علم الوراثة اللاجينية: مفاتيح العقل الخفية / إريك ج. نيستلر

تجارب الحياة قد تؤدي إلى الإصابة بالأمراض العقلية بطريقة مدهشة: فهي تخلق تغيرات "لاجينية" في الدماغ تعمل على تشغيل الجينات وإيقافها دون تغيير الجينات نفسها 

مات هو مدرس التاريخ. شقيقه التوأم جريج مدمن مخدرات. (تم تغيير الأسماء لتجنب تحديد الهوية.) نشأ الصبيان في منطقة بوسطن وحققوا أداءً جيدًا في المدرسة الثانوية: لقد كانوا طلابًا جيدين، وأبلوا بلاءً حسنًا في الألعاب الرياضية، وانسجموا جيدًا مع أصدقائهم. مثل العديد من الشباب، أخطأ الإخوة هنا وهناك مع البيرة أو السجائر، وكذلك مع الماريجوانا. عندما وصلوا إلى الكلية، قاموا بتجربة الكوكايين. جريج، هذه التجربة أخرجتك عن مسارك.

في البداية، كان قادرا على العمل بشكل طبيعي، وحضور الفصول الدراسية والحفاظ على العلاقات مع الأصدقاء. ولكن سرعان ما أصبح الدواء أهم شيء في حياته. ترك جريج المدرسة وعمل في العديد من الوظائف البسيطة في محلات البقالة ومطاعم الوجبات السريعة. ونادرا ما استمر في العمل لأكثر من شهر أو شهرين، وعادة ما يتم طرده بسبب غيابه كثيرا أو بسبب جداله مع العملاء وزملاء العمل. وأصبح سلوكه غير قابل للتنبؤ به على نحو متزايد - وكان عنيفًا في بعض الأحيان - وتم القبض عليه مرارًا وتكرارًا بتهمة السرقة لتمويل إدمانه. فشلت جميع محاولات إعادة تأهيله، وفي سن 33 عامًا، عندما أرسلته المحكمة لتقييمه في مستشفى للأمراض النفسية، كان جريج دير ريهوف عاجزًا: معزولًا عن عائلته ومستعبدًا بسبب إدمانه.

ما الذي جعل جريج حساسًا جدًا لأغنية الكوكايين، لدرجة أن الدواء دمر حياته؟ وكيف أنقذ شقيقه التوأم، الذي يتقاسم معه نفس الجينات، نفسه من مصير مماثل؟ كيف يحدث أن بعض الأشخاص الذين يتعرضون للمخدرات يحكم عليهم بالإدمان مدى الحياة، بينما يمكن لآخرين أن يرميوا ذكريات الشباب وراءهم ويستمروا في حياة كاملة ومثمرة؟

هذه الأسئلة ليست جديدة، لكن علماء الأعصاب بدأوا في تطوير نهج جديد للعثور على الإجابات، ويستخدمون اكتشافات من مجالات أخرى للقيام بذلك. في السنوات العشر الأخيرة، وكجزء من الأبحاث البيولوجية حول تطور الجنين والسرطان، تم الكشف عن مجموعة واسعة من الآليات الجزيئية التي تسمح للبيئة بتغيير سلوك الجينات دون تغيير المعلومات التي تحتوي عليها. ولا تخضع الجينات للطفرات، بل لتغيرات "لاجينية" تؤثر على مستوى نشاط الجين. ويمكن في بعض الأحيان أن تكون هذه التغييرات ثابتة مدى الحياة.

في مختبري، وفي مختبرات أخرى تعمل في هذا المجال، نكتشف الآن علامات تشير إلى أن التغيرات اللاجينية الناجمة عن تعاطي المخدرات أو التوتر المستمر تغير الطريقة التي يستجيب بها الدماغ للتجربة: سواء في القدرة على التعافي بسرعة أو في الاستسلام للإدمان. الاكتئاب، أو الاضطرابات النفسية الأخرى. وعلى الرغم من أننا لا نزال في المراحل الأولى من فهم التفاعل الجزيئي بين الجينات والبيئة، إلا أننا نأمل أن يؤدي ما نتعلمه إلى تحسين علاج هذه المواقف الصعبة، وربما حتى إلى رؤى جديدة حول كيفية انتقال الأمراض العقلية من جيل إلى آخر. جيل.

