل نقص الغذاء في الطبيعة، مما يجعل الجسم يدافع عن نفسه لزيادة فرص بقائه على قيد الحياة. في الثدييات، يؤدي تقييد تناول السعرات الحرارية إلى حدوث تغييرات في آليات الدفاع والإصلاح وإنتاج الطاقة في الخلايا، وكذلك تغييرات في تنشيط آلية موت الخلايا المبرمجة، والمعروفة باسم موت الخلايا المبرمج. أردنا أن نعرف الدور الذي يلعبه Sir2 في هذه التغييرات، لذلك قمنا أولاً بفحص دوره أثناء تقييد السعرات الحرارية في الكائنات الحية البسيطة.

في الخميرة، وجدنا أن تقييد الطعام يؤثر على مسارين يزيدان من النشاط الأنزيمي لـ Sir2 في الخلايا. في أحد المسارات، يؤدي تقييد السعرات الحرارية إلى تنشيط الجين المعروف باسم PNC1، الذي ينتج إنزيمًا يزيل مادة النيكوتيناميد من الخلايا. هذه المادة، التي يشبه جزيئها الصغير فيتامين ب3، عادة ما تمنع نشاط Sir2. يتم تنشيط PNC1 أيضًا في ظل ظروف إجهاد خفيفة أخرى تعمل على إطالة عمر الخميرة، مثل رفع درجة الحرارة أو الملح الزائد. وهذا يتوافق مع النظرية القائلة بأن تقييد السعرات الحرارية هو موقف مرهق ينشط آلية البقاء.

المسار الثاني الذي يتم تنشيطه في الخميرة استجابة لتقييد السعرات الحرارية هو التنفس، وهي عملية إنتاج الطاقة التي يتراكم فيها NAD كمنتج ثانوي في وقت واحد مع انخفاض في كمية شريكه الكيميائي، NADH. لقد اتضح أن NAD لا ينشط Sir2 فحسب، بل أن NADH يثبط الإنزيم، بحيث يؤثر تغيير النسبة بين NAD وNADH في الخلايا بشكل كبير على نشاط Sir2.

وبعد أن فهمنا كيف تزيد حالة الإجهاد التي تطيل العمر من نشاط Sir2، تم طرح السؤال، هل Sir2 ضروري لإطالة العمر؟ ربما تكون الإجابة "نعم" مدوية. إحدى الطرق لاختبار ما إذا كان Sir2 ضروريًا لهذه العملية هي إزالة الجين ومعرفة ما إذا كان تقييد السعرات الحرارية لا يزال يطيل الحياة. وقد وجد أنه في الكائنات الحية المعقدة مثل ذباب الفاكهة، يعد SIR2 ضروريًا بالفعل لإطالة الحياة بسبب تقييد السعرات الحرارية. وبما أن جسم الذبابة البالغة يحتوي على العديد من الأنسجة التي تتوافق مع أعضاء مختلفة في الثدييات، فإننا نعتقد أن SIR2 سيكون ضروريًا أيضًا في الثدييات لتقييد السعرات الحرارية ليكون له تأثير.

ومع ذلك، فإن اتباع نظام غذائي شديد ليس خيارًا معقولًا للأشخاص الذين يرغبون في الاستمتاع بالفوائد الصحية لتقييد السعرات الحرارية. لذلك سيكون من الضروري العثور على أدوية يمكن أن تؤثر على نشاط Sir2 وما شابه (يُطلق عليها مجتمعة اسم Sirtuins). تسمى هذه المركبات القادرة على تنشيط السيرتوينز STACs، وأحد هذه المركبات، وهو ريسفيراترول، يبدو مثيرًا للاهتمام بشكل خاص. الريسفيراترول هو جزيء صغير موجود في النبيذ الأحمر ويتم إنتاجه بواسطة مجموعة متنوعة من النباتات أثناء المواقف العصيبة. هناك ما لا يقل عن 18 مركبًا آخر يتم إنتاجها في النباتات استجابةً للإجهاد، تؤثر على السرتوينات، مما يشير إلى أن النباتات تستخدم مثل هذه الجزيئات للتحكم في نشاط إنزيمات Sir2 الخاصة بها.

