بعد مرور 50 عامًا على اكتشافه، أصبح الإنترفيرون في قلب صناعة تدر مليارات الدولارات سنويًا، وتنقذ آلاف الأرواح. وما زال البحث مستمرا
من يزعج عدوك فهو صديقك. وبالتالي، على سبيل المثال، يمكن أن تساعد الإصابة بفيروس واحد الجسم على الدفاع ضد فيروس آخر. كان البروفيسور ميشيل ريبل مراهقًا عندما اكتشف أليك إسحاق وجان ليندنمان كيف تتم هذه العملية. وحتى ذلك الاكتشاف، كان الكثيرون يعتقدون أن الفيروس الأول يتدخل، بطريقة ما، في عمل الفيروس الثاني. لكن إسحاق وليندنمان أظهرا أنه ردا على غزو الفيروسات، فإن الخلايا الحية نفسها (أجريت الدراسة على أجنة الدجاج) تنتج مادة تتداخل مع النشاط الفيروسي. أطلقوا على المادة اسم "الإنترفيرون".
واليوم، بعد مرور 50 عامًا على هذا الاكتشاف، تُباع الأدوية المعتمدة على الإنترفيرون المختلفة في جميع أنحاء العالم بمليارات الدولارات كل عام. يتم استخدامها لعلاج الأمراض الفيروسية مثل التهاب الكبد وأنواع معينة من السرطان والتصلب المتعدد. لعب علماء معهد وايزمان للعلوم دورًا مركزيًا في دراسة الإنترفيرون، وفك رموز طرق عملها، وعزل جيناتها، وتطوير التطبيقات الطبية المعتمدة عليها.
فيروسات شلل الأطفال
هاجر البروفيسور ميشيل ريبيل إلى إسرائيل عام 1968 مع زوجته كلير وأطفالهما الأربعة الصغار، والتحق بمعهد وايزمان للعلوم. اكتشف ريبيل في دراساته السابقة، في معهد باستور في باريس، عوامل التحكم التي تنظم مرحلة البدء في ترجمة (تهيئة) المعلومات الوراثية، من جزيئات الحمض النووي الريبوزي (RNA) إلى البروتين، وكان يبحث عن نظام مهم بيولوجيا وطبيا في والذي يمكنه من تطبيق هذا البحث. في ذلك الوقت، كانت المعرفة حول خصائص المادة التي تتداخل مع الفيروسات وطرق عملها قليلة جدًا، وقرر العالم الشاب الدخول في أعماقها والتحقيق في كيفية تأثير الإنترفيرون على تعبير الجينات في الفيروس. في عام 1970، التقى البروفيسور ريبيل باثنين من العلماء من الأرجنتين الذين كانوا يعملون في باريس على تحضير الإنترفيرون الخام، وهما إرنستو وريبيكا فالكوف، وبدأ التعاون معهم. أنتج هذا التعاون، في وقت قصير نسبيًا، مقالًا أظهر فيه العلماء كيف يتداخل الإنترفيرون مع نشاط الفيروسات التي تحمل معلوماتها الجينية في جزيئات الحمض النووي الريبوزي (RNA)، بدلاً من الحمض النووي (29 نوفمبر 1972، Nature). وتشمل هذه الفيروسات، من بين أمور أخرى، فيروس شلل الأطفال.
واكتشف العلماء أن الإنترفيرون يتداخل مع ترجمة المعلومات الجينية لهذه الفيروسات، وهو ما يعد خطوة أساسية في عملية إنتاج البروتينات الفيروسية. وفي وقت لاحق، قام البروفيسور آدي كيمتشي، الذي كان آنذاك باحث ما بعد الدكتوراه في مجموعة أبحاث البروفيسور ريبيل، بعزل العوامل التي تسمح للإنترفيرون بالتحكم في مرحلة ترجمة المعلومات الوراثية الفيروسية، وبهذه الطريقة تمنع بناء البروتينات الفيروسية. وفي وقت لاحق من الدراسة، حددت الدكتورة جوديت شبات، من مجموعة أبحاث البروفيسور ريبيل في قسم الوراثة الجزيئية في معهد وايزمان للعلوم، مجموعة من الجينات التي يزداد تعبيرها عند تعرض الخلايا للإنترفيرون، وقد ثبت أن تقوم هذه الجينات بتشفير المعلومات اللازمة لبناء الإنزيمات التي تشارك في نشاط الإنترفيرون ضد تكوين بروتينات الفيروس. في وقت مبكر من عام 1975، عندما كان يعمل كعالم زائر في جامعة ييل، اكتشف البروفيسور ريبيل أن الإنترفيرون ينقل رسالة أو أمر إلى الخلايا عندما يرتبط بمستقبل معين، معروض على غشاء الخلية. وأظهر أيضًا أن الجين الذي يرمز لهذا المستقبل موجود على الكروموسوم البشري رقم 21. بفضل هذه الدراسات، تم الاعتراف بمعهد وايزمان للعلوم في المجتمع العلمي الدولي كأحد مراكز الأبحاث الثلاثة الرائدة في دراسة آليات نشاط الإنترفيرون.
