تفترض دراسة جديدة في جامعة تل أبيب أن تعطيل نشاط الدماغ عالي التردد قد يسبب مرض الزهايمر

حصل البحث المنشور هذا الأسبوع في مجلة Nature Neuroscience على منحة مرموقة بقيمة 2 مليون يورو من مجلس البحوث الأوروبي (ERC)

وحتى اليوم، لا يوجد حل لمرض الزهايمر في العالم. تقول الدكتورة إينا سلوتسكي، رئيسة مجموعة أبحاث اللدونة التشابكية في كلية الطب بجامعة تل أبيب وكلية سيجول لعلم الأعصاب: "على مدى أكثر من عقد من الزمن، باءت جميع المحاولات الرامية إلى صنع أدوية لمنع تدهور الذاكرة بالفشل". "إن الأرض مهيأة بالتأكيد لاتجاهات جديدة في البحث، وأعتقد أن الإجابات تكمن في العمليات الأساسية التي تحدث في الدماغ."

ووفقا لهذا المفهوم، يقوم مختبر الدكتور سلوتسكي بالأبحاث الأساسية، وفي عام 2009 اكتشف الدور الفسيولوجي لبروتين أميلويد بيتا، وهو المكون الرئيسي للترسبات التي تميز أدمغة مرضى الزهايمر. ومؤخرًا، كشفت المجموعة عن الآليات الفسيولوجية التي تنظم التركيب الجزيئي للأميلويد بيتا، والذي له أهمية في تطور المرض. ويعتقد الباحثون أن النتائج الجديدة ستمكن من تحديد الاضطرابات الأولية التي تحدث في أدمغة الأشخاص الذين سيعانون من مرض الزهايمر - قبل سنوات عديدة من بداية التدهور المعرفي.

البحث ترأسته الدكتورة إينا سلوتسكي، وقاده طالب ما بعد الدكتوراه يفتاح دوليف والطالبة البحثية هيلا فوغل. وقد نشرت النتائج مؤخرا في المجلة العلمية
الطبيعة العصبية.

حصل الاقتراح البحثي للدكتورة إينا سلوتسكي على منحة مرموقة قدرها مليوني يورو من مجلس البحوث الأوروبي التابع لـ ERC.

الأبحاث العالمية حتى الآن

حتى الآن، ركز الباحثون في جميع أنحاء العالم على دراسة مرض الزهايمر العائلي - وهو مرض وراثي نادر ولكن يمكن البحث عنه نسبيًا، والذي ينفجر بالفعل في الأربعينيات من حياة المريض. تمكنوا من معرفة ذلك
حوالي 150 طفرة جينية تسبب المرض، معظمها يتركز في بروتينين: APP (بروتين سلائف الأميلويد) - والذي تتشكل منه بروتينات أميلويد بيتا؛ والبريسينيلين (Presenilin) ​​– يشارك في القطع النهائي للـAPP لتكوين الأميلويد بيتا. وقد ركز البحث عن علاج للمرض بشكل أساسي على طرق تقليل الأشكال السامة للأميلويد، لكنه لم يحقق النتائج المأمولة حتى الآن.

أميلويد قصير، أميلويد طويل

النوع الشائع من مرض الزهايمر هو الزهايمر المتقطع (العشوائي) والذي يظهر في سن الشيخوخة وهو المسؤول
لحوالي 99% من المرضى في العالم. للعثور على أسباب مرض الزهايمر المتقطع، اختار الدكتور سلوتسكي دراسة العلاقة بين نشاط الشبكات العصبية في الدماغ وتكوين أميلويد بيتا المتكون في خلايا الدماغ.

يوضح الدكتور سلوتسكي: "إن جزيئات أميلويد بيتا المنتجة في الدماغ تظهر بأحجام متعددة - من 39 إلى 43 حمضًا أمينيًا". "الأميلويد الذي يتكون من 40 حمضًا أمينيًا (قصيرًا) هو الأكثر شيوعًا، في حين أن الأميلويد المكون من 42 حمضًا أمينيًا (طويلًا) هو الذي يميل إلى التراكم وتكوين الرواسب. حوالي 100 من الطفرات المرتبطة بمرض الزهايمر العائلي تعطل التوازن بين نوعي الأميلويد، لصالح الأميلويد الطويل. في معظم الحالات، تؤدي إلى الإفراط في إنتاج الأميلويدات الطويلة، ولكن في بعض الأحيان تؤدي إلى انخفاض إنتاج الأميلويدات القصيرة. إن اختلال التوازن هو في الواقع سبب ظهور مرض الزهايمر. والسؤال الكبير هو ما الذي يسبب الاضطراب لدى مرضى الزهايمر المتقطعين، وهم الأشخاص الذين لا يحملون طفرات عائلية للمرض".

للعثور على إجابات، أجرى الباحثون في مختبر الدكتور سلوتسكي سلسلة من التجارب. وسعوا إلى فهم كيفية تنظيم الدماغ لنسبة الأميلويد القصير إلى الطويل، ومعرفة ما إذا كان التوازن بين النوعين يتأثر بالعوامل البيئية والتجارب الحسية.