إذا أعطيت ريسفيراترول للخميرة أو الديدان أو الذباب، أو إذا قمت بالحد من السعرات الحرارية التي يتناولونها، فإن عمرهم يطول بنحو 30٪، ولكن فقط في وجود الجين SIR2. علاوة على ذلك، فإن الذبابة التي تفرط في إنتاج Sir2 تعيش لفترة أطول من الذبابة العادية، ولا يمكن إطالة عمرها باستخدام الريسفيراترول أو تقييد السعرات الحرارية. أبسط تفسير هو أن تقييد السعرات الحرارية والريسفيراترول - كلاهما يطيلان عمر الذبابة عن طريق تنشيط Sir2.

يعيش الذباب الذي يتم تغذيته بالريسفيراترول لفترة أطول حتى لو تناول الطعام حسب الرغبة، كما أنه لا يعاني من انخفاض الخصوبة الناتج غالبًا عن تقييد السعرات الحرارية. هذه أخبار جيدة لأولئك منا الذين يأملون في علاج الأمراض التي تصيب الإنسان بجزيئات تؤثر على إنزيمات Sir2. لكن علينا أولًا أن نفهم بشكل أفضل دور Sir2 في الثدييات.

قائد الأوركسترا

يُطلق على النسخة الثديية من جين SIR2 الموجود في الخميرة اسم SIRT1 (رقم التماثل SIR1 2). إنه يرمز لإنتاج البروتين، Sirt1، الذي يكون نشاطه الأنزيمي هو نفس نشاط Sir2 ولكنه يزيل مجموعات الأسيتيل من مجموعة واسعة من البروتينات، سواء في نواة الخلية أو في السيتوبلازم. تم التعرف على بعض البروتينات التي يعمل عليها Sirt1 ووجد أنها تتحكم في العمليات الحيوية مثل موت الخلايا المبرمج والدفاع عن الخلايا والتمثيل الغذائي. يبدو إذن أن القدرة على إطالة عمر الجينات من عائلة SIR2 قد تم الحفاظ عليها في الثدييات. ولكن ليس من المستغرب بالنسبة للمخلوقات الأكبر حجمًا والأكثر تعقيدًا، أن تكون المسارات التي تتضمن السرتوينات أكثر تعقيدًا أيضًا.

على سبيل المثال، زيادة نشاط Sirt1 في الفئران والجرذان يسمح لبعض خلايا الحيوانات بالبقاء على قيد الحياة في المواقف العصيبة التي قد تؤدي في الظروف العادية إلى انتحار الخلايا المبرمج. يقوم Sirt1 بذلك عن طريق تنظيم نشاط العديد من البروتينات الخلوية الرئيسية الأخرى، مثل p53 وFoxO وKu70، والتي تشارك في تحديد عتبة موت الخلايا المبرمج أو التحكم في آليات الإصلاح في الخلية. أي أن Sirt1 يزيد من آليات الإصلاح في الخلية ويطيل أيضًا عمر الخلية للسماح لها بالعمل.

خلال الحياة، قد يكون فقدان الخلايا بسبب موت الخلايا المبرمج عنصرًا مهمًا في عملية الشيخوخة، خاصة في الأنسجة غير المتجددة مثل القلب والدماغ. لذلك، قد يكون إبطاء عمليات موت الخلايا إحدى الطرق التي تعمل بها السرتوينات على تحسين الصحة وإطالة العمر. يمكن رؤية مثال مثير للإعجاب على قدرة Sirt1 على تعزيز البقاء في خلايا الثدييات في سلالة الفئران الطافرة من Wallerian. في هذه الفئران، تم مضاعفة جين واحد، وهذه الطفرة تجعل خلاياها العصبية مقاومة بشكل خاص للمواقف العصيبة. تحمي هذه الحالة الفئران من السكتة الدماغية، ومن التسمم الناتج عن العلاج الكيميائي، ومن الأمراض التنكسية العصبية في الجهاز العصبي.

