الالتهاب الخبيث / جاري ستيكس

إذا فهمنا الالتهاب المزمن الذي يساهم في الإصابة بأمراض القلب ومرض الزهايمر ومجموعة متنوعة من الأمراض الأخرى، فقد نجد المفتاح لفك ألغاز السرطان

منذ أكثر من 500 مليون سنة، تطورت مجموعة من الإنزيمات والبروتينات المتخصصة لحماية أسلافنا من هجمات العالم الخارجي. لو حدث أن بكتيريا قد خرجت ودخلت إلى جسم كائن حي في عصر ما قبل الكمبري، لكانت عناصر الجهاز المناعي البدائي قد هاجمت سبب الاضطراب في هجوم بري ولكن منسق - ثقبت جدران خلاياه، وبصقت مادة كيميائية السموم فيه، أو ببساطة ابتلاعه وهضمه بالكامل. بعد القضاء على الغازي، تبدأ قوى المناعة في شفاء الخلايا المتضررة، أو في حالة كان الضرر كبيرًا جدًا، فإنها تؤدي إلى نهايتها.

وكانت هذه الاستجابة المناعية الالتهابية فعالة للغاية لدرجة أنها ظلت محفوظة طوال العصور الطويلة من التطور. نحن نعرف ذلك لأن الدراسات وجدت أننا نتشارك في العديد من جينات الجهاز المناعي مع ذبابة الفاكهة البسيطة - وانفصلت الفقاريات واللافقاريات عن سلف مشترك منذ أكثر من نصف مليار سنة.

لسنوات عديدة تجاهلت الأبحاث المناعية هذا الجهاز المناعي الفطري، لأنها رأت أنه ليس أكثر من مجموعة من البلطجية يقفون عند البوابة ويوجهون ضرباتهم إلى أي شيء يتمكن من اختراق أصغر فتحة في جلد أو قوقعة كائن حي. . وفضل الباحثون التعمق في جهاز المناعة المكتسب والأكثر تقدما، والذي يقوم بتدريب الأجسام المضادة والأسلحة الأخرى للتعرف على الدخيل ومهاجمته بدقة غائبة عن الجهاز الفطري غير المدرب.

في السنوات الخمس عشرة الماضية، تلقى الجهاز المناعي الفطري الاهتمام الذي يستحقه. لقد تم الاعتراف بالالتهاب، وهو السمة الأساسية لهذا النظام، باعتباره مساهمًا خفيًا في كل الأمراض المزمنة تقريبًا، وهي قائمة تتضمن، بصرف النظر عن الأمراض الواضحة مثل التهاب المفاصل الروماتويدي ومرض كرون، أيضًا مرض السكري والاكتئاب، إلى جانب أمراض مميتة للغاية مثل أمراض القلب والسكتة الدماغية [انظر الشريط الجانبي في الصفحة 15]. في العقد الماضي، تم التحقيق باهتمام كبير في احتمال أن يكون للقاتل الكبير الآخر، السرطان، خلفية التهابية. يقول روبرت أ. واينبرج من معهد وايتهيد للأبحاث الطبية الحيوية في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا (MIT)، الذي سلط الضوء على التحول في التركيز في الطبعة الجديدة: "لقد انتقلت العلاقة بين الالتهاب والسرطان إلى مركز الاهتمام في ساحة البحث". من كتابه "بيولوجيا السرطان" (منشورات جارلاند ساينس، 65).

تدرك الثورة الحالية أن الحالة المناعية الالتهابية تعمل كوسيط رئيسي في المراحل المتوسطة من تطور السرطان. بداية الورم السرطاني عبارة عن سلسلة من التغيرات الجينية التي تحفز مجموعة من الخلايا على الانقسام أكثر من المعتاد ومن ثم غزو الأنسجة المجاورة. وبمرور الوقت، قد تنفصل بعض الخلايا السرطانية عنه وتنشأ أورام جديدة (نقائل) في مواقع بعيدة. لقد تم فهم هذه الصورة منذ زمن طويل. لكن علماء الأحياء وعلماء المناعة الذين يقومون بأبحاث السرطان بدأوا يدركون أن التحول من الأنسجة المريضة إلى سرطان متطور يتضمن، في كثير من الحالات، تحويل الخلايا، التي تساهم في وظيفتها الطبيعية في شفاء الجروح والخدوش، إلى بيئة الأنسجة السابقة للسرطان. وهناك يتم "اختطافهم" ويصبحون مساعدين في زراعة الورم السرطاني. وكما يصف الباحثون الحالة الخبيثة: فالضرر الجيني هو عود الثقاب الذي يشعل النار، والاشتعال هو الوقود الذي يغذيها.