وراء الحدائق

إن دراساتنا حول التأثيرات اللاجينية على الأمراض العقلية تملأ الفراغ الذي خلفته عقود من الأبحاث المبكرة في الجذور الجينية للإدمان، والاكتئاب، والتوحد، والفصام، وغيرها من الاضطرابات النفسية. كما هو الحال في العديد من الحالات الطبية، تحتوي هذه الإصابات العصبية أيضًا على عنصر وراثي قوي: فحوالي نصف خطر الإدمان أو الاكتئاب وراثي، وهو أعلى من الخطر الجيني لارتفاع ضغط الدم أو معظم أنواع السرطان. لكن الجينات ليست هي كل شيء والنهاية. وكما رأينا مع جريج ومات، فحتى الجينات المتطابقة لا تضمن إصابة شخصين بنفس المرض. تعمل الإشارات البيئية، مثل التعرض للمخدرات أو التوتر، على تسريع ظهور المشاكل النفسية لدى الأشخاص الذين لديهم استعداد وراثي لذلك. وفي بعض الأحيان، حتى الأحداث الجزيئية العشوائية التي تحدث أثناء التطور يمكن أن تؤثر على تفشي المرض. لا يوجد شخصان لديهما نفس التجارب أو نفس التاريخ التنموي.

والسؤال إذن هو: ما هي الآلية التي تؤدي إلى المرض العقلي الناجم عن الإشارات البيئية؟ على أحد المستويات، الجواب واضح: الطبيعة والبيئة تلتقيان في الخلايا العصبية للدماغ. تقوم هذه الخلايا بمعالجة كل ما نختبره – مشاهدة فيلم، أو العناق، أو تدخين الكوكايين، أو التفكير في العشاء – ومن ثم مشاركة المعلومات مع بعضها البعض من خلال إطلاق والتعرف على مواد تسمى الناقلات العصبية. يمكن للناقل العصبي تنشيط أو تثبيط الخلايا العصبية الفردية وتشغيل العديد من الجينات المختلفة أو إيقاف تشغيلها. التعرف على الجينات التي تؤثر عليها سيساعد تحديد كيفية استجابة الخلية العصبية للتجربة التي ستشكل في النهاية استجابة الشخص لتلك التجربة.

معظم هذه التأثيرات تستمر لفترة قصيرة. على سبيل المثال، يؤدي التعرض للكوكايين إلى تنشيط مركز المكافأة في الدماغ ويسبب نشوة عابرة. وسرعان ما يتلاشى هذا الشعور، ويعود النظام إلى طبيعته. ليس من الواضح بعد كيف يمكن للمخدرات أو التوتر أو غيرها من التجارب أن تخلق تأثيرات طويلة المدى وتتسبب في استسلام الشخص للاكتئاب أو الإدمان. وهنا، يعتقد العديد من علماء الأعصاب أن علم الوراثة اللاجينية يلعب دورًا.

أعطهم علامات

لفهم سبب جذب علم الوراثة اللاجينية انتباهنا، عليك أن تعرف القليل عن الطريقة التي يتم بها تنظيم الجينات. الجين، بتعريف بسيط، هو جزء من الحمض النووي الذي يحدد عادة تكوين البروتين. تقوم البروتينات بمعظم العمليات في الخلايا وبالتالي تتحكم في سلوك الخلية. لا يتم توزيع الحمض النووي بشكل عشوائي داخل نواة الخلية؛ وهي ملفوفة حول مجموعات من البروتينات تسمى الهستونات - مثل الخيط على الملف - وتستمر في الطي لتكوين هياكل تسمى الكروموسومات. يسمى مزيج البروتين والحمض النووي في الكروموسومات بالكروماتين.

إن تعبئة الحمض النووي بهذه الطريقة تحافظ على النظام في النواة، وتساعد بشكل أساسي على التحكم في سلوك الجينات. عندما تكون تعبئة الجينات أكثر إحكاما، يتم منع وصول الآلية التي تنشطها، وتميل إلى أن تكون في حالة غير نشطة. ففي الخلية العصبية، على سبيل المثال، يتم دفع الجينات التي ترمز لإنزيمات الكبد إلى مناطق مكتظة بإحكام من الكروموسومات. عندما تكون هناك حاجة إلى الجين، ينفتح جزء الحمض النووي الذي يتواجد فيه قليلاً، ومن ثم يصبح الجين متاحًا للآلية التي تنسخ الحمض النووي إلى شريط من الحمض النووي الريبي (RNA). في معظم الحالات، سيتم بعد ذلك استخدام نفس الحمض النووي الريبي (RNA) كقالب لإنتاج البروتين المشفر. على سبيل المثال، قد يؤدي تحفيز العصب إلى قيام الخلية بزيادة نسخ الجينات التي تحتوي على رمز إنشاء رسل عصبية معينة، مما سيؤدي إلى زيادة تراكم جزيئات الاتصال هذه في الخلايا العصبية.

