سباق التسلح الجيني في أفريقيا

بعض الطفرات، الشائعة بين السكان المنحدرين من أصل أفريقي، تزيد بشكل كبير من خطر الإصابة بمرض الكلى في المرحلة النهائية. والمثير للدهشة أنه وجد أن نفس الطفرات تحمي أيضًا من مرض النوم الأفريقي الذي تنتقل عن طريق ذبابة تسي تسي. إن فهم الآلية البيولوجية التي يشارك فيها هذا الجين قد يؤدي إلى تقدم دراسة أمراض الكلى وفي الوقت نفسه، أيضًا مكافحة مرض النوم الأفريقي. 

بواسطة: شاي تسور وكارل سكورتسكي

الأمريكيين من أصل أفريقي والفشل الكلوي

المرحلة النهائية من الفشل الكلوي، والمعروف أيضًا بالفشل الكلوي، هي المرحلة الأخيرة من مرض الكلى المزمن - وهو الاسم الذي يشير إلى مجموعة واسعة من الأمراض التي تضر بوظائف الكلى. في هذه المرحلة، تكون وظائف الكلى المسؤولة، من بين أمور أخرى، عن إزالة السموم من الجسم، سيئة للغاية. يحتاج المرضى الذين يعانون من الفشل الكلوي في المرحلة النهائية إلى علاج طبي مستمر عن طريق غسيل الكلى أو زرع الكلى. ويبلغ عدد المرضى الذين يعانون من الفشل الكلوي في المرحلة النهائية في الولايات المتحدة اليوم حوالي نصف مليون، ويتم تشخيص حوالي مائة ألف حالة جديدة هناك كل عام. يوجد في إسرائيل أكثر من 5,000 مريض يحتاجون إلى علاج غسيل الكلى بشكل منتظم، والأسباب الرئيسية لأمراض الكلى المزمنة هي مرض السكري وارتفاع ضغط الدم والتهاب الكلية والعديد من الأمراض الأخرى التي تلحق الضرر بالكلى. وفي العقد الأخير، الذي حدثت فيه زيادة كبيرة في معدل الإصابة بالأمراض الاستقلابية الشائعة (السكري، ارتفاع ضغط الدم)، هناك أيضًا زيادة بنحو 30٪ في عدد المرضى الذين يعانون من أمراض الكلى. وفقاً لتقدير شائع فإن 13% من سكان الولايات المتحدة يعانون من درجة أو أخرى من أمراض الكلى المزمنة، والتي يمكن أن تؤدي إلى الفشل الكلوي في المرحلة النهائية، بالإضافة إلى العوامل البيئية التي قد تزيد من خطر الإصابة في المرحلة النهائية. الفشل الكلوي (عدم إمكانية الوصول إلى الرعاية الطبية، والتعرض للسموم، وما إلى ذلك)، هناك أيضًا أدلة تدعم وجود عوامل الخطر الوراثية. تظهر البيانات الوبائية من الولايات المتحدة أن درجة خطر الإصابة بالمرض بين السكان الأمريكيين من أصل أفريقي أعلى بخمس مرات من السكان من أصل أوروبي. ثلث مرضى غسيل الكلى في الولايات المتحدة هم من الأمريكيين من أصل أفريقي، على الرغم من أنهم لا يشكلون سوى عُشر السكان. وقد أظهرت الدراسات أن أفراد عائلات المرضى الأمريكيين من أصل أفريقي لديهم خطر أكبر للإصابة بأمراض الكلى مقارنة بالأشخاص الذين ليس لدى أسرهم مرضى. إن الوضع الاجتماعي والاقتصادي للأميركيين من أصل أفريقي ليس سوى مساهمة جزئية في ارتفاع معدل أمراض الكلى بينهم. وبالتالي فإن العديد من النتائج تشير إلى عامل وراثي مشترك يساهم في ظهور أمراض الكلى لدى الأميركيين من أصل أفريقي. والأمراض المعقدة هي الأمراض التي تنشأ من مجموعة من العوامل البيئية والوراثية. تظهر أمراض مثل السكري وارتفاع ضغط الدم، وكذلك أمراض الكلى، بشكل متكرر أكثر بين الأشخاص الذين يعيشون نمط حياة غربي (عوامل بيئية) وبين أولئك الذين يعاني أقاربهم من المرض (عوامل وراثية). في معظم الأحيان، يكون للعوامل الوراثية تأثير أقل على ظهور الأمراض المعقدة. من ناحية أخرى، فإن الأمراض الوراثية الكلاسيكية (المندلية، على سبيل المثال: تاي ساكس، كانافان، إلخ) تنتج بشكل مباشر عن عامل وراثي واحد ومستقل عن العوامل البيئية.