في عام 2004، أظهر جيفري د. ميلبرانت وزملاؤه من جامعة واشنطن في سانت لويس أن الطفرة في الفئران الواليرية تزيد من نشاط الإنزيم الذي ينتج NAD، وأن NAD الزائد يبدو أنه يحمي الخلايا العصبية عن طريق تنشيط Sirt1. علاوة على ذلك، اكتشف فريق ميلبرانت أن مركبات STAC، مثل ريسفيراترول، تحمي الخلايا العصبية لدى الفئران الطبيعية بطريقة مشابهة لطفرة واليريان.

أظهرت دراسة حديثة أجراها كريستيان نيري من المعهد الوطني الفرنسي للصحة والأبحاث الطبية أن ريسفيراترول ومركب آخر من مركبات STAC، الفيسيتين، يمنعان موت الخلايا العصبية بسبب مرض هنتنغتون في اثنين من حيوانات المختبر المختلفة (الديدان والفئران). في كلتا الحالتين، كان نشاط السيرتوين مطلوبًا حتى يكون لمركبات STAC تأثير.

أصبحت طبيعة التأثير الوقائي للسرتوينز في الخلايا الفردية أكثر وضوحًا. ولكن إذا كانت هذه الجينات مسؤولة بالفعل عن فوائد تقييد السعرات الحرارية، فإن السؤال الذي يطرح نفسه هو كيف يمكن للتغذية أن تنظم نشاطها، وبالتالي معدل الشيخوخة في جميع أنحاء الجسم. وفي دراسة حديثة أجراها بير بويجسيربر من كلية الطب بجامعة جونز هوبكنز وزملاؤه، رأى الباحثون أن مستويات NAD تزيد في خلايا الكبد في ظل ظروف الصيام، مما يسبب زيادة في نشاط Sirt1. من بين البروتينات التي يؤثر عليها Sirt1، البروتين الذي يتحكم في النسخ، PGC-1α والذي بدوره يسبب تغيرات في استقلاب (استقلاب) الجلوكوز في الخلية. أي أن الدراسة أظهرت أن Sirt1 يعمل كجهاز استشعار لتوافر العناصر الغذائية وجهاز تحكم في استجابة الكبد.

وأدت نتائج مماثلة إلى الاعتقاد بأن Sirt1 هو جهاز تحكم أيضي مركزي في الكبد والعضلات والخلايا الدهنية، لأنه يستشعر التقلبات في المستوى الغذائي من خلال التغيرات في النسبة بين NAD وNADH في الخلايا ويسبب بدوره تغيرات جذرية في نمط التعبير الجيني في هذه الأنسجة. يمكن لهذا المنطق أن يفسر كيف يربط Sirt1 بين العديد من الجينات والمسارات التي تؤثر على طول العمر، وهو موصوف في الصفحة 54.

ومع ذلك، يجب أن نتذكر أن Sirt1 قد يؤثر على نشاط الجسم من خلال عدة آليات. فرضية أخرى مثيرة للاهتمام هي أن الثدييات تشعر بمستوى توافر الغذاء من خلال كمية الطاقة التي تخزنها في الجسم على شكل دهون. تفرز الخلايا الدهنية هرمونات ترسل إشارات إلى الأنسجة الأخرى في الجسم، لكن محتوى الإشارات يعتمد على مستوى مخزون الدهون. من الممكن أنه من خلال تقليل مخزون الدهون، يؤدي تقييد السعرات الحرارية إلى تكوين نمط إشارة هرمونية ينقل "النقص"، وهي حالة تنشط أنظمة الدفاع في الخلية. وتدعم هذه الفرضية حقيقة أن الفئران المعدلة وراثيا لتظل نحيفة للغاية، بغض النظر عن كمية الطعام التي تتناولها، تميل إلى العيش لفترة أطول.