من الواضح اليوم أن الورم ليس مجرد كتلة من الخلايا انحرفت عن المسار الصحيح؛ ويتضمن أيضًا نظام دعم، وشبكة الأوعية الدموية، وبيئة دقيقة تحتوي على مجموعة متنوعة من أنواع الخلايا المناعية والإشارات الكيميائية التي تنتقل فيما بينها. يبدأ النظر إلى الورم على أنه عضو يخرق القانون، ووجوده ليس مخصصًا لتدفق الدم ولا لإزالة السموم من الجسم، بل لخدمة أغراضه الخاصة.

وفي النظرة الجديدة، قد لا يكون من الضروري إزالة كل خلية سرطانية أخيرة من الجسم. وبدلاً من ذلك، قد يمنع العلاج المضاد للالتهابات الخلايا السرطانية من أن تصبح سرطانية، أو يمنع الورم الموجود من الانتشار إلى مناطق أخرى من الجسم. وقد يتمكن مرضى السرطان بعد ذلك من البقاء على قيد الحياة، تمامًا كما يعيش مرضى الإيدز الآن لفترة أطول بمساعدة أدوية فيروس نقص المناعة البشرية الجديدة. "لا أعتقد أن الهدف هو الشفاء بالفعل. تقول ليزا إم. كوزينز، عالمة الأحياء المتخصصة في أبحاث السرطان بجامعة كاليفورنيا، سان فرانسيسكو (UCSF): "ليس هناك حاجة لذلك". "إذا تمكنت من السيطرة على المرض وعيش حياتك الطبيعية الكاملة، فهذا نصر هائل."

خطوط دفاع متعددة

لفهم العلاقة بين الالتهاب والسرطان، عليك أن تعرف كيف يتفاعل الجسم مع الغزاة - وكيف يمكن أن تتحول عملية الشفاء الطبيعية إلى سرطان عندما تستمر الحالة الالتهابية لفترة طويلة. إذا وطئت على ظفر، فإن مجموعة مرعبة من البروتينات وخلايا الدم البيضاء تشعر أنها تتقدم على سطح البكتيريا التي اخترقت كعبك. ومن بينها، على سبيل المثال، 20 بروتينًا من بروتينات النظام المكمل، سُمي بهذا الاسم لأنه يكمل آليات الدفاع الأخرى في الجسم، والتي تقوم برش المواد الكيميائية على مسببات الأمراض الغازية حتى تنفجر في هريسة بروتوبلازمية واحدة كبيرة. وبينما يغمر النظام المكمل المنطقة بالمخاط، تبدأ الخلايا التي تسمى في كتب علم المناعة بالبلعمات المهنية، وهي خلايا متخصصة في البلع حرفيًا، في العمل.

البلاعم والعدلات، التي هي من بين الخلايا البلعمية، هي في الواقع "باكمانات" بدون آداب المائدة، والتي تغلف الضيوف غير المدعوين وتهضمهم. الجنود الآخرون في الوحدة المهاجمة هم الخلايا القاتلة الطبيعية، والخلايا البدينة، والحمضات. إن عملية الشفاء أكثر بكثير من مجرد شن هجوم ضد الغزاة. فالصفائح الدموية المشاركة في التخثر تهاجر إلى الثقب في الجلد من الطبقة الداخلية من الجلد. "الجلد غني بالأوعية الدموية. الإنزيمات توجه إصلاح البنية التحتية. خارج الخلية - المادة البروتينية التي تجلس فيها الخلايا. تتشكل ندبة، وينمو الجلد مرة أخرى، وتنتهي العملية الالتهابية بأكملها. لكن في بعض الأحيان لا يختفي الالتهاب. أي نسيج (وليس الجلد فقط) يعاني من التهاب مزمن بسبب الوجود المستمر لمسببات الأمراض أو السموم أو الضرر الجيني، هو مصدر للأمراض، من أمراض القلب إلى السرطان.