بعد التقارب الإحصائي

في الدراسات المصممة لتحديد العوامل الوراثية التي تؤثر على خطر الإصابة بمرض معقد، من المعتاد استخدام دراسة الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS)، والتي يتم خلالها إجراء مسح جيني للجينوم بأكمله في عدد كبير من مشاركون. من وجهة نظر فنية، يتم استخدام شريحة تمكن من تحديد حالة كل من مئات الآلاف من العلامات التي يتم اختبارها، والموجودة في مواقع مختلفة في الجينوم. هذه العلامات عادة ما تكون مواقع تحتوي على تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) في الحمض النووي. ينشأ التنوع من تغير تاريخي حدث في الموقع الجيني (الطفرة)، مما أدى إلى إضافة مثيل أو أليل جديد أصبح شائعًا الآن بين السكان. هذه التغييرات في الغالب محايدة وليس لها أي تأثير بيولوجي. على سبيل المثال، في موقع محدد على الكروموسوم 22، في جين MYH9، توجد العلامة rs5750250. وفي المسح الجيني للجينوم بأكمله، تم فحص هذا الموقع أيضًا وتحديد أي من أليلاته يحمل كل موضوع. في طريقة بحث الارتباط على مستوى الجينوم، يجب فحص مئات إلى عشرات الآلاف من عينات الحمض النووي للمشاركين، مقسمة إلى مجموعة مرضى ومجموعة مراقبة. وفي تحليل النتائج، يتم فحص التقارب الإحصائي لكل من آلاف العلامات الجينية التي تم اختبارها للمرض قيد الدراسة، من خلال مقارنة تكرار أليل معين في مجموعة المرضى مع تردده في المجموعة الضابطة، وتحديد موقع العلامات. حيث يكون الفرق في التردد ذو دلالة إحصائية. يشير مثل هذا الاختلاف الكبير إلى احتمال أن تكون العلامة الموجودة (أو طفرة غير معروفة بالقرب منها) مسؤولة عن تغير وظيفي بيولوجي يزيد من خطر الإصابة بالمرض قيد الدراسة.إن تحديد العلاقة الإحصائية بين علامة وراثية معينة ومرض وراثي هو أمر مهم. مجرد خطوة أولية في البحث. لاحقاً، تم إجراء دراسة متعمقة للمنطقة الجينية التي تم اكتشاف العلامة فيها، من خلال توصيف علامات إضافية في بيئتها وبمساعدة عينات إضافية، وتمت محاولة تحديد موقع التباين الجيني الذي يسبب التغير البيولوجي وظهور المرض. وفي حالات قليلة جداً يتم تحديد عامل وراثي ذو صلة قوية بالمرض وتأثير بيولوجي واضح. وفي هذه الحالات يسعى الباحثون جاهدين إلى فهم تورطه في آلية المرض في السعي لإيجاد علاج له.
هوية خاطئة