قادنا هذا الاحتمال إلى التساؤل عما إذا كان Sirt1 ينظم أيضًا مخازن الدهون استجابة للنظام الغذائي. وبالفعل، يزداد نشاط Sirt1 في الخلايا الدهنية بسبب تقييد الطعام، مما يؤدي إلى خروج مخازن الدهون من الخلايا إلى مجرى الدم ليتم تحويلها إلى طاقة في الأنسجة الأخرى. نحن نفترض أن Sirt1 يستشعر مستوى التغذية، ثم يحدد مستوى مخازن الدهون وبالتالي النمط الهرموني الذي تنتجه الخلايا الدهنية. وهذا التأثير على الأنسجة الدهنية والإشارات التي تنتجها سيحدد بدوره معدل الشيخوخة في الجسم بأكمله، وبالتالي يضع Sirt1 في موقع رئيسي كجهاز تحكم في طول العمر الناجم عن تقييد السعرات الحرارية في الثدييات. وسيربط هذا أيضًا بين الشيخوخة والأمراض الأيضية، مثل مرض السكري لدى البالغين، والمرتبطة بزيادة الدهون. وبالتالي، فإن الأدوية التي تؤثر على مسار Sirt1 في الخلايا الدهنية قد لا تؤخر الشيخوخة فحسب، بل أيضًا ظهور الأمراض المختلفة.

هناك عملية مهمة أخرى تتأثر بـ Sirt1 وهي الالتهاب، الذي يشارك في العديد من الأمراض مثل السرطان والتهاب المفاصل والربو وأمراض القلب والأمراض التنكسية العصبية. أظهرت دراسة حديثة أجراها مارتن دبليو ميو وزملاؤه في جامعة فيرجينيا أن Sirt1 يثبط NF-κB، وهو اقتران بروتيني يؤدي إلى الاستجابة الالتهابية. ريسفيراترول، المركب الذي ينشط Sirt1، له تأثير مماثل. يعد هذا الاكتشاف مشجعًا بشكل خاص لأنه يوجد في مجال تطوير الأدوية بحث مكثف عن جزيء من شأنه أن يثبط NF-κB، ولأن هناك تأثيرًا معروفًا آخر لتقييد السعرات الحرارية وهو قمع الالتهاب المفرط.

إذا كان SIR2 هو بالفعل المتحكم الرئيسي في الجهاز التنظيمي للشيخوخة، والذي يتم تنشيطه بواسطة ظروف الإجهاد، فقد يعمل كنوع من الموصلات في أوركسترا تتضمن شبكة اتصالات هرمونية، وبروتينات تحكم داخل الخلايا، وغيرها من الجينات المرتبطة بطول العمر. أحد الاكتشافات المثيرة للاهتمام في السنوات الأخيرة هو أن Sirt1 ينظم إنتاج الأنسولين وإنتاج عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 (IGF-1)، وأن هذين العاملين القويين للإشارة ينظمان بدورهما إنتاج Sirt1 كجزء من آلية ردود فعل معقدة. العلاقة بين Sirt1 وIGF-1 والأنسولين مثيرة للاهتمام لأنها تشرح كيف يمكن لنشاط Sirt1 في أحد الأنسجة أن يؤثر على الخلايا الأخرى في الجسم. علاوة على ذلك، من المعروف أن مستوى الأنسولين وIGF-1 في الدم يؤثر على متوسط ​​عمر مجموعة متنوعة من الكائنات مثل الديدان والذباب والفئران وربما حتى البشر.

من الدفاع إلى الأمام

منذ عشرات الآلاف من السنين، حاولت البشرية إبطاء الشيخوخة دون جدوى، لذلك سيكون هناك من يجد صعوبة في تصديق أنه يمكن السيطرة على عملية الشيخوخة بمساعدة حفنة من الجينات. ومع ذلك، فإننا نعلم أن الشيخوخة في الثدييات يمكن أن تتأخر بتغيير غذائي بسيط، وهو تحديد السعرات الحرارية، وقد أظهرنا أن السرتوينات تتحكم في العديد من المسارات الجزيئية التي تتأثر بتقييد السعرات الحرارية. ومن دون فهم الأسباب الدقيقة، وربما العديدة، للشيخوخة، تمكنا من تأخير الشيخوخة في مجموعة متنوعة من الحيوانات من خلال التأثير على عدد صغير من البروتينات التي أثرت بدورها على صحة الكائن الحي.

ونحن نعلم أيضًا أن الجينات التي تنتمي إلى عائلة SIR2 تطورت منذ زمن طويل، لأنه يمكن العثور عليها اليوم في مجموعة متنوعة من الكائنات الحية، بدءًا من الخميرة وطفيل الليشمانيا والديدان المستديرة وحتى الذباب والبشر. تحدد السرتوينات العمر في كل هذه المخلوقات باستثناء البشر، حيث لم يتم اختبار ذلك بعد. هذه الحقيقة وحدها تقنعنا بأن السيرتوينات البشرية ربما تكون مفتاح الصحة وطول العمر عند البشر أيضًا.