تمتلك الفقاريات، خارج طبقة الدفاع الأولى، أسلحة إضافية. يتعلم النظام المكتسب التوقيع الجزيئي المحدد للمتسلل ثم يستخدمه كهدف للقتل. وتشمل اللاعبين الرئيسيين الخلايا البائية، التي تنتج جزيئات الأجسام المضادة التي تحيد مسببات الأمراض أو تحددها لتدميرها، والخلايا التائية، التي تحفز الخلايا التالفة على الانتحار أو إفراز مواد كيميائية توجه نشاط العناصر المناعية الأخرى.

في السنوات الأخيرة، تراكمت المزيد والمزيد من الأدلة التي تبين أن الالتهاب المزمن قد يكون عاملاً مهمًا للغاية في انتقال أنواع معينة من الأورام من مرحلة ما قبل السرطان إلى مرحلة المرض النشط. إن الشك بوجود صلة بين السرطان والالتهابات موجود منذ فترة طويلة. في عام 1863، اكتشف عالم الأمراض الألماني الشهير رودولف فيرشو خلايا الدم البيضاء في الأنسجة الخبيثة. في عام 1978، لاحظ ألبرتو مينتوفاني، من معهد الطب البشري وجامعة ميلانو، أن الخلايا من الجهاز المناعي الفطري تميل إلى التجمع حول أورام معينة. في عام 1986، قال عالم الأحياء هارولد ب. دفوراك من كلية الطب بجامعة هارفارد إن الأورام هي "جروح لا تلتئم أبدًا". ومع ذلك، كان الوضع الراهن في مكان آخر. حتى ما يقرب من عشر سنوات مضت، رفض العديد من علماء الأحياء فكرة أن الجهاز المناعي لا يُستخدم فقط للقضاء على مسببات الأمراض، بل أيضًا لمطاردة الخلايا ذات الإمكانات السرطانية. لكن نظرة فاحصة على البيئة الدقيقة للأورام السرطانية كشفت عن ما هو غير متوقع.

سيف ذو حدين

في أواخر التسعينيات، كانت فرانسيس بلاكويل من معهد الملكة ماري للسرطان بجامعة لندن منخرطة في بحث حول نوع معين من السيتوكين، وهو جزيء إشارات مناعية شبيه بالهرمونات، يُسمى "عامل نخر الورم" (TNF) لأنه يقتل السرطان. الخلايا عند حقنها بكميات كبيرة مباشرة في الورم. ولكن عندما يكون TNF موجودًا في الورم بكمية صغيرة مزمنة، فإنه يعمل بشكل مختلف تمامًا. وفي مختبر بلاكويل، قاموا بإيقاف الجين المسؤول عن تخليق TNF في الفئران، بحيث لا تتمكن القوارض من إنتاج البروتين. ولدهشتهم، لم تصاب الفئران بالأورام. وتتذكر قائلة: "لقد جعلنا هذا الاكتشاف على الفور كيانًا غير مرغوب فيه". "لقد صُدم جميع الأشخاص الذين عملوا على TNF كعامل مضاد للسرطان. السيتوكين الذي كان من المفترض أن يستخدم لعلاج السرطان كان في الواقع بمثابة محفز داخلي للورم."