سيتم استرخاء جزء من الكروماتين (جاهز للتنشيط) أو ضغطه (إيقافه بشكل مؤقت أو دائم) اعتمادًا على العلامات اللاجينية: العلامات الكيميائية المرتبطة بالهستونات أو بالحمض النووي نفسه. يمكن لهذه العلامات أن تتخذ أشكالا مختلفة، وتنشئ معا نوعا من الكود يشير إلى مدى تماسك الكروماتين وما إذا كان ينبغي نسخ الجينات الموجودة في قاعدته [انظر الإطار الموجود على اليمين]. قد يكون جين معين أكثر نشاطًا، أو أقل نشاطًا، اعتمادًا على العلامات الموجودة على الكروماتين الخاص به.

يتم إجراء التعديلات اللاجينية بواسطة مجموعة متنوعة من الإنزيمات، بعضها يربط علامات كيميائية والبعض الآخر يزيلها. تشارلز ديفيد إليس من جامعة روكفلر، أحد رواد هذا المجال، أطلق على هذه الإنزيمات، المسؤولة عن الكود اللاجيني، اسم "الكاتبة" و"الممحاة". على سبيل المثال، يقوم إنزيم هيستون أسيتيل ترانسفيراز، الذي يربط مجموعة الأسيتيل الكيميائية ببروتين الهيستون، "بالكتابة"، في حين أن إنزيم هيستون دي أسيتيلاز، الذي يزيل هذه العلامة، "يمحو". تجذب هذه العلامات اللاجينية بروتينات أخرى تعمل بمثابة "القراء". يرتبط القراء بعلامات جينية محددة، ويمكنهم تخفيف أو ضغط الكروماتين في منطقة العلامات عن طريق تجنيد بروتينات تنظيمية أخرى، والتي تحفز أو تمنع نسخ الجينات المحلية. على سبيل المثال، تجذب الهستونات التي ترتبط بها العديد من مجموعات الأسيتيل القراء الذين يفتحون الكروماتين والبروتينات الأخرى التي تعزز تنشيط الجينات. في المقابل، تجذب الهستونات التي تحتوي على العديد من مجموعات الميثيل القراء الذين يمكنهم إما تثبيط النسخ أو تحفيزه، اعتمادًا على الموقع الدقيق لعلامات الميثيل. [لمزيد من المعلومات عن عملية المثيلة واكتشافها، راجع المقال البارز مع البروفيسور حاييم سيدر في الصفحة 14 من هذا العدد.]

يمكن للبيئة أن تؤثر على نشاط الجينات في تنظيم سلوك الكاتبات والمحايات اللاجينية - وبالتالي التأثير على وضع العلامات، وإعادة بناء الكروماتين. ويقال إنه في بعض الأحيان تبقى العلامات لفترة قصيرة فقط للسماح للخلية العصبية بالاستجابة بسرعة لمحفز قوي عن طريق إنتاج موجة مستمرة من إطلاق الناقلات العصبية. وفي بعض الأحيان، تظل العلامات في مكانها لعدة أشهر أو سنوات أو حتى طوال حياة الكائن الحي: تقوية أو إضعاف الروابط العصبية المشاركة في تخزين الذكريات، على سبيل المثال.

يمكن أن تساعد إضافة وإزالة مجموعات الأسيتيل والميثيل والعلامات الأخرى الدماغ على الاستجابة والتكيف مع التحديات والتجارب البيئية. אך במעבדה שלי ובמעבדות אחרות מוצאים כעת במחקרים על בעלי חיים, שהתהליכים האפיגנטיים המועילים האלה יכולים להשתבש במצבים כמו התמכרות ודיכאון, שבהם שיבוש המערך התקין של השינויים עשוי ליצור השתוקקות עזה, להשרות תחושות כישלון, או באופן אחר לעורר אצל בעל חיים מוּעדות לחיים של התנהגות לא تنظيم. يشير فحص أنسجة المخ بعد الوفاة إلى أن الوضع قد يكون مشابهًا عند البشر.

عرضة للإدمان

تعتمد النتائج المتعلقة بالإدمان على الدراسات السابقة التي بحثت في كيفية سيطرة المخدرات المسببة للإدمان على مركز المكافأة الطبيعي في الدماغ. حددت العديد من الدراسات، على سبيل المثال، تغيرات واسعة النطاق في تنشيط الجينات استجابةً للكوكايين أو المخدرات الأفيونية أو غيرها من المواد المسببة للإدمان. بعض هذه التغييرات في "التعبير" عن الجينات ظلت قائمة حتى بعد أشهر من الامتناع، وواجه الباحثون صعوبة في العثور على الآليات التي تسبب هذا التثبيت. لمحاولة شرح التأثيرات طويلة المدى للتغيرات اللاجينية، بدأ مختبري منذ حوالي عشر سنوات بفحص ما إذا كان الكوكايين يمكنه تغيير نشاط الجينات في مركز المكافأة في الدماغ عن طريق تغيير علاماتها اللاجينية. الكوكايين عقار قوي يسبب الإدمان، عند الحيوانات وكذلك عند البشر، لذلك من الممكن فحص آثاره على المدى الطويل في ظروف مخبرية.