تُجري مختبرات الأبحاث الخاصة بكلينا حاليًا دراسات جيدة التحكم على الفئران، والتي ستعلمنا قريبًا ما إذا كان الجين SIRT1 يتحكم في الصحة وعمر الثدييات. ولكن سوف تمر عقود عديدة قبل أن نعرف على وجه اليقين كيف تؤثر السيرتوينات على طول عمر البشر. ولذلك، فإن أولئك منا الذين يأملون في ابتلاع رصاصة والعيش حتى سن 130 عامًا، قد ولدوا مبكرًا بعض الشيء. وعلى الرغم من ذلك، فقد نرى أدوية تؤثر على إنزيمات السيرتوين لعلاج أمراض مثل الزهايمر والسرطان والسكري وأمراض القلب. في الواقع، العديد من هذه الأدوية لعلاج مرض السكري والهربس والأمراض العصبية تخضع حاليًا للتجارب السريرية.

وعلى المدى الطويل، نتوقع أن فك أسرار جينات طول العمر سيسمح للمجتمع بتجاوز علاج أمراض الشيخوخة ومنع تطورها في المقام الأول. قد يكون من الصعب أن نتخيل كيف ستبدو الحياة عندما يشعر الأشخاص الذين يبلغون من العمر تسعين عاما بأنهم شباب ويتمتعون بصحة جيدة مقارنة بأعمارهم، وقد يتساءل البعض عما إذا كان من المفيد إطالة عمر الإنسان. ولكن في بداية القرن العشرين كان متوسط ​​العمر المتوقع حوالي 20 عامًا. وقد ارتفع منذ نحو 45 عاما بفضل اكتشاف المضادات الحيوية وتحسن الصحة العامة التي تتيح للناس التعافي من الأمراض المعدية أو تجنبها تماما. لقد تكيف المجتمع مع هذا التغيير الدراماتيكي في متوسط ​​العمر المتوقع، وليس هناك الكثير من الأشخاص الذين يرغبون في العودة إلى الحياة دون مقدمة. ليس هناك شك في أن الأجيال القادمة التي ستعتاد على العيش بعد 75 عام سوف تنظر إلى محاولاتنا الحالية لتحسين الصحة باعتبارها بقايا من حقبة ماضية.

نظرة عامة/تأخير النهاية

الجينات التي تتحكم في قدرة الكائن الحي على البقاء في أوقات الشدة تسبب تغيرات في الجسم تجعله، لبعض الوقت، عرضة بشكل خاص للبقاء. تعمل هذه الاستجابة للمواقف العصيبة التي يتم تنشيطها بمرور الوقت على إطالة العمر وتمنع تطور الأمراض في مجموعة متنوعة من المخلوقات.

السرتوينات هي عائلة من الجينات المرشحة لتكون المتحكم الرئيسي في آلية البقاء هذه.

إذا فهمنا كيف تسبب الصحة وطول العمر، فيمكننا تطوير علاجات للأمراض والعيش في نهاية المطاف حياة أطول وأكثر صحة.

SIR2 وحالات الإجهاد في الخميرة

تعمل ظروف الإجهاد المعتدلة على إطالة عمر الخميرة بحوالي 30% عن طريق زيادة نشاط إنزيم Sir2. يمكن لعوامل الضغط أن تزيد من نشاط Sir2 من خلال مسارين منفصلين (تتم مناقشته أدناه)، مما يؤدي في النهاية إلى إسكات مثبط Sir2. ولذلك، فإن وجود فائض من بروتينات Sir2 المنشطة يزيل عدم الاستقرار الجيني الذي قد يتسبب في موت خلية الخميرة بعد حوالي 20 انقسامًا للخلية.