وفي نهاية السبعينيات، قرر أعضاء مجموعة البروفيسور ريبل البحثية إنتاج الإنترفيرون من البشر للأغراض الطبية، واختاروا نوعًا يسمى بيتا إنترفيرون. ويرجع هذا الاختيار إلى أن هذا النوع من الإنترفيرون يتم إنشاؤه في جميع خلايا الجسم الموجودة في مختلف الأعضاء (على عكس ألفا إنترفيرون الذي يتم إنشاؤه فقط في خلايا الدم البيضاء). وذكر أحد العلماء المعروفين في ذلك الوقت، أن مادة الإنترفيرون بيتا التي يتم حقنها في العضل أو الجلد لا تظهر في الدورة الدموية، ومن هذا استنتج كثيرون أنه لن يكون من الممكن إنتاج أدوية تعتمد على هذه المادة. لكن الدكتور عميحاي شاتنر، الطبيب الذي يرأس حاليًا قسم الطب الباطني في مركز كابلان الطبي في رحوفوت، والذي انضم بعد ذلك إلى مجموعة أبحاث البروفيسور ريبيل لمدة ستة أشهر كجزء من عملية التدريب الطبي، هاجم المشكلة من أحد زاوية جديدة. وبقي في المجموعة لمدة عامين، ونشر مع البروفيسور ريبل مقالاً يوضح أن إنترفيرون بيتا الذي يتم حقنه في الجسم يترك آثار نشاطه في الجينات التي ينشطها. وقد أعاد هذا العمل الإنترفيرون بيتا مرة أخرى إلى خريطة تطوير التطبيقات الطبية، ووسع الأفق أمام علماء معهد وايزمان.
جعلك حاخامًا
للحصول على كمية كافية من بيتا إنترفيرون، قرر الفريق استخدام أنسجة بشرية شابة ومتوفرة بسهولة - القلفة. في البداية، رفض الموهال إعطاء العلماء القلفة، والتي وفقًا للتقاليد يجب وضعها في الأرض. لكن بالصدفة، كانت إحدى الباحثات في المجموعة، الدكتورة داليا غور آري روثمان، ابنة أخت لوبافيتشر ريبي، وتمكنت من الحصول على تصريح لتوريد القلفة بشكل منتظم، مما جعل من الممكن تطوير إنتاج الإنترفيرون. بكميات. وفي وقت لاحق، أثبتت مزارع الخلايا من القلفة أنها مفيدة للغاية في البحث عن الجين المسؤول عن إنتاج إنترفيرون بيتا في جسم الإنسان.
وفي تلك السنوات، كان السباق على تطوير طرق لإنتاج كميات من الإنترفيرون النقي على قدم وساق. يتم إنتاج الإنترفيرون في الجسم بكميات صغيرة، لذلك يصعب عزلها. تم إسناد المهمة شبه المستحيلة المتمثلة في إيجاد طريقة لعزل الإنترفيرون إلى باحث شاب في مرحلة ما بعد الدكتوراه جاء من معهد وايزمان للعلوم إلى معهد روش للبيولوجيا الجزيئية في نيوجيرسي. كان البروفيسور مناحيم روبنشتاين، عضو حاليًا في قسم علم الوراثة الجزيئية، ورئيس المجلس العلمي لمعهد وايزمان للعلوم.