تسبب جرعة واحدة من الكوكايين تغيرات واسعة النطاق ومستقرة في التعبير الجيني، كما يمكن رؤيته من تركيزات الحمض النووي الريبي المرسال - والذي يعد مقياسًا مباشرًا لتنشيط الجينات. بعد ساعة من تلقي الفئران حقنتها الأولى من الكوكايين، يتم تنشيط ما يقرب من 100 جينة خاملة. والأكثر إثارة للاهتمام هو ما يحدث عندما تتعرض الحيوانات للدواء باستمرار. يتم إسكات حفنة من الجينات التي يتم تنشيطها عند التعرض الأولي للكوكايين عندما يصبح التعرض يوميًا. تتوقف هذه الجينات عن الحساسية للدواء.

لكن عددا أكبر من الجينات يفعل العكس: يتم تنشيطها بشكل مؤقت استجابة للتعرض الأولي للكوكايين، ولكن التعرض المستمر للعقار يزيد من مستويات نشاطها بشكل أكبر - في بعض الحالات لمدة أسابيع بعد الحقنة الأخيرة. علاوة على ذلك، تظل هذه الجينات حساسة بشكل خاص للكوكايين حتى بعد فترة طويلة من عدم التعرض للمخدر. وهذا يعني أن الاستخدام المستمر للكوكايين يعد هذه الجينات للتنشيط المستقبلي ويسمح لها، في الواقع، بـ "تذكر" التأثير المجزي للدواء. هذا هو المكان الذي تكمن فيه جذور انتكاسة المخدرات والإدمان بين متعاطي المخدرات. وتبين أن الحساسية العالية ترجع إلى التغيرات اللاجينية في الجينات.

وباستخدام أساليب متطورة لفهرسة العلامات اللاجينية عبر جينوم الفأر بأكمله، تمكنا من إظهار أن التعرض المستمر للكوكايين يغير بشكل انتقائي مجموعة علامات الأسيتيل والميثيل الموجودة على مئات الجينات في مركز المكافأة في الدماغ. كل هذه التغييرات تميل إلى تخفيف بنية الكروماتين، ونتيجة لذلك، تصبح الجينات أكثر سهولة للتنشيط عند تعرضها للكوكايين. مرة أخرى، العديد من هذه التغييرات مؤقتة، فهي تمر بعد بضع ساعات. لكن بعضها يبقى لفترة طويلة: لقد قمنا بتوثيق التغييرات التي تبقى قائمة لمدة شهر على الأقل، وبدأنا ننظر إلى فترات أطول.

لقد بدأنا أيضًا في فهم الآليات التي تخلق التغييرات الدائمة بمرور الوقت. لقد وجدنا في مختبرنا أن التعرض المستمر للكوكايين يثبط نشاط بعض المحايات التي تزيل مجموعات الأسيتيل، وكذلك بعض الكاتبات التي تضيف مجموعات الميثيل المثبطة. ويظل الكروماتين الذي يحتوي على عدد أكبر من مجموعات الأسيتيل - أو عدد أقل من مجموعات الميثيل - أكثر انفتاحًا، وتكون الجينات الموجودة فيه أكثر عرضة للتنشيط. كما يؤثر التعرض المستمر للكوكايين على نشاط الكاتبات والمحايات الأخرى في مركز المكافأة في الدماغ، مما يترك وراءه مجموعة من العلامات اللاجينية التي تزيد من إمكانية وصول الجينات للتنشيط. ودعمًا لهذه الملاحظة، وجدنا أنه عندما نقوم بتحفيز نشاط هؤلاء الكاتبين والمحايين بشكل مصطنع لتقليد تأثير الاستهلاك المستمر للمخدرات، دون إعطاء الدواء نفسه، تصبح الحيوانات أكثر حساسية لتأثير المتعة للكوكايين - وهو أحد التأثيرات. السمات المميزة للإدمان.

كما أن التغيرات في نشاط الكتابة والمسح بعد الاستخدام المستمر للكوكايين تبقى أيضًا مع مرور الوقت، وهو ما قد يفسر التغيرات طويلة المدى في أنشطة الجينات المميزة - والطريقة التي سيستجيب بها الحيوان للتجارب المستقبلية. وبما أن مركز المكافأة في الدماغ يستجيب لمجموعة واسعة من المحفزات - بما في ذلك الطعام والجنس - فإن تغيير نشاط الخلايا العصبية في مركز المكافأة يمكن أن يغير سلوك الحيوان بشكل أساسي.