إن توفر الفئران المعطلة جينيا - الفئران المعدلة وراثيا التي يتم إنشاؤها في المختبر بدون جين نشط من نوع معين - والتي يمكن اختبار تأثيرات الإيقاف الانتقائي للجينات عليها، ساعد في التأكيد على العلاقة بين السرطان والالتهابات. ذكرت كوزينز وزملاؤها في جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو، دوغلاس هاهان وزينا وارب، في عام 1999 أن الفئران المعدلة وراثيا التي تحتوي على جينات مسببة للسرطان منشطة ولكنها تفتقر إلى الخلايا البدينة (نوع آخر من الخلايا المناعية الفطرية) طورت أنسجة ما قبل السرطان التي لم تتطور إلى ورم خبيث كامل. في عام 2001، وصف جيفري دبليو بولارد وزملاؤه في كلية ألبرت أينشتاين للطب الفئران التي تم تعديلها وراثيًا بطريقة جعلتها عرضة للإصابة بأورام سرطان الثدي، ولكنها طورت أنسجة ما قبل الخبيثة والتي لا تصبح خبيثة ما لم يتم تجنيدها. البلاعم للمساعدة.

الصورة الجديدة لم تقلب الصورة القديمة رأسًا على عقب تمامًا. في الواقع، وجدت أن الجهاز المناعي يعمل كسيف ذو حدين. إن شبكة الجزيئات والخلايا، التي تأتي في المرتبة الثانية من حيث التعقيد بعد الدماغ، تظل مفارقة: فهي في بعض الأحيان تعزز السرطان، وفي أحيان أخرى تمنعه. يمكن لأنواع معينة من الخلايا المناعية الفطرية، مثل الخلايا القاتلة الطبيعية، أن تحمي بالفعل من نمو الورم. قد يؤدي البعض الآخر إلى تعزيز الورم الخبيث فقط عندما يتم "ضبط" البيئة الدقيقة على حالة التهابية. وفي بيئة أخرى، قد يتمكنون من القضاء عليه. وينتج الالتهاب أورامًا في العديد من الأعضاء، ولكن ليس كلها، كما أن علاقته بالسرطانات التي تتشكل في الدم ليست واضحة المعالم.

في بحثهم عن الجناة، غالبًا ما ركز الباحثون مجاهرهم على الخلايا البلعمية، التي تحتل مكانًا مهمًا بين خلايا الدم البيضاء في البيئة الدقيقة للورم. تستطيع البلاعم قتل الخلايا السرطانية أو إرسال تنبيه إلى الخلايا التائية في جهاز المناعة المكتسب بأن هناك خطأ ما. لكن عمل بولارد وباحثين آخرين أظهر بالتفصيل كيف يتم "إعادة تعليم" الخلايا البلعمية بواسطة الخلايا السرطانية، مما يجعلها تطيع تعليماتها. تصبح البلاعم مصانع للسيتوكينات وعوامل النمو التي تغذي الورم النامي.

يبدأ تحول البلاعم إلى مجند خامس عندما ترسل الخلايا السرطانية إشارات مساعدة تجذب الخلايا التي تصبح بلاعمًا عند وصولها إلى الورم. داخل الورم، تنمو الخلايا المزدهرة بسرعة كبيرة لدرجة أنها تبدأ في الموت بسبب نقص الأكسجين. يؤدي الجمع بين نقص الأكسجين والرسائل الواردة من الخلايا السرطانية إلى بدء عملية تتخذ فيها الخلايا البلعمية التي وصلت هويتها الشريرة كمروجة للورم. وقد أطلق علماء الأحياء المختصون بالسرطان على هؤلاء المتمردين، الذين يتجمعون داخل الورم وحوله، اسم "الخلايا البلعمية المرتبطة بالورم".

لقد تمكن علماء الأحياء بالفعل من تتبع الارتباط الالتهابي وصولاً إلى مستوى جزيئات الإشارة الفردية، ووجدوا هناك أدلة أكثر صلابة على وجود صلة بالسرطان. على سبيل المثال، المادة التي تسمى "العامل النووي kappa-B" (NF-kB) هي مجموعة من البروتينات التي تعمل كمفتاح رئيسي لتنشيط الجينات الالتهابية والتحكم في موت الخلايا. انتشر اسم NF-kB في العالم لأن مكتشفيه، الذين حصلوا على براءة اختراعه أيضًا للاستخدام الطبي، هم "نجوم العلم"، بما في ذلك الحائزين على جائزة نوبل ديفيد بالتيمور وفيليب أ. شارب، ولأنه كان محورًا لأيام عديدة من الدعاوى القضائية بشأن حقوق براءات الاختراع التي تبلغ قيمتها ملايين الدولارات.