أحلام في المختبر
استخدم البروفيسور روبنشتاين التقنيات التي طورها في معهد روش بالتعاون مع مستشاره وصديقه سيدني جودنفريند. أمضى أيامًا ولياليًا في المختبر، مع زوجته سارة، التي كانت تساعده كفني مختبر، وكانا يتقاسمان رعاية طفليهما الصغيرين. لكن أحد القرائن على طريق الحل لا يتم العثور عليه في المختبر بل في الحلم. وعندما وصل في اليوم التالي إلى المختبر، وفحص دليل الحلم، أصبح من الواضح له أنه قاده بالفعل إلى الإنجاز الذي طال انتظاره. وفي النهاية، أنجز البروفيسور روبيستين المهمة المستحيلة، وطوّر طريقة لإنتاج الإنترفيرون النقي، خلال 10 أشهر فقط. وبموجب عقده مع شركة روش، حصل هو وزميله سيد بيستكا على دولار واحد لكل براءة اختراع مسجلة في هذه العملية. ومنذ ذلك الحين، حققت براءة الاختراع هذه للشركة مليارات الدولارات.
عاد البروفيسور روبنشتاين إلى معهد وايزمان للعلوم، وانضم إلى قسم علم الفيروسات، الذي كان يرأسه في ذلك الوقت البروفيسور ريبيل (تم دمج هذا القسم لاحقًا مع قسم علم الوراثة، الذي يسمى الآن قسم علم الوراثة الجزيئية). ثم انغمس البروفيسور ريبيل في محاولة للحصول على تمويل لتطوير التطبيقات الطبية القائمة على إنترفيرون بيتا.
وقد نجح في إثارة أهارون ميتال، الذي كان آنذاك مديراً تنفيذياً لشركة "ياد"، ذراع التطبيقات الصناعية لمعهد وايزمان. ونجحت "ياد" في تجنيد شركة الأدوية السويسرية "سيرونو" لهذه المهمة، التي وافقت على شرط البروفيسور ريبل ببناء مصنع التطوير والإنتاج في إسرائيل. وهكذا بدأ تعاون علماء معهد وايزمان للعلوم مع شركة "إنترفارم" التي بدأت بإنتاج الإنترفيرون من القلفة، تحت اسم "بيرون".
خلال هذه الفترة، تمكن البروفيسور ريبل، والبروفيسور ديفيد فالاتش (الذي كان آنذاك في قسم علم الفيروسات، والآن في قسم الكيمياء البيولوجية) من إثبات أن نوع ثالث من الإنترفيرون، يسمى إنترفيرون جاما، يعمل على الجهاز المناعي بطريقة مختلفة، مقارنة بأنماط عمل الإنترفيرونات من نوعي ألفا وبيتا. في الواقع، يعارض إنترفيرون بيتا تأثير إنترفيرون غاما، والذي، كما اتضح لاحقا، يثبط عملية المناعة الذاتية التي تسبب التصلب المتعدد.
وفي عام 1980، وبعد أن نجحوا في عزل الجين الذي يشفر إنترفيرون بيتا في البشر، بحث أعضاء مجموعة البروفيسور ريبيل البحثية عن طريقة فعالة لإنتاج المادة بكميات. أدى هذا البحث إلى اختراق جديد. في ذلك الوقت، كانت الطريقة الوحيدة لإنتاج البروتينات المعقدة هي الهندسة الوراثية في البكتيريا أو الخميرة، لكن البروتينات التي تم الحصول عليها بهذه الطريقة كانت تفتقر إلى بقايا سكر معينة، والتي تلعب دورًا مهمًا في قدرة الجهاز المناعي على رفض البروتينات باعتبارها "غريبة". نجح البروفيسور ريبيل وأعضاء مجموعته، الذين أرادوا تحقيق قدر أكبر من الكفاءة، في إنشاء إنترفيرون بيتا في مزارع خلايا المبيض المخزنة في الصين. وباستخدام أساليب الهندسة الوراثية، قاموا بتطوير خلايا تحتوي على ما يصل إلى 100 نسخة من جين بيتا إنترفيرون، وبهذه الطريقة حولوا الخلايا إلى "مصانع" فعالة لإنتاج الإنترفيرون بنفس التركيب الكيميائي للإنسان. هذه الطريقة المتقدمة تؤدي إلى يومنا هذا في صناعة التكنولوجيا الحيوية.
تطبيقات في الأفق
مستقبلات مستقبلات
وفي مرحلة الانتقال من المختبر إلى صناعة الأدوية، كانت هناك حاجة إلى طريقة لتنظيف الإنترفيرون من أي مادة ملوثة. في السبعينيات، انضمت الدكتورة دانييلا نوفيك، التي أكملت دراسة الدكتوراه في معهد وايزمان للعلوم، إلى مجموعة أبحاث البروفيسور ريبيل. قام الدكتور نوفيك والبروفيسور ريبيل والبروفيسور روبنشتاين، بالتعاون مع البروفيسور زيليج أششار من قسم علم المناعة، بتطوير طريقة جديدة وبسيطة نسبيًا لإنتاج بيتا الإنترفيرون النقي، والتي تعتمد على الأجسام المضادة وحيدة النسيلة التي ترتبط بشكل انتقائي بالإنترفيرون.