ملحوظ للاكتئاب

التكيفات العصبية التي تؤثر على السلوك على المدى الطويل هي أيضًا السبب الجذري لحالة نفسية مزمنة شائعة وصعبة للغاية: الاكتئاب. كما هو الحال مع الإدمان، يمكن دراسة جوانب مختلفة من هذا المرض في الحيوانات. في مختبري، نعمل مع الفئران التي تتعرض لهزيمة اجتماعية مستمرة. يتم إقران الفئران السهلة مع شركاء أكثر عدوانية. بعد عشرة أيام من الاعتداءات المتكررة، تظهر على الفئران الخاضعة العديد من علامات الاكتئاب: فهي تتوقف عن ممارسة الأنشطة الممتعة (الجنس، وتناول الحلويات)، وتصبح قلقة، ومنعزلة، وأقل ميلاً إلى المغامرة. يمكنهم حتى تناول الطعام إلى درجة السمنة. تستمر بعض التغييرات لعدة أشهر، ويمكن تخفيفها عن طريق تناول مضادات الاكتئاب المستخدمة لعلاج البشر بشكل منتظم.

عندما نظرنا إلى الحمض النووي للفئران، رأينا تغيرات جينية في حوالي 2,000 جين في مركز المكافأة في الدماغ. وفي 1,200 من هذه الجينات، قمنا بقياس زيادة في علامة جينية معينة: وهي شكل من أشكال مثيلة الهيستون التي تثبط نشاط الجينات. ولذلك يبدو أن الاكتئاب قد يطفئ الجينات التي تشارك في تنشيط منطقة في الدماغ تجعل الحيوان يشعر بالارتياح، ويخلق نوعا من "الندبة الجزيئية". لقد وجدنا أن العلاج بالإيميبرامين، وهو دواء شائع مضاد للاكتئاب، لمدة شهر أعاد العديد من التغييرات الناجمة عن الإجهاد. وتم العثور على تغيرات جينية مماثلة في عينات الدماغ المأخوذة من أشخاص كانوا يعانون من الاكتئاب وقت وفاتهم.

على الرغم من أن الاكتئاب ظاهرة شائعة لدى البشر، إلا أنه ليس كل الناس معرضين للخطر بنفس القدر. ووجدنا أن الأمر نفسه ينطبق على الفئران. حوالي ثلث الذكور الذين تلقوا "جرعة" يومية من الهزيمة الاجتماعية لا يصابون بالاكتئاب. وعلى الرغم من المضايقات المستمرة، إلا أنهم لا يظهرون انسحابًا أو سلبية مثل الأعضاء الآخرين في مجموعتهم. والمقاومة واضحة أيضًا في جيناتهم. العديد من التغيرات اللاجينية التي نراها في الفئران المكتئبة لا تظهر في الفئران المقاومة. وفي الفئران المقاومة، تم العثور على مجموعة من الجينات الإضافية في مركز المكافأة، حيث تحدث تغيرات جينية غير واضحة في الحيوانات المكتئبة. تشير النتائج إلى أن النمط البديل من التغييرات يحمي الدماغ، وأن المرونة هي أكثر من مجرد غياب الضعف - فهي تنطوي على برنامج جيني نشط يمكن استدعاؤه لمكافحة آثار الإجهاد المزمن.

لقد وجدنا أيضًا أن مجموعة الجينات الوقائية المعدلة لاجينيًا في الفئران المقاومة تتضمن العديد من الجينات التي يعود نشاطها إلى طبيعته في الفئران المكبوتة بعد العلاج بالإيميبرامين. ومن المعروف أن مجموعة فرعية من هذه الجينات تعمل على زيادة النشاط في مركز المكافأة في الدماغ، وبالتالي فهي مضادة للاكتئاب. تثير هذه الملاحظات احتمال أن مضادات الاكتئاب لدى البشر تعمل، جزئيًا، عن طريق تنشيط بعض برامج الحماية اللاجينية نفسها التي تعمل لدى الأشخاص غير المعرضين للاكتئاب. لذا، فبالإضافة إلى البحث عن الأدوية التي من شأنها أن تمنع التأثيرات السيئة الناجمة عن الإجهاد المزمن، فقد نتمكن أيضاً من تحديد الأدوية التي من شأنها أن تعمل على تقوية آليات المقاومة الطبيعية في الدماغ.