في عام 2004، أفاد يانون بن ناريا، وإيلي بيكارسكي وزملاؤهما من الجامعة العبرية في القدس عن تجارب أجريت على فئران معدلة وراثيًا لتصاب باليرقان ثم سرطان الكبد لاحقًا. عندما تم تثبيط NF-kB في الخلايا الظهارية للكبد - من خلال التعديل الوراثي، أو من خلال منع جزيء الإشارة المؤيد للالتهابات TNF، طورت هذه الفئران أورامًا سرطانية لم تتطور إلى ورم خبيث كامل. إن منع ارتباط TNF بالمستقبل الموجود على خلايا الكبد السابقة للسرطان باستخدام الجسم المضاد المعادل لـ TNF يمنع بدء سلسلة الأحداث الجزيئية التي تنشط المفتاح الرئيسي لتوليد NF-kB. تسبب غياب NF-kB في قيام خلايا الكبد السرطانية ببدء موت الخلايا المبرمج - موت الخلايا المبرمج. وفي اكتشاف آخر في ذلك العام، اكتشف مايكل كارين وزملاؤه في جامعة كاليفورنيا بسان دييغو أنه حتى في الفئران المعدلة وراثيًا للإصابة بالتهاب القولون، وهو مرض يمكن أن يؤدي إلى سرطان القولون، فإن تثبيط NF-kB يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج. كما أدى إسكات المسار في الخلايا الالتهابية، مثل الخلايا البلعمية، إلى تعطيل تطور الأورام.

حتى الآن، أوضح دليل على وجود صلة بين السرطان والالتهاب هو البيانات التي تظهر أن الالتهاب يشجع على تحول الأنسجة السابقة للتسرطن إلى أنسجة خبيثة في العديد من أنواع السرطان. لكن الاستجابة البيولوجية قد تكون أيضًا متورطة في بدء المرض وإرسال النقائل. تسبب الإصابة ببكتيريا هيليكوباكتر بيلوري (التي تسبب قرحة المعدة) التهابًا يزيد بشكل كبير من فرص الإصابة بالسرطان في الجهاز الهضمي العلوي، كما يمكن للفيروس المسبب لالتهاب الكبد الوبائي سي أن يسبب سرطان الكبد، وهذان مجرد مثالين. قد تنتج مسببات الأمراض أيضًا جذورًا حرة، والتي يمكن أن تلحق الضرر بالحمض النووي. ومع ذلك، على الرغم من أنه من الممكن أن يكون الالتهاب متورطًا في عملية السرطان منذ البداية، إلا أن هناك القليل من الدراسات التي أظهرت أن الحالات الالتهابية تغير بالفعل الحمض النووي وتوفر الشرارة الأولية.

إن الدليل على وجود صلة بين الحالة الالتهابية وتكوين النقائل أقوى، وتؤكد الدراسات الحديثة هذه الفرضية. في عدد 5 أبريل 2007 من مجلة نيتشر، ذكرت مجموعة كارين أن الالتهاب، وليس التغيرات الجينية في الخلايا السرطانية، هو الذي أدى إلى تكوين النقائل في الفئران المعدلة وراثيا لتطوير سرطان البروستاتا. وكشفت الدراسة أن السيتوكينات التي تنتجها الخلايا الالتهابية بالقرب من ورم البروستاتا تسببت في تقليل الخلايا السرطانية إنتاج البروتين الذي يمنع تكوين النقائل. وتقول كارين إن هذه النتيجة قد تفسر الملاحظة المدهشة التي مفادها أن قطع الورم، مثل تلك التي يتم إجراؤها في خزعة البروستاتا، يشجع أحيانًا على تكوين النقائل. إذا كان على حق، فربما يكون الالتهاب الناجم عن الإصابة هو السبب. في نفس الوقت تقريبًا، ذكرت مجموعة بولارد في مجلة أبحاث السرطان عن دراسة أجروها على الفئران، حيث وجدوا أن الخلايا البلعمية ترافق خلايا سرطان الثدي في هجرتها إلى الأوعية الدموية التي ستأخذها إلى مواقع بعيدة، وعلى طول الطريق يرسلون باستمرار إشارات كيميائية إلى شركائهم.