وفي التسعينيات، نجح البروفيسور روبنشتاين والدكتور نوفيك في عزل المستقبل الطبيعي للإنترفيرون، وهو نفس المستقبل الذي يظهر على سطح الخلايا المختلفة في الجسم. وقاموا بالتعاون مع الدكتورة باتيا كوهين، الموجودة حاليا في قسم المكافحة البيولوجية، باستنساخ مستقبلات إنترفيرون ألفا وبيتا، وأظهروا كيف تقوم هذه الإنترفيرون بتنشيط الاستجابة المضادة للفيروسات للخلايا. أكمل هذا الاكتشاف مكونًا رئيسيًا للتجميع يصف كيفية تنشيط الإنترفيرون لنظام الدفاع الخلوي ضد الفيروسات المختلفة.
وبعد تجارب واسعة النطاق قامت بها شركة "سيرونو"، تم في عام 1998 تسجيل عقار "رابيف" ودخوله الأسواق لعلاج مرض التصلب المتعدد. لمدة 20 عامًا، تم إنتاج عقار إنترفيرون بيتا هذا في مصنع "إنترفارم" في إسرائيل (عدة سنوات كدواء تجريبي، وفترة أخرى كدواء مسجل). في عام 2005، قررت شركة "Serono" نقل الإنتاج إلى مصنع أكثر حداثة في سويسرا. لقد ساهم إنشاء "إنترفارم" بشكل حاسم في تطوير صناعة التكنولوجيا الحيوية الإسرائيلية. عمل في الشركة العديد من خريجي معهد وايزمان للعلوم. وانتقل العديد من الموظفين الآخرين في نفس الوقت (2005) من "إنترفارم" إلى فرع التكنولوجيا الحيوية لأكبر شركة أدوية في إسرائيل "طيفع". واليوم تبلغ مبيعات جميع الأدوية المعتمدة على الإنترفيرون بيتا لعلاج التصلب المتعدد 4.6 مليار دولار سنويا. تم بيع "Rebif" وحده من قبل شركة "Mark-Serono" مقابل 1.45 مليار دولار في عام 2006. وفي عام 2005، فاز البروفيسور روبنشتاين والدكتور نوفيك بجائزة ميلستين نيابة عن الجمعية الدولية لأبحاث الإنترفيرون والسيتوكين، والبروفيسور ريبيل. تم تعيينه عضوا فخريا في الجمعية . بفضل مساهماته في أبحاث الإنترفيرون، حصل البروفيسور ريبل على جائزة إسرائيل في عام 1999 وجائزة إيميت في عام 2004.
وتستمر الرحلة البحثية
واليوم، يبحث البروفيسور ريبيل ومجموعته في إمكانية إصلاح غلاف المايلين للأعصاب، والذي يتضرر في العديد من الأمراض العصبية، بما في ذلك التصلب المتعدد، عن طريق زرع خلايا بناء المايلين، والتي تمكنوا من تحضيرها من الأجنة البشرية الخلايا الجذعية (بالتعاون مع البروفيسور يوسف إتزكوفيتس إلدور من مركز مركز رمبام الطبي). بالإضافة إلى ذلك، لا تزال الأبحاث حول الإنترفيرون مستمرة. في عام 1995، اكتشف أطباء الجلد الذين عملوا مع البروفيسور ريبيل أن الاستخدام الموضعي للإنترفيرون بيتا يمنع تكرار أعراض الهربس التناسلي في كثير من الحالات. وتبين أيضًا أنه يمكن استخدام إنترفيرون بيتا لعلاج التهاب الكبد الوبائي سي لدى السكان الآسيويين. وقد تم اختبار هذا الاستخدام المحتمل مؤخرا من قبل "سيرونو" في التجارب السريرية في الشرق الأقصى. بعد مرور 50 عامًا على اكتشاف الإنترفيرون، يواصل علماء معهد وايزمان الكشف عن أسراره. تم وصف أحد اكتشافات البروفيسور روبنشتاين والدكتور نوفيك في مقال "الدواء لغرض ما" في هذا العدد من "المعهد".