قام يفتاح دوليف بفحص نشاط الخلايا في قرن آمون لدى الفئران السليمة، وهي نفس منطقة الدماغ المرتبطة بالذاكرة والتعلم والمتأثرة بمرض الزهايمر. أعطى يفتاح شرائح الحصين محفزات كهربائية، وهي تحاكي النشاط الكهربائي الذي يحدث في الدماغ نتيجة المحفزات البيئية. ومع زيادة كمية التحفيز منخفض التردد، زاد إنتاج أميلويد بيتا، لكن النسبة بين الجزيئات الطويلة (42 حمضًا أمينيًا) والجزيئات القصيرة (40 حمضًا أمينيًا) لم تتغير. يقول يفتاح: "ثم حاولنا تغيير نمط التحفيز الكهربائي، وحصلنا على نتائج مذهلة". "لقد أعطينا شبكة الحصين نفس العدد من المحفزات الكهربائية، ولكن هذه المرة تم ترتيب المحفزات في مجموعات قصيرة عالية التردد (رشقات). وكانت النتيجة زيادة كبيرة في كمية البروتين القصير مقارنة بالبروتين الطويل، وهي عملية معاكسة لتلك التي تحدث لدى مرضى الزهايمر. ومن المهم أن نلاحظ أنه من المعروف بالفعل أن تلك المجموعات من الإشارات عالية التردد مهمة جدًا في عمليات الدماغ الخاصة بمعالجة المعلومات وترميزها.

وكشف فحص المشابك العصبية، وهي المناطق التي تربط الخلايا العصبية في الدماغ وتنقل المعلومات من خلية إلى أخرى، أن خصائصها ربما يكون لها أيضا دور في الميل إلى مرض الزهايمر. اكتشف الباحثون أن المشابك العصبية التي تعطي الأولوية لنقل الإشارات عالية التردد تزيد من كمية الأميلويد القصير مقارنة بالأميلويد الطويل. بمعنى آخر: أنها تخلق تأثيرًا معاكسًا لتأثير الطفرات العائلية المسببة لمرض الزهايمر.

بريسينيلين يطيل ويقصر

وفي الخطوة التالية، نظر الباحثون إلى الآلية التي تسبب التغير في النسبة بين الأميلويدات القصيرة والطويلة. وركزت الباحثة هيلا فوجل على بروتين البريسينيلين، الذي يحدد طول بروتينات أميلويد بيتا، واكتشفت أن بنية البريسينيلين حساسة لنمط نقل الإشارات الكهربائية. تؤدي موجة من الإشارات عالية التردد إلى تغيير بنية البريسينيلين، الذي ينتقل إلى حالة مفتوحة - وهو تأثير معاكس لتأثير الطفرات التي تسبب مرض الزهايمر العائلي، والتي تنقل البريسينيلين إلى حالة مغلقة. يقول هيلا: "لأول مرة، أظهرنا أن العامل غير الوراثي يؤثر على بنية البريسينيلين، وبالتالي أيضًا على تكوين أميلويد بيتا". يعد هذا اكتشافًا مهمًا في أبحاث مرض الزهايمر، وهو خطوة مهمة نحو العثور على أسباب مرض الزهايمر المتقطع، والذي يؤثر على ملايين الأشخاص حول العالم.

عامل بيئي لمرض الزهايمر؟

هل يمكن أن تكون الظواهر الدماغية التي كشفت عنها الأبحاث حتى الآن ناجمة عن عوامل بيئية؟ بمعنى آخر: هل من الممكن أن تؤثر البيئة التي نعيش فيها على تطور مرض الزهايمر؟ للإجابة على هذا السؤال، اختار الباحثون إحداث تغيير جذري في البيئة والتجربة الحسية لدى الفئران الصغيرة السليمة، والتي تمر بمرحلة حرجة من تطورها. وضعوا الفئران في خلايا مظلمة، واختبروا تأثير الحرمان الحسي على خصائص المرشح التشابكي، وبالتالي على النسبة بين الأميلويد القصير والطويل. النتائج المدهشة: المشابك العصبية في الحصين لدى الفئران المغمورة في الظلام فضلت إرسال رشقات إشارة عالية التردد، مما تسبب في إنتاج المزيد من الأميلويد من النوع القصير.

ويخلص الدكتور سلوتسكي إلى أنه "للمرة الأولى، أظهرنا أن التجربة الحسية يمكن أن تؤثر على تصفية الإشارات في المشابك العصبية في الحصين وتكوين أميلويد بيتا". "بناءً على النتائج التي توصلنا إليها، فإننا نفترض أنه من الممكن أن تحدث تغيرات في نمط الإشارات و/أو في خصائص المشابك العصبية في سن الشيخوخة، مما يتسبب في انخفاض في نقل رشقات الإشارات عالية التردد في الدماغ. ويبدو أن هذه الحالة تؤدي إلى انخفاض في الأميلويد القصير مقارنة بالأميلويد الطويل، مما يسبب في النهاية الأعراض الشديدة التي نعرفها باسم مرض الزهايمر. ولاختبار فرضياتنا، بدأنا الآن دراسة على نموذج فأر مصاب بمرض الزهايمر، والذي سيختبر ما إذا كان من الممكن منع تدهور الذاكرة عن طريق تصحيح خصائص المرشح في نقاط الاشتباك العصبي في الحصين. وهذا بحث أساسي قد يؤدي في المستقبل إلى طفرة في الأبحاث التطبيقية أيضًا، والبحث عن طرق لتشخيص المرض والوقاية منه وعلاجه.

كما شارك في الدراسة الطالبان الباحثان هيلا ميلستاين ونيتا غازيت والباحث الدكتور يفغيني بيرديشيفسكي من مختبر الدكتور سلوتسكي، والبروفيسور نيلس بروس ونوا ليبستاين من معهد ماكس بلانك في ألمانيا.