وفي الدراسات التي أجريت على العلاقة بين الالتهاب والسرطان، حظي الجهاز المناعي الفطري بمعظم الاهتمام. لكن الجهاز المناعي المكتسب - الخلايا التائية والأجسام المضادة التي تنتجها الخلايا البائية التي تستهدف جزيئات معينة في الخلايا الغازية - يمكن أن يساهم أيضًا في علم الأمراض أو يحاربه. لعقود من الزمن، تمت دراسة العلاجات المناعية المصممة لتعزيز استجابة الخلايا التائية ضد السرطان، على الرغم من أن النتائج كانت في كثير من الأحيان مخيبة للآمال [انظر الإطار في الصفحة السابقة].

علاوة على ذلك، فإن الصورة الناشئة تبدأ في الكشف عن اتصال معقد بين الخلايا المناعية الفطرية والخلايا المناعية المكتسبة، والتي قد تلعب دورًا في تعزيز الأورام الخبيثة. من المرجح أن يحتاج الباحثون الذين يعملون على لقاح للسرطان إلى النظر في هذه التفاعلات عند تصميم العلاجات إذا كانوا يريدون رؤية النتائج. أظهرت إحدى الدراسات أن أورام المبيض تنتج جزيئ إشارة يجذب الخلايا التائية التنظيمية، وهي مجموعة فرعية من الخلايا المناعية المكتسبة المسؤولة عن إسكات الخلايا التائية الأخرى [انظر: "قمع المثبطات" بقلم ليزا ميلتون، مجلة ساينتفيك أمريكان إسرائيل، إبريل – مايو 2003].

وفي الوقت نفسه، في دراسة نشرت عام 2005 في مجلة "Cancer Cell"، اكتشفت كوزنيس وزملاؤها في جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو أن إزالة الخلايا البائية المنتجة للأجسام المضادة من الفئران التي تم تصميمها لتكون عرضة للإصابة بسرطان الجلد، حالت دون حدوث تغييرات في الأنسجة وانتشارها. الأوعية الدموية الضرورية لتطور المرض. في وظيفتها الطبيعية كمحاربة لمسببات الأمراض، تدور الأجسام المضادة المنتجة في الخلايا البائية في مجرى الدم وتحدد الفيروسات والبكتيريا لتدميرها بواسطة الخلايا المناعية الفطرية. ولكن استجابةً للإشارات الصادرة عن الأنسجة السابقة للتسرطن، فإن الأجسام المضادة تجعل النظام الفطري يتعاون في تطور السرطان. إن مسألة كيفية بدء هذه العملية هي قضية بحث مفتوحة. أحد الاحتمالات التي أثيرت هو أن الخلية السرطانية ترسل رسالة إلى الخلايا المناعية الفطرية، ربما إلى الخلايا المتغصنة، والتي تقوم بدور الاستجابة بتنشيط الخلايا البائية. ومن الممكن أن تكون المستقبلات من النوع "المجمع للرسوم" متورطة في الإشارة، والتي تم اكتشاف أنها وسطاء مركزيون في إرسال الرسائل المناعية في الجهاز الفطري.

مثبطات السرطان

إن إدراك أن السرطان يشبه عضوًا أكثر منه كتلة من الخلايا مع طفرات الحمض النووي في نواة الخلية قد يفسر سبب عدم نجاح بعض الأساليب السابقة للعلاج الكيميائي. يقول بولارد: "أخذ الناس الخلايا ثم قاموا بزراعتها وغرسها في الحيوانات". "إنها تنمو ككرات صغيرة. إنهم يقومون بأشياء معينة هناك، لكنها ليست أنسجة معقدة، في حين أن الأورام الطبيعية هي أنسجة معقدة للغاية."