العودة إلى أمراض الكلى لدى الأفارقة. يشير ارتفاع معدل الإصابة بأمراض الكلى المزمنة لدى الأمريكيين من أصل أفريقي مقارنة بالسكان من أصل أوروبي إلى أن بعض العوامل الوراثية متورطة في المرض. ولكنه يشير أيضًا إلى شيء آخر: وهو أن هذا العامل الوراثي يجب أن يوجد بشكل متكرر بين السكان الأمريكيين من أصل أفريقي وأن يكون نادرًا نسبيًا في الأشخاص من أصل أوروبي. سمحت هذه الحقيقة باستخدام طريقة فريدة للمسح الجيني استنادًا إلى الاختلاف الجيني بين المجموعات السكانية المختلفة، والمعروفة باسم رسم الخرائط المختلطة. هذه الطريقة مشتقة من الطريقة الموصوفة أعلاه (GWAS)، وميزتها الكبيرة اقتصادية: فبواسطتها يمكن تقليل عدد العلامات التي تم اختبارها في الجينوم بشكل كبير، كما أن التوصيف الجيني لحوالي 2,000 علامة في جميع أنحاء الجينوم يكفي لتحديد الحصول على نتيجة (بدلاً من 500 علامة في الفحص الجيني "العادي"). لا يمكن إجراء مثل هذا المسح الجيني إلا على مجموعة سكانية مختلطة تنشأ من اختلاط مجموعات سكانية ذات خلفية وراثية مختلفة تمامًا، ومختلفة تمامًا عن بعضها البعض في انتشار المرض قيد الدراسة. ولذلك، فإن طريقة المسح هذه تناسب مثالنا، حيث يكون معدل تكرار المرض مرتفعا لدى الأفارقة مقارنة بالأوروبيين، وفي الوقت نفسه، الخلفية الجينية للسكان مختلفة تماما. وأخيرًا، لدينا تحت تصرفنا مجموعة سكانية مختلطة - أمريكيون من أصل أفريقي. والمثير للدهشة أنه أصبح من الواضح في السنوات الأخيرة أن الجينوم لأفراد هذه المجموعة السكانية المتجانسة ظاهريًا هو حوالي 20٪ أوروبي. بمعنى آخر، في المتوسط، خمس جينات الشخص الأمريكي من أصل أفريقي هي أوروبية "بيضاء". إن العنصر المهم في الحمض النووي الأوروبي لدى الأمريكيين من أصل أفريقي هو نتيجة الاختلاط بين السكان خلال مئات السنين الماضية عندما كانوا يعيشون جنبًا إلى جنب في أمريكا، وينتج أيضًا عن اغتصاب النساء السود أثناء العبودية. وبما أن العامل الوراثي المفترض المتسبب في مرض الكلى هو من أصل أفريقي، فقد كان من الممكن البحث وتحديد منطقة مشتركة في جينوم المرضى الغنية بالعلامات ذات الأصل الأفريقي من خلال طريقة رسم الخرائط الجينية للعرق المختلط، والتي تم تنفيذها في عينة من المرضى الأمريكيين من أصل أفريقي غير المصابين بالسكري. ومن المفترض أن تحتوي هذه المنطقة على السبب الوراثي للمرض، وقبل نحو عامين اكتشفه الباحثون جيفري كوب وليندا كاو في نفس الوقت. وتحتوي المنطقة الواسعة، الواقعة على الكروموسوم 22، على عشرات الجينات، بما في ذلك جين MYH9. وقد جذب هذا الجين انتباه الباحثين باعتباره مرشحا بارزا محتملا ليكون المسبب للمرض، إذ من المعروف أن الطفرات في محاوره تسبب متلازمة من أعراضها تلف الكلى. واليوم يمكن القول إن هذا التحديد كان سابقاً لأوانه ولم يكن مبنياً على أسس كافية، كما سيتم وصفه لاحقاً. وفي العامين الماضيين، تم نشر العشرات من دراسات المتابعة حول جين MYH9، لكن لم تتمكن أي منها من تحديد الأخطاء التي تحدث بالضبط في نشاطها، والتي يمكن أن تزيد من خطر الإصابة بأمراض الكلى.