يؤدي نقص الغذاء وظروف الإجهاد الأخرى، مثل انخفاض مستويات النيتروجين أو الملح الزائد أو الحرارة، إلى تنشيط جين PNC1 في الخميرة. يقوم الجين بتشفير بروتين خلوي يقلل من مستوى النيكوتيناميد، وهي مادة تمنع Sir2.
يؤدي تقييد السعرات الحرارية أيضًا إلى تحول الميتوكوندريا في الخلية من حالة التخمر إلى حالة إنتاج الطاقة المعروفة باسم التنفس. أثناء التنفس، يتم تحويل NADH إلى NAD. NADH هو مثبط لـ Sir2، بينما NAD ينشط الإنزيم.

يقوم Sir2 بإزالة علامات الأسيتيل من بروتينات الهيستون التي تحزم الحمض النووي، مما يؤدي إلى تشديد التعبئة. يقوم الإنزيم بإزالة مجموعات الأسيتيل من منطقة معينة من الحمض النووي والتي تميل إلى إنتاج حلقات من المواد الوراثية الزائدة التي تنفصل عن الجينوم عندما تقوم الخلية بتكرار الحمض النووي الخاص بها استعدادًا لانقسام الخلايا.

تتكاثر خلايا الخميرة بالانقسام. وتنقسم كل خلية إلى خلية أم وخلية ابنة. بعد عدة انقسامات، تبدأ الخلية الأم في تجميع حلقات الحمض النووي الزائدة. بعد حوالي 20 انقسامًا، تتضرر الخلية بسبب تراكم الحمض النووي وتموت.

تعمل زيادة نشاط Sir2 على حماية خلايا الخميرة من تكوين حلقات زائدة عن طريق التسبب في احتواء المنطقة الضعيفة من الجينوم بشكل أكثر إحكامًا. هذا يسمح للخميرة بالبقاء شابة والاستمرار في الانقسام لفترة أطول.

المسارات الجينية التي تطيل العمر

لقد حدد العلماء الذين يدرسون طول العمر مجموعة متنوعة من الجينات التي يمكن أن تؤثر على عمر الكائنات المختلفة. مثل SIR2 وأقاربه الجينيين (السيرتوينز)، تعمل بعض الجينات التي تم تحديدها على إطالة العمر عندما يزيد عدد نسخ الجين، أو عندما يزيد نشاط البروتين المشفر بواسطة الجين. ومع ذلك، فإن العديد من الجينات لها تأثير سلبي على متوسط ​​العمر المتوقع، وبالتالي فإن انخفاض نشاطها يؤدي إلى طول العمر.

في الديدان، على سبيل المثال، يسمى الجين الذي يشفر المستقبلات الخلوية للأنسولين وعامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 (IGF-1) بـ daf-2. إن تثبيط نشاط الجين daf-2 في الديدان البالغة يتعارض مع نشاط الأنسولين وIGF-1 ويطيل عمر الكائن الحي بنسبة تصل إلى 100%. كما أن تثبيط الجينات الأخرى المرتبطة بالنمو، أو التدخل في المسارات الجزيئية التي تنشطها، يشجع أيضًا على طول العمر.

بعض الجينات المذكورة أدناه، أو بروتيناتها، تتحكم في السيرتوينات أو يتم التحكم فيها من خلال تقييد السعرات الحرارية. أي أنه من الممكن أن يكونوا جزءًا من شبكة تحكم فائقة تتحكم في عملية الشيخوخة. ويفترض المؤلفون أن SIR2 والبروتينات المشابهة تتولى تنسيق هذه الشبكة.

السرتوينز في الخلية

إن إنزيم Sirt1 هو أكثر أنواع السيرتوين تميزًا، لكنه ليس الوحيد الموجود في الثدييات. تنتج الجينات المقابلة لـ SIRT1 إنزيمات مماثلة تعمل في مجموعة متنوعة من المواقع في الخلية. يعمل Sirt1 في كل من النواة والسيتوبلازم عن طريق إزالة مجموعات الأسيتيل من البروتينات الأخرى، وبالتالي تغيير نشاطها. العديد من البروتينات المستهدفة هي عوامل النسخ التي تنشط الجينات بشكل مباشر أو تنشط البروتينات التي تتحكم في عوامل النسخ. يتحكم Sirt1 بهذه الطريقة في مجموعة واسعة من الأنشطة الخلوية الأساسية.