إرث الأم

وقد رأينا أن التأثيرات التي ذكرتها حتى الآن يمكن أن تستمر لمدة شهر، وهي أطول فترة اختبرناها. لكن التغيرات اللاجينية يمكن أن تؤدي إلى تغيرات في السلوك مدى الحياة، كما أثبت مايكل ميني من جامعة ماكجيل وزملاؤه. درس ميني آثار رعاية الأم على التغيرات اللاجينية والسلوك المستقبلي للنسل.

راقب الباحثون الفئران، ولاحظوا أن بعض الأمهات يعتنون بصغارهم بإخلاص كبير. البعض الآخر أقل اجتهادا. يكون نسل الأمهات النشطات أقل قلقًا وينتج كمية أقل من هرمون التوتر استجابةً للاضطراب مقارنة بالجراء التي كانت عمليات التحقق من صحتها أكثر استرخاءً. علاوة على ذلك، فإن الإناث اللاتي تربى على يد أمهات مخلصات يصبحن أنفسهن أمهات مخلصات.

ومضت مجموعة ميني في إظهار أن تأثيرات سلوك الأمومة تأتي، جزئيًا على الأقل، من خلال الآليات اللاجينية. اختبر الباحثون التسلسلات التي تنظم نشاط الجين الذي يرمز لمستقبل الجلايكورتيكويد - وهو بروتين موجود في معظم خلايا الجسم ويتوسط استجابة الحيوان لهرمون التوتر الكورتيزول. ووجدوا المزيد من مثيلة الحمض النووي في هذه المنطقة في الجراء التي ربتها أمهات مهملات مقارنة بالجراء التي تلقت رعاية مجتهدة. إن زيادة المثيلة الموجودة في الحصين، وهي منطقة في الدماغ تشارك في التعلم والذاكرة، تجعل الخلايا العصبية تنتج كمية أقل من المستقبل. وبما أن تنشيط هذه المستقبلات في الحصين يشير إلى الجسم لإبطاء إنتاج الكورتيزول، فإن الانخفاض اللاجيني في عدد المستقبلات يؤدي إلى تفاقم استجابة الإجهاد لدى الحيوانات ويجعلها قلقة وخائفة، وهي سمات تبقى طوال حياتها. قد تكون التأثيرات على مستقبلات الجلايكورتيكويد جزءًا فقط من القصة. وجدت فرانسيس شامبين من جامعة كولومبيا وزملاؤها اختلافات جينية مماثلة في الجينات التي ترمز لمستقبلات هرمون الاستروجين بين الجراء التي تربى على يد أمهات مجتهدات وتلك التي تربى على يد أمهات متراخيات. ولذلك فمن المحتمل أن يتم اكتشاف أن العلامات اللاجينية للعديد من الجينات الأخرى تشارك في برمجة الاستجابات لشيء معقد مثل سلوك الأم، وبالتالي في وراثته.

ولذلك يبدو أن التغيرات اللاجينية التي تنطبق على الجين في جيل واحد يمكن في الواقع أن تنتقل إلى الجيل التالي، حتى لو لم تنتقل التغييرات عبر الخلايا الجنسية. يغير سلوك الأم التنظيم اللاجيني للجينات في دماغ الجرو، ثم يكبر الجرو ويتصرف بنفس الطريقة، ونتيجة لذلك تتغير العلامات اللاجينية والسلوك في جروها، وهكذا.

الشفاء اللاجيني

سنواجه في العقود القادمة التحدي المتمثل في استخدام ما نكتشفه حول العلاقة بين التغيرات اللاجينية والسلوك لتطوير طرق محسنة لعلاج الاضطرابات النفسية المختلفة. لقد وجد مختبرنا ومختبرات أخرى أن الأدوية التي تحافظ على مجموعات الأسيتيل الموجودة في الهستونات عن طريق تثبيط الإنزيمات التي تمحو هذه العلامات لها تأثير قوي على الاكتئاب. علاوة على ذلك، على الرغم من أن الأمومة النرجسية مرتبطة بالتغيرات في مثيلة الحمض النووي، وجدت ميني أن نفس الأدوية يمكن أن تشجع السلوك التعبدي (لأن زيادة الأستيل يمكن أن يبطل التأثيرات القمعية لفرط الميثيل).