القراءة بالأرقام

انتهى التركيز على جين MYH9 عندما تم نشر المعلومات الأولية التي تم الحصول عليها في "مشروع الألف جينوم". إنه مشروع دولي ثوري يهدف إلى تحديد التسلسل الجيني الكامل لما لا يقل عن 1,000 شخص من السكان حول العالم. في أعقاب التطورات التكنولوجية في مجالات علم الوراثة والروبوتات والحوسبة، أصبح من الممكن اليوم تحديد التسلسل الجيني الكامل لشخص واحد في غضون بضعة أشهر وبتكلفة لا تتجاوز عشرات الآلاف من الدولارات. وللمقارنة، فإن مشروع الجينوم البشري، الذي تم في نهايته نشر التسلسل الجيني الكامل لجينوم واحد فقط، استغرق 2,500 عاما وكلف استثمارا ماليا ضخما قدره ثلاثة مليارات دولار. وفي بداية عام 13، وكجزء من المشروع، تم نشر التسلسل الجيني الكامل لنحو 2010 شخصاً: 120 أفريقياً من نيجيريا و60 أوروبياً. وقد استخدمنا المعلومات المنشورة حديثاً لتحديد العوامل الوراثية المرتبطة بأمراض الكلى. مجموعتنا، والتي تكونت من باحثين من كلية الطب في التخنيون، ومستشفى رمبام، وجامعة تل أبيب، ومستشفى هداسا في القدس، وضمت أيضًا باحثين من الخارج. ترأس المجموعة البروفيسور كارل سكورتسكي، د. ساهرون روست، د. تالي شيمر، السيد غينادي يودوكوفسكي، د. سارة زيليج، د. والتر فاسر، د. دورون بيهار وطالب الدكتوراه شاي تسور. قامت مجموعتنا بتحليل المعلومات الجديدة المنشورة بعد مشروع الألف جينوم، وسرعان ما حددت المواقع الجينية (الطفرات) خارج جين MYH60 التي لم تكن معروفة من قبل ولم يشتبه في تورطها في أمراض الكلى لدى الأمريكيين من أصل أفريقي. نُشرت الدراسة (تسور وآخرون) في مجلة علم الوراثة البشرية في يوليو 1,000. وبعد تحديد الطفرات المشبوهة في جين قريب يسمى APOL9، تم اختبار مدى انتشارها في عينة مكونة من 2010 عينة من الحمض النووي. وتضمنت العينة عينات من مرضى الفشل الكلوي في المرحلة النهائية غير المصابين بالسكري، وكذلك من الأشخاص الذين تكون وظائف الكلى لديهم طبيعية. تم الحصول على العينات من اختبارات الدم التي تم جمعها من المشاركين من أصل أمريكي من أصل أفريقي أو أمريكي من أصل اسباني الذين زاروا عيادات غسيل الكلى في نيويورك، الولايات المتحدة. وكشف تحليل النتائج عن وجود علاقة قوية للغاية بين الطفرات التي تم اختبارها والفشل الكلوي في المرحلة النهائية. يكون التقارب مرتفعًا بشكل خاص في النموذج المتنحي (متماثل الزيجوت)، أي أن خطر المرض يكون أعلى عندما يحمل الشخص أليلين خطيرين في نفس الوقت (في غرب أفريقيا حوالي 1-955٪ من السكان متماثلون). تتوافق الطفرات الجديدة التي حددناها مع الشرطين الرئيسيين اللذين كنا نبحث عنهما: التردد العالي للأليل الخطير لدى الأفارقة وندرته لدى الأوروبيين؛ ومن المتوقع وجود تأثير وظيفي على نشاط البروتين بسبب إحداث تغيير في تسلسل الأحماض الأمينية. لقد وجدنا أن تقارب المرض من الطفرات في جين APOL10 (S25G، I1M) أعلى بكثير من تقارب العلامات الموجودة سابقًا في جين MYH342 القريب، والذي ركز عليه المجتمع العلمي في العامين السابقين لدراستنا. يذاكر. إن الطفرات التي حددناها في جين APOL384 هي العامل الوراثي الأكثر شيوعًا مع أقوى رابط تم العثور عليه على الإطلاق لأي مرض معقد. بالإضافة إلى التوصيف الجيني للطفرات في عينة المريض، قمنا أيضًا بإجراء التوصيف الجيني لعينات من 9 مجموعة سكانية مختلفة. في افريقيا. تم جمع العينات من قبل زملائنا في لندن، الدكتور نيل برادمان (برادمان) والدكتور أيالا تاركين (تاركين)، وفي إثيوبيا بواسطة البروفيسور أنديشو بيكيلي (بيكيلي). تم استخدام حوالي 1 عينة من الحمض النووي لتحديد تواتر الأليل الخطير في كل مجموعة سكانية. لقد وجدنا أن تواتر الأليل الفقير مرتفع جدًا في وسط وغرب أفريقيا، خاصة في المناطق الاستوائية الرطبة، التي يسكنها سكان يتحدثون لغات البانتو. ومن ناحية أخرى، ففي المناطق ذات المناخ الجاف على حدود الصحراء الكبرى شمالاً وإثيوبيا شرقاً، وجدنا أن تواتر الأليل صفر (انظر الشكل).

هذه النتيجة مثيرة للاهتمام لسببين: أ. ومن المعروف أن معدل تكرار الفشل الكلوي النهائي لدى الإثيوبيين منخفض للغاية. ولذلك، فإن غياب الأليلات الخطرة لجين APOL1 في هذه الفئة من السكان عزز الفرضية القائلة بأنها تزيد من خطر الإصابة بالمرض. ب. إن الارتباط الذي وجدناه بين التوزيع الجغرافي للطفرة ونوع معين من المناخ والبيئة الجغرافية يشير إلى احتمال وجود تأثير قوي للانتقاء الطبيعي. وقد أظهرت العديد من الدراسات أن التكيف مع العوامل البيئية في أفريقيا، وخاصة مسببات الأمراض، كان له تأثير كبير على تشكيل الجينوم البشري. وهنا أيضاً تبين أن الانتقاء الطبيعي أثر على ظهور الطفرات في APOL1 وزيادة خطر الإصابة بأمراض الكلى، كما سيتم وصفه أدناه.

تابع المقال على موقع Bioinform