لقد بدأ العلماء للتو في فهم الأدوار التي تلعبها السرتوينات الأخرى وتحديد ما إذا كانت تؤثر أيضًا على طول العمر. على سبيل المثال، من المعروف أن Sirt2 يؤثر على التوبولين، وهو أحد مكونات الهيكل الخلوي، وقد يؤثر على انقسام الخلايا. ينشط Sirt3 في الميتوكوندريا، وهي العضيات الموجودة في الخلية المسؤولة عن إنتاج الطاقة، ويبدو أنه يشارك في تنظيم درجة حرارة الجسم. دور Sirt4 وSirt5 غير معروف. ترتبط الطفرات في الجين المشفر Sirt6 بالشيخوخة المبكرة.

بعض البروتينات المستهدفة لـ SIRT1

FoxO1 وFoxO3 وFoxO4: عوامل النسخ للجينات المشاركة في آليات الدفاع الخلوي واستقلاب الجلوكوز.
الهستونات H3 وH4 وH1: تحزم الحمض النووي في الكروموسومات.
Ku70: عامل النسخ الذي يسرع إصلاح الحمض النووي وبقاء الخلية.
MyoD: عامل النسخ الذي يعزز نمو العضلات وإصلاح الأنسجة.
NCoR: بروتين تحكم يؤثر على العديد من الجينات، بما في ذلك الجينات المشاركة في استقلاب الدهون والالتهابات ووظيفة بروتينات التحكم الأخرى مثل PGC-1α.
NF-κB: عامل النسخ الذي يتحكم في الالتهاب وبقاء الخلية ونموها.
P300: بروتين تحكم يضيف مجموعات الأسيتيل إلى الهستونات.
P53: عامل النسخ الذي يسبب انتحار الخلايا المبرمج في الخلايا التالفة.
PGC-1α: بروتين متحكم في التنفس الخلوي، وربما يلعب دورًا في نمو العضلات.

عن المؤلفين

بدأ ديفيد أ. سنكلير (سينكلير) وليني جارنيت (غوارينتي) العمل معًا لتحديد الجينات التي تتحكم في طول العمر وآلية عملها في عام 1995، عندما بدأ سنكلير تدريبه بعد الدكتوراه في مختبر جارنيت في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا (MIT). يدير سنكلير حاليًا مختبرات بول بي جلين لدراسة الآليات البيولوجية للشيخوخة في كلية الطب بجامعة هارفارد، وهو باحث في معهد برود في كامبريدج، ماساتشوستس. جارنيت هو أستاذ علم الأحياء التابع لشركة نوفارتيس، وكان عضوًا في هيئة التدريس بمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا لمدة 25 عامًا. كان مختبره أول من اكتشف أن جين SIR2 يتحكم في عمر الخميرة وأن الإنزيم الذي يشفره هو المسؤول عن التأثير المفيد على تقييد السعرات الحرارية في هذا الكائن الحي. يقوم المؤلفان حاليًا بدراسة SIRT1، الجين المقابل لـ SIR2 في الثدييات. تعمل الشركة التي أسسها سنكلير، سيرتيس، والشركة التي أسسها جارنت، إليكسير، على تطوير جزيئات تعمل على تنشيط السيرتوينات للاستخدام الطبي.

والمزيد حول هذا الموضوع

السعي الدائم: عالم واحد
ابحث عن الجينات التي تطيل عمرك
شباب. ليني جوارينتي. بارد
مطبعة مختبر سبرينج هاربور،
2002

أسرار الشيخوخة. صوفي
إل. روفنر في الكيمياء والكيمياء
أخبار الهندسة، المجلد. 82،
لا. 34، الصفحات 30-35؛
23 أغسطس 2004. http://pubs.acs.org/cen/
Coverstory/8234/8234aging.html

تقييد السعرات الحرارية، Sirt1 والتمثيل الغذائي: فهم طول العمر. لورا بوردون وليونارد جوارينتي في مجلة Nature Reviews Molecular and Cell Biology، Vol. 6، الصفحات 298-305؛ أبريل 2005.

نحو نظرية موحدة لتقييد السعرات الحرارية وتنظيم طول العمر. ديفيد أ. سنكلير في آليات الشيخوخة والتنمية، المجلد. 126، لا. 9، الصفحات 987-1002؛ سبتمبر 2005.