فبدلاً من قتل الخلايا السرطانية ببساطة ـ وهو الهدف الذي تهدف إليه العلاجات الدوائية والإشعاعية الحالية ـ فمن الممكن تطوير أساليب جديدة من شأنها أن تدعم عمل الأدوية الموجودة من خلال إبطاء العملية الالتهابية. وبدون تدخل الخلايا البلعمية والخلايا المناعية الفطرية الأخرى، ستبقى الأنسجة السابقة للسرطان تحت السيطرة. يمكن أن يصبح السرطان، من حيث المبدأ، مرضًا مزمنًا، على غرار التهاب المفاصل الروماتويدي، وهو أيضًا مرض التهابي. يقول ريموند دوبوا، المدير الأكاديمي لمعهد إم دي أندرسن للسرطان بجامعة تكساس، الذي يدرس تأثير العوامل المضادة للالتهابات على السرطان: "تذكر أن عددًا قليلاً جدًا من الناس يموتون بسبب السرطان الأولي". "يموت المريض دائمًا تقريبًا بسبب انتشار النقائل."

إن الدواء المضاد للالتهاب المزمن يجسد فكرة أكثر إغراء من القتل الجماعي للخلايا الخبيثة (معها أيضاً الخلايا السليمة، دون أي خيار آخر) الذي تقدمه العلاجات الكيميائية المستخدمة اليوم. قد يكون مثل هذا الدواء وحده سهلاً بما يكفي للاستخدام اليومي كعلاج وقائي لأولئك المعرضين لمخاطر عالية. أظهرت الدراسات الوبائية والسريرية بعض النجاح في وقف تطور بعض الأورام الصلبة باستخدام مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (NSAIDs)، مثل الأسبرين. تستمر الأبحاث في البحث عن حصار أكثر انتقائية لإنتاج البروستاجلاندين، وهي الجزيئات التنظيمية التي تعالجها مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. الأدوية التي تمنع إنتاج البروستاجلاندين E₂ قد يوقف العمليات الالتهابية والسرطانية دون آثار جانبية تلحق الضرر بالقلب، كما يحدث مع استخدام أدوية مثل فيوكس، ودون مشاكل الجهاز الهضمي التي تسببها مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية التي سبقته [انظر "الهدف: الألم"، بقلم غاري ستيكس، ساينتفيك أمريكان إسرائيل، أبريل-مايو 2007]. كما يتم أيضًا فحص التأثيرات المضادة للالتهابات للستاتينات المستخدمة لخفض نسبة الكوليسترول.

توجد بالفعل العديد من خيارات العلاج. يمنع عقار أفاستين إنتاج VEGF، وهي مادة تعزز تكاثر الأوعية الدموية، على الرغم من أنه يتعين على أطباء الأورام التعامل مع جزيئات أخرى في البيئة الدقيقة للورم والتي تعزز نمو أوعية دموية جديدة. الأدوية التي تم تطويرها لعلاج المزيد من الأمراض الالتهابية المعروفة قد تساعد أيضًا في مكافحة السرطان - ويجري فحص إمكانية إنتاج كوكتيلات دوائية منها، مثل تلك المستخدمة لمحاربة فيروس نقص المناعة البشرية والتي تحتوي أيضًا على مثبطات الأوعية الدموية وقاتلة الخلايا.

تمت الموافقة على مثبطات TNF لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي ومرض كرون وأمراض أخرى، وهي حاليًا في مراحل البحث السريري لعلاج الأورام الصلبة وأنواع مختلفة من سرطان الدم. عقار ريتوكسان، وهو جسم مضاد وحيد النسيلة يثبط الخلايا البائية في التهاب المفاصل الروماتويدي وسرطان الغدد الليمفاوية في الخلايا البائية، قد يمنع الاستجابة الالتهابية التي تغذي الأورام الصلبة. تعتبر السيتوكينات والجزيئات الأخرى (IL-6، وIL-8، وCCL2، من بين جزيئات أخرى) أيضًا أهدافًا محتملة، كما هو الحال مع NF-kB.