وعلى الرغم من أن هذه النتائج واعدة، إلا أنه لا يبدو أن المثبطات الموجودة في السوق اليوم ستكون مفيدة في مكافحة الأمراض العقلية. تعمل محايات الأسيتيل، وهي إنزيمات من نوع هيستون ديستيلاز، على تنظيم العلامات اللاجينية في الخلايا في الدماغ وفي جميع أنحاء الجسم، وبالتالي فإن المواد التي تحيدها دون تشخيص قد تؤدي إلى آثار جانبية خطيرة. أحد الاحتمالات هو تطوير دواء من شأنه أن يثبط بشكل انتقائي مثل هذه الإنزيمات في مناطق الدماغ الأكثر تأثراً في بعض الحالات النفسية - مركز المكافأة، على سبيل المثال. والاحتمال الآخر هو تحديد البروتينات الجديدة المشاركة في التغيرات اللاجينية في الدماغ وحده. لكن في نهاية المطاف، قد يكون النهج الأفضل هو تحديد الجينات التي تخضع لتغيرات لاجينية في الاكتئاب أو الإدمان: الجينات الخاصة بمستقبلات الناقلات العصبية أو بروتينات الإشارة المحددة المشاركة في التنشيط العصبي. ومن ثم يمكننا تركيز جهودنا على تصميم أدوية تعمل بشكل مباشر على نشاط تلك الجينات أو على نشاط البروتينات التي تنتجها.

تخطى ذلك

السؤال المهم الذي لا يزال دون حل هو إلى أي مدى تكون التغيرات اللاجينية المرتبطة بالاضطرابات العصبية النفسية قابلة للتوريث. في تجارب من هذا النوع، "ترث" الفئران أنماطًا سلوكية معينة وما يصاحبها من سمات جينية. لكن هذه التغيرات التي تتأثر بشكل مباشر بالسلوك تحدث في الدماغ. ولا تنتقل من خلال علامات على الجينات الموجودة في الأمشاج التي تخلق جنينًا جديدًا. والسؤال الأكثر إثارة هو ما إذا كانت مثل هذه التجارب يمكن أن تسبب تغيرات لاجينية في خلايا الحيوانات المنوية والبويضة، والتي يمكن أن تنتقل مباشرة إلى النسل.

ليس من غير المعقول الاعتقاد بأن التهاب المفاصل المزمن أو تناول دواء مسبب للإدمان يمكن أن يغير نشاط الجينات الموجودة في الخلية المنوية أو خلية البويضة؛ ولا تقتصر هرمونات وأدوية التوتر على الدماغ، بل تغمر الجسم بأكمله، بما في ذلك الخصيتين والمبيضين. ولكن ما يصعب فهمه هو كيف يمكن الحفاظ على مثل هذا التغيير في الخلايا الجنسية على مر الأجيال. يتم محو التغييرات اللاجينية المكتسبة أثناء انقسام الخلايا من النوع الذي ينتج خلايا الحيوانات المنوية والبويضة. وأيضاً كيف ستنعكس هذه التغيرات، إن وجدت في الجنين، على تأثيرها على نشاط الجينات في أجزاء معينة فقط من الدماغ أو في الأعضاء التناسلية عند الشخص البالغ؟

ومع ذلك، تشير بعض الأبحاث الرائعة إلى إمكانية وراثة التغيرات اللاجينية. وقد وجدت عدة مجموعات أن القوارض المعرضة للإجهاد المزمن تنتج ذرية حساسة بشكل خاص للإجهاد. على سبيل المثال، قامت إيزابيل مانسوي من جامعة زيوريخ وزملاؤها بفصل صغار الفئران عن أمهاتهم في الأسبوعين الأولين من حياتهم، ووجدوا أن النسل الذكور أظهر علامات الاكتئاب في مرحلة البلوغ. عندما تم تزاوج هؤلاء الذكور مع إناث طبيعية، أظهر النسل خصائص سلوكية اكتئابية مماثلة في مرحلة البلوغ، على الرغم من أنهم لم يتعرضوا للإجهاد في حياتهم المبكرة. يتوافق نقل القابلية للإجهاد مع التغيرات في مستويات المثيلة للعديد من الجينات الفريدة في كل من خلايا الحيوانات المنوية والدماغ.

أجرينا دراسة مماثلة في مختبرنا. وفقا لنموذجنا للهزيمة الاجتماعية، قمنا بتعريض الفئران الذكور للإجهاد المزمن. انتظرنا شهرًا ثم تركنا هؤلاء الذكور يتكاثرون. ووجدنا أن نسلهم أظهر زيادة ملحوظة في الميل إلى الاكتئاب. لقد أخذنا التجربة خطوة أخرى إلى الأمام. إذا كانت التغييرات اللاجينية التي تجعل الفئران عرضة للاكتئاب مسموحًا بها بالفعل، فيجب أن تصل التغييرات إلى أمشاج الحيوان. لذلك أخذنا خلية منوية من الذكور المهزومين واستخدمناها لتخصيب خلية بويضة من أنثى طبيعية. لقد وجدنا أن نسل هذا الاتحاد الاصطناعي كان طبيعيًا تمامًا تقريبًا: ولم يظهروا سوى علامات طفيفة على السلوك المنسحب والقلق الذي ميز أسلافهم.