بعض المركبات الموجودة، بما في ذلك مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية وأخرى موجودة في الكركم، لها تأثير، جزئيًا على الأقل، عن طريق تثبيط NF-kB. ولكن في المختبرات الكبرى لتطوير الأدوية، تجرى الدراسات على مثبطات انتقائية للغاية لهذا التبديل الجزيئي، والعديد منها يستهدف الإنزيمات التي تنظم نشاطه (مثل كيناز I-kB).

حصان طروادة الكيميائي

تدرس إحدى المجموعات علاجًا طموحًا بشكل خاص، مثل حصان طروادة الجزيئي. ابتكرت كلير لويس ومونيتا موثانا، من جامعة شيفيلد في إنجلترا، وزملاؤهما برنامجًا لتوصيل الأدوية يستخدم الجذب الطبيعي للبلاعم إلى مناطق النمو منخفضة الأكسجين. لقد قاموا بتصميم الخلايا البلعمية التي تنقل فيروسًا علاجيًا إلى مناطق الأورام منخفضة الأكسجين والتي، بسبب نقص إمدادات الأكسجين، لا تستجيب بشكل جيد للعلاج الكيميائي التقليدي والعلاج الإشعاعي. بعد وصول البلاعم إلى الورم (حتى الآن فقط في المزرعة في المختبر)، تطلق كل واحدة منها آلاف النسخ من الفيروس الذي يصيب الخلايا السرطانية. ويقوم البروتين الموجود في هذه الخلايا بتنشيط الجين العلاجي في كل فيروس. ونتيجة لذلك، يتم تصنيع مادة سامة تقتل الخلايا. يقول لويس: "تهاجر البلاعم إلى الموقع وتفعل ما نريدها أن تفعله بدلاً من تعزيز نمو الورم، كما هي عادتها".

لا يزال المخطط الدقيق لاستراتيجية مضادة للالتهابات لعلاج السرطان غير واضح. إن تغيير وظيفة الخلايا المناعية التي تعمل كجدار وقائي ضد مسببات الأمراض يحمل مخاطره الخاصة. يقول دوبوا: "هذه قضية معقدة للغاية". "إذا قمت بإيقاف تشغيل جهاز المناعة بأعجوبة، فستواجه مشاكل مع الالتهابات التي ستستفيد من الوضع، كما هو الحال مع الإيدز." تم ربط استخدام حاصرات TNF في الأمراض الالتهابية الأخرى بالسل وغيره من الأمراض المعدية، وربما حتى سرطان الغدد الليمفاوية. علاوة على ذلك، فإن تثبيط مسار NF-kB يمكن أن يؤدي، على نحو متناقض، إلى الإصابة بالسرطان في بعض الحالات. قد يتسبب التأخير في تلف الأنسجة وعملية تجديد الأنسجة غير الطبيعية، مما يؤدي إلى الإصابة بالسرطان.

وما زال يبدو أن هناك فرصة جيدة لأن ينضم جيل جديد من العوامل المضادة للالتهابات إلى مجموعة أسلحة العلاج الكيميائي. تعد الأمراض المزمنة - والعمليات الالتهابية الكامنة وراءها - من أبرز أعراض شيخوخة السكان. يوضح بولارد: "نحن جميعًا مثيرون للتحريض إلى حد ما". إن علاج الجمر الهامس المحيط بالورم، وليس فقط الخلايا المتحورة، قد يحول السرطان إلى مرض يمكنك التعايش معه.

والمزيد حول هذا الموضوع

الالتهاب المشتعل والاستقطاب في بدء وتعزيز الأمراض الخبيثة. فرانسيس بالكويل وكيلي أ. تشارلز وألبرتو مانتوفاني الخلايا السرطانية، المجلد. 7، لا. 3، الصفحات 211-217؛ مارس 2005.

الدور المميز للبلاعم في البيئات الدقيقة المختلفة للورم. كلير إي لويس وجيفري دبليو بولارد في ابحاث السرطان، المجلد. 66، لا. 2، الصفحات 605-612؛ 15 يناير 2006.