هذه التجربة ليست حاسمة، لأنه من الممكن أن يتم مسح العلامات اللاجينية بطريقة أو بأخرى من الحيوانات المنوية أثناء عملية الإخصاب في المختبر. لكن النتائج تظهر أن الإناث التي تزاوجت جسديًا مع ذكور خائفين تعاملت مع صغارها بشكل مختلف عن الإناث التي تزاوجت مع ذكور عاديين، أو التي لم تلتق مطلقًا بوالد صغارها. ومن ثم، فإن الاكتئاب لدى النسل ربما يكون ناتجًا عن تجربة سلوكية مبكرة وليس من الوراثة اللاجينية المباشرة عبر الحيوانات المنوية أو خلايا البويضة.

وهذا لا يعني أن مثل هذا الانتقال من جيل إلى جيل غير ممكن. ومع ذلك، ليس لدينا حاليًا دليل قاطع على ذلك. لمحاولة الإجابة على هذا السؤال، نحتاج إلى تطوير أدوات تجريبية تسمح لنا بتحديد التغيرات اللاجينية ذات الصلة في الخلايا الجرثومية وإظهار أن هذه التغييرات ضرورية وكافية لإحداث النقل الملحوظ للسمات.

اشتهر عالم الأحياء جان بابتيست لامارك في القرن الثامن عشر بنظريته حول وراثة السمات المكتسبة. ووفقا له، فإن السمات التي تتطورها الكائنات الحية خلال حياتها، مثل العضلات المتطورة، على سبيل المثال، يمكن أن تنتقل إلى ذريتها. ونحن نعلم اليوم، بالطبع، أن الجينات تلعب دورًا مركزيًا في تحديد وظائف الأعضاء والوظائف. لكن العلماء بدأوا يفهمون أكثر فأكثر كيف يمكن للتعرض للبيئة والتجارب المختلفة (بما في ذلك الأحداث العشوائية) أثناء التطور وحياة البالغين أن يغير نشاط جيناتنا، وبالتالي طرق التعبير عن هذه السمات. ونحن نعلم الآن أن الآليات اللاجينية تتوسط هذا التفاعل بين الوراثة والبيئة. لا يزال هناك الكثير من العمل الذي يتعين علينا القيام به لفهم كيف وإلى أي مدى يؤثر علم الوراثة اللاجينية على السمات السلوكية والقابلية للإصابة بالأمراض العقلية، وما إذا كانت هذه الحساسيات ستنتقل إلى الأجيال القادمة. كان مارك ونقاده بالتأكيد على استعداد لمناقشة الاحتمالات.

عن المؤلف

إيريك ج. نيستلر هو أستاذ علم الأعصاب، وأمين كرسي عائلة ناش ومدير معهد فريدمان للدماغ في مركز ماونت سيناي الطبي في مدينة نيويورك. ويشارك مختبره في دراسة الآليات الجزيئية التي تؤدي إلى إدمان المخدرات والاكتئاب.

المزيد عن هذا الموضوع

التنظيم اللاجيني في الاضطرابات النفسية. N. Tsankova، W. Renthal، A. Kumar و Eric J. Nestler in طبيعة علم الأعصاب تعليقات، المجلد. 8، الصفحات 355-367؛ مايو 2007.

البرمجة اللاجينية للتغيرات المظهرية في الاستراتيجيات الإنجابية لدى الجرذ من خلال رعاية الأمومة. إن إم كاميرون وآخرون. في مجلة الغدد الصماء، المجلد. 20، لا. 6، الصفحات 795-801؛ يونيو 2008.

لماذا الحمض النووي ليس مصيرك. جون كلاود في الوقت: ، المجلد. 175، لا. 2؛ 18 يناير 2010. www.time.com/time/magazine/article/0,9171,1952313,00.html

التنظيم اللاجيني للجينات في التعلم والذاكرة. تي إل روث، إي دي روث، وجي دي سويت مقالات في الكيمياء الحيوية، المجلد. 48، لا. 1، الصفحات 263-274؛ سبتمبر 2010.

الانتقال اللاجيني لتأثير الإجهاد المبكر عبر الأجيال. السل فرانكلين وآخرون. في الطب النفسي البيولوجي، المجلد. 68، لا. 5، الصفحات 408-415؛ 1 سبتمبر 2010.

المشهد اللاجيني للإدمان. I. Maze و Eric J. Nestler في حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم، المجلد. 1216، الصفحات 99-113؛ يناير 2011.

علم الوراثة اللاجينية في موقع Learn.Genetics بجامعة يوتا: http://learn.genetics.utah.edu/content/epigenetics